生生 物物 制制 品品 概概 论论赵赵 铠铠1生物制品概论赵铠一、生物制品定义及其发展史一、生物制品定义及其发展史2生物制品概论赵铠生物制品定义：生物制品定义： 生物制品是应用自然的或以基因工程、细胞生物制品是应用自然的或以基因工程、细胞工程等生物技术获得的微生物及其组份、细胞、工程等生物技术获得的微生物及其组份、细胞、及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。3生物制品概论赵铠1、疫苗与免疫接种的里程碑1010世纪世纪中国开始用人痘接种预防天花中国开始用人痘接种预防天花17961796年年E.JennerE.Jenner为为James PhippsJames Phipps接种牛痘，疫苗接种正式开始接种牛痘，疫苗接种正式开始18701870年年PasteurPasteur发明了第一个细菌减毒活疫苗发明了第一个细菌减毒活疫苗 鸡霍乱疫苗鸡霍乱疫苗18841884年年PasteurPasteur发明了第一个病毒减毒活疫苗发明了第一个病毒减毒活疫苗 狂犬病疫苗狂犬病疫苗19011901年年Von BehringVon Behring发现白喉抗毒素，获得第一个医学诺贝尔奖发现白喉抗毒素，获得第一个医学诺贝尔奖19091909年年SmithSmith发明灭活白喉毒素的方法发明灭活白喉毒素的方法19091909年年CalmetteCalmette和和GuerinGuerin发明第一个用于人的细菌减毒活疫苗发明第一个用于人的细菌减毒活疫苗BCGBCG19551955年年脊髓灰质炎灭活疫苗获准生产脊髓灰质炎灭活疫苗获准生产4生物制品概论赵铠1963年麻疹疫苗获准生产1966年世界卫生组织开展全球消灭天花运动1977年索马里发现最后一例本土天花1986年第一个重组疫苗 重组乙型肝炎疫苗获准生产1990年第一个多糖结合疫苗 B型流感嗜血杆菌疫苗获准生产1991年西半球报道最后一例野毒株脊髓灰质炎病例乙型肝炎免疫纳入全球计划免疫1995年水痘疫苗获准生产1996年用于婴儿的无细胞百日咳疫苗获准生产2000年用于婴儿的结合肺炎球菌疫苗获准生产摘自： CDC.Epidemiology and Prevention of Vaccine- Preventable Diseases.6 Edition.2000.15生物制品概论赵铠 20022002年在美国年在美国NIHNIH的乔丹报告（的乔丹报告（Jordan Jordan ReportReport）中总结了近）中总结了近2020年在疫苗学领域中的年在疫苗学领域中的主要成就。主要成就。2 2、 近近2020年疫苗学成就年疫苗学成就6生物制品概论赵铠 无细胞百日咳疫苗：无细胞百日咳疫苗：消除了原疫苗的高反应消除了原疫苗的高反应 原性，并为开发以纯化无细胞百日咳疫苗为原性，并为开发以纯化无细胞百日咳疫苗为 基础的儿童联合疫苗提供了一个平台。基础的儿童联合疫苗提供了一个平台。 联合疫苗：联合疫苗：百白破联合疫苗已使用数十年，百白破联合疫苗已使用数十年， 将更多的疫苗进行联合在疫苗学中是重大进将更多的疫苗进行联合在疫苗学中是重大进 展，如百白破展，如百白破 b b型流感嗜血杆菌（型流感嗜血杆菌（HibHib） 灭灭 活的脊髓灰质炎活的脊髓灰质炎 乙肝联合疫苗已批准生产。乙肝联合疫苗已批准生产。7生物制品概论赵铠 水痘疫苗：水痘疫苗：水痘疫苗的应用控制了最后一个水痘疫苗的应用控制了最后一个 儿童的严重发疹性疾病，是第一个针对人疱儿童的严重发疹性疾病，是第一个针对人疱 疹类病毒的疫苗。疹类病毒的疫苗。 流感活疫苗：流感活疫苗：用冷适应株（减毒株）与流行用冷适应株（减毒株）与流行 株病毒进行基因重配获得的活疫苗，在儿童株病毒进行基因重配获得的活疫苗，在儿童 中使用保护效果好。中使用保护效果好。8生物制品概论赵铠 细菌多糖蛋白结合疫苗：细菌多糖蛋白结合疫苗：已批准使用已批准使用HibHib疫疫 苗、婴幼儿用的肺炎球菌疫苗，苗、婴幼儿用的肺炎球菌疫苗，C C群流脑结群流脑结 合疫苗的研究结果提示可预防大多数脑膜炎。