SRD-2011-SS-12-1028气道慢性炎症气道慢性炎症, , 气道高反应性气道高反应性和可逆性气流受限的关系和可逆性气流受限的关系炎炎 症症危险因素(哮喘的发生)气道高反应性气道高反应性危险因素(哮喘的发作)症状症状可逆性气流受限可逆性气流受限环境因素使易感的个体发生哮喘，或诱发症状，或使症状加重/持续宿主因素使个体易于或免于发生哮喘的因素SRD-2011-SS-12-1028气道慢性炎症与哮喘发病气道慢性炎症与哮喘发病粘液分泌过多嗜酸性粒细胞肥大细胞组胺 过敏原CD4T淋巴细胞血管扩张新血管形成血浆渗出水肿形成中性粒细胞粘 液 栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大 / 增生胆碱能反射上皮细胞上皮纤维化感觉神经激活神经激活上皮脱落上皮脱落释放炎性介质，如嗜酸性粒细胞趋化因子，NO释放炎性介质，如IL-4,IL-5,IL-13,SRD-2011-SS-12-1028气道慢性炎症的不同阶段气道慢性炎症的不同阶段早期炎症早期炎症接触过敏原后肥大细胞即刻释放事先合成的炎性介质接触过敏原后肥大细胞即刻释放事先合成的炎性介质( (如组胺如组胺) )，立即引起支气管，立即引起支气管收缩收缩晚期炎症晚期炎症发生与接触过敏原后数小时，并持续一段时间发生与接触过敏原后数小时，并持续一段时间其它炎性细胞浸润，释放新近合成的炎性介质其它炎性细胞浸润，释放新近合成的炎性介质气道重塑气道重塑持续性慢性炎症导致结构改变，引起相对不可逆的气道狭窄持续性慢性炎症导致结构改变，引起相对不可逆的气道狭窄晚期炎症（迟发相变态反应）气道重塑 早期早期炎症炎症（速发相变态反应）（速发相变态反应）时间SRD-2011-SS-12-1028GINAGINA哮喘治疗目标的提出和确立哮喘治疗目标的提出和确立2002版，提出治疗目标是达到并维持哮喘控制，但不能明确药物治疗能否实现这一目标2004年发表，GOAL研究采用升阶梯治疗方法，以指南定义的哮喘控制为终点，证实近80%患者通过舒利迭治疗可以达到并维持哮喘控制2006版，肯定治疗目标是达到并维持哮喘控制，并明确大多数患者通过药物治疗可以实现这一目标，推荐为实现这一治疗目标采用阶梯式治疗方案推广并执行GINAG G ININA Alobal lobal itiative for itiative for sthmasthma2010版提出了当前控制与未来风险SRD-2011-SS-12-1028GINA2006-2010GINA2006-2010：哮喘控制定义：哮喘控制定义由由6 6项指标项指标 到到A+BA+B模式的演变模式的演变GINA2006 哮喘控制定义哮喘控制定义无（或无（或22次次/ /周）白天症状周）白天症状无日常活动（包括运动无日常活动（包括运动) )受限受限无夜间症状或因哮喘憋醒无夜间症状或因哮喘憋醒无（或无（或22次次/ /周）需接受缓解药周）需接受缓解药物治疗物治疗肺功能正常或接近正常肺功能正常或接近正常无哮喘急性加重无哮喘急性加重GINA2010 哮喘控制定义哮喘控制定义当前哮喘控制当前哮喘控制未来风险未来风险GINA 2006. www.ginasthma.org GINA 2010.www.ginasthma.org.评估哮喘控制：无论是2006年的6项指标还是2010年的当前控制+未来风险，均为统一的整体，缺一不可哮喘能被控制，且应以哮喘控制为治疗目标哮喘能被控制，且应以哮喘控制为治疗目标SRD-2011-SS-12-1028哮喘需要综合的管理哮喘需要综合的管理哮喘哮喘管理管理医生医生护士护士患者患者药物药物环境环境过敏原，吸烟过敏原，吸烟以以“哮喘控制哮喘控制”为核心对哮喘进行管理为核心对哮喘进行管理治疗并达到哮喘控制评估哮喘控制水平监测并维持哮喘控制评估哮喘控制评估哮喘控制临床中存在的问题哮喘控制水平的评估复合指标vs单个指标？