MecP2、STXBP1、CDKL5与与EEEs、Rett11、MecP2： (methyl-CpG binding protein 2)甲甲基化基化CpG结合蛋白结合蛋白2 2、STXBP1:（sataxin binding protein 1 ）突触）突触融合蛋白结合蛋白融合蛋白结合蛋白13、CDKL5:（cyclin-dependent kinase like 5）细胞周期蛋白依赖细胞周期蛋白依赖性性激酶样激酶样-52早早发性发性癫痫性脑病（癫痫性脑病（Early-onset epileptic encephalopathies EEEs）：）：EEEs是指在新生儿是指在新生儿期或婴儿期出现持续的癫性活动，从而导致认知、期或婴儿期出现持续的癫性活动，从而导致认知、运动全面发育落后运动全面发育落后、自闭症等灾难性的神经系统后自闭症等灾难性的神经系统后遗症。近年研究显示基因的突变与本病发生密切相遗症。近年研究显示基因的突变与本病发生密切相关。上述相关癫痫综合征均病因不明确，关。上述相关癫痫综合征均病因不明确，STXBP1、CDKL5等等被认为与病因不明的上述癫痫综合征有关被认为与病因不明的上述癫痫综合征有关。3而而mecp2突变导致突变导致Rett综合征是一种神经系统发育综合征是一种神经系统发育性疾病，而没有归入性疾病，而没有归入EEEs。4癫痫性脑病癫痫性脑病EEEsEMEDravetWestOhtaharaMMPEI5123MecP2MecP2CDKL5CDKL5STXBP1STXBP16Mecp2功能功能vDNA甲甲基基化化是是调调节节基基因因表表达达的的一一个个关关键键方方式式，具具有有调调节节转转录录激激活活、调调节节染染色色体体构构象象、参参与与RNA剪剪切切等等多种功能，在神经发育过程中起着重要的作用。多种功能，在神经发育过程中起着重要的作用。vMeCP2是是神神经经活活动动的的一一个个重重要要调调控控分分子子，可可以以调调节基因表达。节基因表达。v可可调调节节学学习习和和记记忆忆，而而学学习习和和记记忆忆涉涉及及到到神神经经元元可可塑塑性性的的改改变变，而而普普遍遍认认为为药药物物成成瘾瘾是是一一种种神神经经元元可可塑性的紊乱，据此人们推断塑性的紊乱，据此人们推断MeCP2参与调节成瘾。参与调节成瘾。7Mecp2功能功能v孤独症是一种发育性疾病，有些表型与孤独症是一种发育性疾病，有些表型与Rett相似，相似，故也认为故也认为MecP2与孤独症有关。与孤独症有关。vMeCP2是人类神经发育性疾病的一个重要候选基因。是人类神经发育性疾病的一个重要候选基因。8Rett 综合征综合征MecP2药物成瘾药物成瘾相关疾病相关疾病孤独症孤独症9Rett综合征综合征v是一种是一种x连锁的神经发育性遗传病，主要累及女性，连锁的神经发育性遗传病，主要累及女性，发病率为发病率为110 000115 000。v是位于染色体是位于染色体Xq28的的MECP2基因异常所致。基因异常所致。v女性常见的散发性智力低下的主要原因之一。女性常见的散发性智力低下的主要原因之一。v86%的的Rett患儿该基因阳性，另外患儿该基因阳性，另外14%患儿阴性。患儿阴性。提示可能存在非编码区突变，或有第二致病基因。提示可能存在非编码区突变，或有第二致病基因。10Rett综合征综合征v而而CDKL5突变是导致突变是导致Rett的常见的第二致病基因，的常见的第二致病基因，特别是不典型特别是不典型Rett。v而而CKLD5突变多见于婴儿痉挛症，因此常常见到婴突变多见于婴儿痉挛症，因此常常见到婴儿痉挛症患儿会出现诸如儿痉挛症患儿会出现诸如Rett的手的刻板样动作、的手的刻板样动作、或孤独症样表现、头围增长缓慢等。或孤独症样表现、头围增长缓慢等。v因此不难理解因此不难理解Rett与婴儿痉挛征的临床表现重叠。与婴儿痉挛征的临床表现重叠。11孤独症与药瘾孤独症与药瘾v孤独症又称自闭症，起病于婴幼儿时期。孤独症又称自闭症，起病于婴幼儿时期。v三大基本临床特征：语言障碍、社交障碍和刻板狭三大基本临床特征：语言障碍、社交障碍和刻板狭隘的兴趣，广泛性发育障碍隘的兴趣，广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder，PDD)。v孤独症主要发生在男性中，男女比率为孤独症主要发生在男性中，男女比率为4 1。v多因素参与发病，但遗传因素被认为在孤独症的发多因素参与发病，但遗传因素被认为在孤独症的发病中占据重要地位。病中占据重要地位。v同卵双生子共患孤独症的概率为同卵双生子共患孤独症的概率为60%80%。12孤独症与药瘾孤独症与药瘾v异卵双生子共患病概率为异卵双生子共患病概率为0%5%，患者同胞患病概，患者同胞患病概率为率为3%5%。v药物成瘾药物成瘾(drug addiction) 是一种以强迫性反复用是一种以强迫性反复用药为主要特征的慢性复发性脑病。药为主要特征的慢性复发性脑病。v脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子(BDNF)是首个公认的受是首个公认的受MeCP2调控的下游靶分子。它是神经营养因子家族调控的下游靶分子。它是神经营养因子家族成员之一。成员之一。13孤独症与药瘾孤独症与药瘾v在脊椎动物神经系统中发挥重要作用，可维持胚胎在脊椎动物神经系统中发挥重要作用，可维持胚胎神经元的存活、分化、生长、联系和可塑性。神经元的存活、分化、生长、联系和可塑性。v研究表明，研究表明，BDNF也参与了神经元可塑性相关过程也参与了神经元可塑性相关过程如记忆、学习及吸毒等。如记忆、学习及吸毒等。14123MecP2MecP2CDKL5CDKL5STXBP1STXBP115CDKL5的功能的功能vCDKL5基基因因定定位位于于染染色色体体Xp22.13，编编码码一一个个具具有有激酶活性的磷酸化蛋白。激酶活性的磷酸化蛋白。v属属于于丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶家家族族成成员员，在在N-端端和和C-端端有有一一个个保保守守的的丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸激激酶酶区区域域，可可以以调节其激酶活性和核酸定位。调节其激酶活性和核酸定位。v突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性。突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性。16Rett 综合征综合征CDKL5婴儿痉挛症婴儿痉挛症相关疾病相关疾病早期肌阵挛脑病早期肌阵挛脑病17临床表现临床表现vCDKL5突突变变多多累累及及女女孩孩，在在典典型型的的癫癫痫痫性性脑脑病病基基础础上上，出出现现类类似似Rett 综综合合征征的的表表现现，如如过过度度换换气气、头围增长减速。头围增长减速。v睡睡眠眠障障碍碍、刻刻板板动动作作、严严重重运运动动功功能能障障碍碍、手手的的失失用、脊柱侧后凸畸形。用、脊柱侧后凸畸形。v临床表现分三期：临床表现分三期：18030201反复惊厥反复惊厥肌张力低下肌张力低下间歇期间歇期EEG正常正常婴儿痉挛婴儿痉挛EEG高度失律高度失律难治性强直难治性强直肌阵挛癫肌阵挛癫 痫痫1913MecP2MecP2CDKL5CDKL5STXBP1STXBP1220STXBP1的功能的功能vSTXBP1基基因因定定位位于于9q34.1，编编码码STXBP1蛋蛋白白，这是一个进化上非常保守的蛋白，在神经元中表达。这是一个进化上非常保守的蛋白，在神经元中表达。v促进囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。促进囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。vSTXBP1蛋白在突触囊泡释放中发挥重要作用。蛋白在突触囊泡释放中发挥重要作用。vSTXBP1突变可导致大田原综合征及婴儿痉挛病。突变可导致大田原综合征及婴儿痉挛病。2122大田原综合征大田原综合征STXBP1婴儿痉挛症婴儿痉挛症*相关疾病相关疾病Otsuka M，Oguni H，Liang JS，et al. STXBP1 mutations cause not only Ohtahara syndrome but also West syndrome-result of Japanese cohort study J. Epilepsia，2010，51(12)：2449-245223大田原综合征大田原综合征v患患儿儿在在婴婴儿儿早早期期发发病病，临临床床表表现现以以难难治治性性强强直直痉痉挛挛发作为主发作为主，发作间期发作间期EEG为爆发为爆发-抑制抑制。vMilh等等*对对头头颅颅MRI检检查查无无脑脑结结构构异异常常的的38例例大大田田原原综综合合征征患患儿儿进进行行了了STXBP1基基因因检检测测，发发现现13%（5/38例）的患儿出现新发突变。例）的患儿出现新发突变。v同同样样，Mignot 等等的的研研究究中中也也有有7%（2/29例例）的的不不明原因明原因EEEs患儿检测到患儿检测到STXBP1新发突变。新发突变。*Milh M，Villeneuve N，Chouchane M，et al. Epileptic and nonepileptic features in patients with early onset epileptic encephalopathy andSTXBP1 mutations J. Epilepsia，2011，52(10)：1828-1834.24Aristaless相关同源异型盒基因（相关同源异型盒基因（aristaless-related homeobox）2526