合疫苗的研究结果提示可预防大多数脑膜炎。 基因工程疫苗：基因工程疫苗：是是2020世纪最大成就之一，如世纪最大成就之一，如 重组酵母乙肝疫苗、莱姆病疫苗（外表蛋白重组酵母乙肝疫苗、莱姆病疫苗（外表蛋白 A A，OSPAOSPA）、）、重组霍乱毒素重组霍乱毒素B B与死菌体混合制与死菌体混合制 成的霍乱疫苗。成的霍乱疫苗。9生物制品概论赵铠 减毒载体：减毒载体：一些细菌和病毒的疫苗株均可作一些细菌和病毒的疫苗株均可作 为载体，与编码目标抗原基因重组后可制成为载体，与编码目标抗原基因重组后可制成 活载体疫苗，已诞生了载体学（活载体疫苗，已诞生了载体学（VectorologyVectorology） 研究领域。由于载体所产生的抗原很少诱生研究领域。由于载体所产生的抗原很少诱生 充分的充分的B B细胞应答，在接种活载体疫苗后用细胞应答，在接种活载体疫苗后用 蛋白疫苗或蛋白疫苗或DNADNA质粒疫苗进行加强可诱生较质粒疫苗进行加强可诱生较 强的强的B B和和T T细胞应答，载体的研究引出了初敏细胞应答，载体的研究引出了初敏 （primingpriming） 加强（加强（boostboost）的概念。的概念。10生物制品概论赵铠 DNADNA疫苗：疫苗：目标基因插入细菌质粒，将此种目标基因插入细菌质粒，将此种 质粒注射到宿主的肌肉内可表达目标抗原，质粒注射到宿主的肌肉内可表达目标抗原， 但迄今单独使用但迄今单独使用DNADNA疫苗，尚无令人满意的疫苗，尚无令人满意的 结果。结果。 在乔丹报告中还列有轮状病毒疫苗和转基因在乔丹报告中还列有轮状病毒疫苗和转基因植物（水果、蔬菜）疫苗的研制。植物（水果、蔬菜）疫苗的研制。 11生物制品概论赵铠 新中国成立前，我国生产的病毒类疫苗只有新中国成立前，我国生产的病毒类疫苗只有牛痘苗和羊脑狂犬病疫苗牛痘苗和羊脑狂犬病疫苗2 2种。细菌类疫苗只有种。细菌类疫苗只有伤寒和霍乱死疫苗及白喉、破伤风类毒素等。新伤寒和霍乱死疫苗及白喉、破伤风类毒素等。新中国成立后，随着细胞培养技术、有效抗原的提中国成立后，随着细胞培养技术、有效抗原的提取纯化技术、基因工程技术等新技术的发展和应取纯化技术、基因工程技术等新技术的发展和应用，我国研制出了几十种新的疫苗。用，我国研制出了几十种新的疫苗。 疫苗的发展历程见表疫苗的发展历程见表1 13 3、 我国疫苗发展历程我国疫苗发展历程12生物制品概论赵铠年代活疫苗灭活疫苗亚单位疫苗基因工程疫苗20世纪50年代卡介苗黄热病疫苗鼠疫疫苗布病疫苗炭疽疫苗百白破联合疫苗乙脑疫苗（鼠脑）斑疹伤寒疫苗森林脑炎疫苗钩端螺旋体疫苗60年代脊灰炎疫苗流感疫苗麻疹疫苗痘苗（细胞）乙脑疫苗（细胞）70年代腮腺炎疫苗（鸡胚）狂犬病疫苗（细胞）流脑多糖疫苗80-90年代甲型肝炎疫苗乙型脑炎疫苗腮腺炎疫苗（细胞）风疹疫苗轮状病毒疫苗出血热疫苗乙脑疫苗（纯化）狂犬病疫苗（纯化）甲型肝炎疫苗流感疫苗（纯化）乙型肝炎疫苗（血源）伤寒Vi多糖疫苗百日咳疫苗（无细胞）乙型肝炎疫苗痢疾疫苗霍乱疫苗 21世纪麻、风、腮联合疫苗b型流感嗜血杆菌结合疫苗流脑A+C疫苗表表1 1 我国疫苗发展历程我国疫苗发展历程 霍乱毒素b/菌体疫苗13生物制品概论赵铠 4 4、北京所简史：、北京所简史： 1919 1919年在北京成立中央防疫处，至年在北京成立中央防疫处，至19231923年制造生物制品年制造生物制品2020余种，余种，19261926年分离培育了天坛株痘苗毒种，年分离培育了天坛株痘苗毒种，19311931年获得北年获得北京株狂犬病固定毒。京株狂犬病固定毒。 1937 1937年抗日战争经南京年抗日战争经南京长沙长沙贵州贵州昆明，昆明，19381938年建年建实验楼，实验楼，19401940年恢复生产研究，并研究抗生素。年恢复生产研究，并研究抗生素。 1946 1946年迁回北京，更名为中央防疫实验处，制品有牛痘年迁回北京，更名为中央防疫实验处，制品有牛痘苗、狂犬病疫苗、伤寒、霍乱、鼠疫等细菌性疫苗、白喉、苗、狂犬病疫苗、伤寒、霍乱、鼠疫等细菌性疫苗、白喉、破伤风类毒素及抗毒素、抗血清及诊断菌液。破伤风类毒素及抗毒素、抗血清及诊断菌液。 1949 1949年北平解放后更名为天坛防疫处，中央政府成立后年北平解放后更名为天坛防疫处，中央政府成立后更名为中央卫生部生物制品研究所更名为中央卫生部生物制品研究所14生物制品概论赵铠二、生物制品种类及其应用二、生物制品种类及其应用15生物制品概论赵铠疫苗：疫苗：有减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、有减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、 联合疫苗，用于主动免疫。联合疫苗，用于主动免疫。抗毒素及免疫血清：抗毒素及免疫血清：如破伤风抗毒素、抗狂犬病如破伤风抗毒素、抗狂犬病 毒血清，用于治疗或被动免疫预防。毒血清，用于治疗或被动免疫预防。血液制品：血液制品：如人血白蛋白、人免疫球蛋白（含特如人血白蛋白、人免疫球蛋白（含特 异的），用于治疗或被动免疫预防。异的），用于治疗或被动免疫预防。细胞因子：细胞因子：如干扰素、红细胞生成素，用于治疗。如干扰素、红细胞生成素，用于治疗。诊断用品：诊断用品：有体外、体内诊断用品，用于疾病的诊有体外、体内诊断用品，用于疾病的诊 断和免疫力的测定。断和免疫力的测定。16生物制品概论赵铠三、生物制品展望三、生物制品展望17生物制品概论赵铠新疫苗开发的技术路线新疫苗开发的技术路线 疫苗曾简单地定义为疫苗曾简单地定义为：对针对疾病产生免疫力 的灭活的或减毒的病原体，即疫苗是由病原体 制成。随着新型疫苗的发展，如亚单位疫苗、 毒力基因缺失疫苗、活载体疫苗和核酸疫苗等 疫苗的出现，疫苗已不全是完整的病原体，灭 活和减毒的概念亦模糊不清。18生物制品概论赵铠 疫苗现代定义为：疫苗是针对疾病的致病原或 其蛋白（多肽，肽）、多糖或核酸，以单一实 体或通过载体经免疫接种进入机体后，能诱导 产生特异的体液和细胞免疫，从而使机体获得 预防该病的免疫力。19生物制品概论赵铠 随着生物技术的进展，利用DNA重组技术已可研究开发多种基因工程疫苗。 重组亚单位疫苗：将编码目标抗原的基因和载 体质粒重组后转入受体中如酵母或哺乳动物细 胞使之表达，提取表达的抗原可制成重组亚单 位疫苗，如重组酵母乙肝疫苗。20生物制品概论赵铠21生物制品概论赵铠 重组活载体疫苗：将编码目标抗原的基因插 入已有的病毒或细菌的疫苗株基因组的某个 部位，使之高效表达，可制成重组活载体疫 苗，接种这种疫苗，可获得插入基因相关疾 病的保护。22生物制品概论赵铠 基因缺失活疫苗：定向缺失与毒力有关的基 因，使丧失毒力而保留免疫原性，可制成基 因缺失活疫苗，如缺失了霍乱毒素A 基因的 霍乱活疫苗。 核酸疫苗：将目的基因和载体质粒重组后直 接用于免疫接种即核酸疫苗。 基因重配疫苗：采用基因重配技术可以制成 减毒（或弱毒）活疫苗，如流感、轮状病毒 活疫苗。23生物制品概论赵铠冷适主株冷适主株野生型病毒野生型病毒6 : 2 重配物重配物24生物制品概论赵铠 参照保护性抗原决定簇的氨基酸序列，人工合成与其相同的肽段，以此肽段作为抗原可制成合成肽疫苗。 抗独特型抗体是针对抗体可变区的抗体，可模拟抗原表位的构象起到替代抗原作用，亦可发展为疫苗。25生物制品概论赵铠 1998年儿童疫苗规划顾问组会议提出了在未来10-15年不同年龄组人群可使用的疫苗，如下表。不同年龄组人群可使用的疫苗不同年龄组人群可使用的疫苗26生物制品概论赵铠不同年龄组可使用的疫苗（不同年龄组可使用的疫苗（10-1510-15年）年）儿童儿童青少年青少年成人成人旅行者旅行者老年人老年人脊髓灰质炎麻-风-腮-水痘百白破-乙肝-流感杆菌-灭活脊髓灰质炎甲肝轮状病毒呼吸道合胞病毒副流感肺炎脑膜炎莱姆病结核乙肝-甲肝单纯疱疹衣原体百白破 艾滋病巨细胞病毒莱姆病EB病毒人乳头瘤病毒乙肝-甲肝单纯疱疹衣原体百白破 艾滋病莱姆病人乳头瘤病毒结核幽门螺杆菌乙肝-甲肝伤寒性传播疾病产肠毒素大肠空肠弯曲杆菌霍乱痢疾疟疾登革热乙脑戊肝流感呼吸道合胞病毒肺炎带状疱疹27生物制品概论赵铠28生物制品概论赵铠