不同指标对治疗的反应性具有较大差异不同指标对治疗的反应性具有较大差异AHR:气道高反应性;FEV1:第1秒用力呼气容积;ICS:吸入性糖皮质激素;PEF:呼气峰流速AHR是一个炎症指标AHR缓解药物的使用清晨PEF下降FEV1下降开始治疗(月)%降低24618夜间症状短期达到哮喘控制长期维持哮喘控制WoolcockClinExpAllergyRev2001;GINA20092060缓解药物的使用0合格的不合格的4080PEF症状夜间憋醒GINA/NIH复合指标随机, 未达到良好控制的患者, 所有层100患者 (%)Clark et al. Eur Respir J, 2002单个指标易高估哮喘控制水平单个指标易高估哮喘控制水平控制水平控制水平时间时间 ( (月月) )复合指标对哮喘控制水平的评估具有重要意义复合指标对哮喘控制水平的评估具有重要意义完全控制良好控制控制不佳急性加重治疗很多没有急性加重的患者很多没有急性加重的患者仍有哮喘控制不佳的情况仍有哮喘控制不佳的情况因此，应该关注其他指标的控制因此，应该关注其他指标的控制 情况，情况，即即 GINA 提出的哮喘控制复合定义提出的哮喘控制复合定义SRD-2011-SS-12-1028暴露于过敏原第一周暴露于过敏原第一周暴露于过敏原第二周暴露于过敏原第二周研究天数研究天数几乎没有症状几乎没有症状051015202530-5-3-124681012141618每日症状总评分每日症状总评分安慰剂安慰剂ICS暴露于过敏原第一周暴露于过敏原第一周暴露于过敏原第二周暴露于过敏原第二周研究天数研究天数每日症状总评分每日症状总评分几乎没有症状几乎没有症状de Kluijver et al. AJRCCM 2002即使患者没有症状恶化即使患者没有症状恶化SRD-2011-SS-12-1028安慰剂 ICS 但但“沉默的炎症沉默的炎症”仍在进展仍在进展气道高反应性气道高反应性4210.50.250.125-651219 研究天数研究天数PC20 几何均数几何均数mg/ml第一周末第一周末第二周末第二周末炎症轻炎症重de Kluijver et al. AJRCCM 2002小小 结结使用复合指标才能真实体现哮喘控制水平不同指标对治疗的反应性不同使用单个指标会高估哮喘控制水平没有急性加重的患者哮喘控制水平也可能不佳以“哮喘控制”为核心对哮喘进行管理治疗并达到哮喘控制评估哮喘控制水平监测并维持哮喘控制哮喘气道炎症、重塑随病情而加重哮喘气道炎症、重塑随病情而加重基底膜增厚大量炎症细胞浸润“理想的哮喘控制，不仅是对哮喘临床表现的控制，同时也是对哮喘炎症和病理生理特征的控制。证据显示，通过控制药物治疗降低炎症水平，可以达到良好的临床控制并降低急性加重风险” GINA 2011达到并维持哮喘治疗目标需要充分的抗炎治疗Adopted from GINA 2010. update. SRD-2011-SS-12-1028选择合适的药物-ICS+LABA选择正确的治疗策略问题：如何驱动哮喘治疗以达到哮喘控制？如何驱动哮喘治疗以达到哮喘控制？医生充分抗炎充分抗炎哮喘控制从高血压、糖尿病治疗带来的启示从高血压、糖尿病治疗带来的启示高血压高血压积极降压治疗预防血压升高及波动降低心脑血管事件的风险糖尿病糖尿病综合降糖治疗预防血糖升高及波动减少并发症的风险支气管哮喘支气管哮喘充分抗炎治疗预防症状及急性加重达到哮喘控制，改善生活质量，减少死亡的风险SRD-2011-SS-12-1028评估，治疗并监测哮喘评估，治疗并监测哮喘治疗哮喘治疗哮喘: : 推荐阶梯式治疗方案推荐阶梯式治疗方案控制控制部分控制部分控制未控制未控制急性加重急性加重控制水平控制水平控制水平控制水平维持治疗并明确最低治疗级别维持治疗并明确最低治疗级别考虑升级治疗，以达到控制考虑升级治疗，以达到控制升级治疗直至达到控制升级治疗直至达到控制按急性加重治疗按急性加重治疗治疗措施治疗措施治疗措施治疗措施降降级级升级升级治疗级别治疗级别降级降级升级升级第第1级级第第2级级第第3级级第第4级级第第5级级SRD-2011-SS-12-1028评估，治疗并监测哮喘评估，治疗并监测哮喘治疗哮喘治疗哮喘: : 推荐阶梯式治疗方案推荐阶梯式治疗方案( (续续) )治疗级别治疗级别1 112 223 334 445 55哮喘教育哮喘教育环境因素控制环境因素控制按需使用速按需使用速效效2 2 激动剂激动剂 按需使用速效按需使用速效2 2激动剂激动剂 控制控制治疗方案治疗方案选择选择1 1种种选择选择1 1种种增加增加1 1种种 或或1 1种以上种以上增加增加1 1种种 或或1 1种以上种以上低剂量低剂量ICSICS低剂量低剂量ICSICS长效长效2 2激动剂激动剂中高剂量中高剂量ICSICS长效长效2 2激动剂激动剂口服糖皮质激素口服糖皮质激素（最低剂量）（最低剂量）白三烯调节白三烯调节剂剂中高剂量中高剂量ICSICS白三烯调节剂白三烯调节剂抗抗IgEIgE治疗治疗低剂量低剂量ICSICS白三烯调节剂白三烯调节剂缓释茶碱缓释茶碱低剂量低剂量ICSICS缓释茶碱缓释茶碱初始治疗：对于大多数未经治疗的哮喘患者，从第初始治疗：对于大多数未经治疗的哮喘患者，从第2 2级开始治疗；如症状明级开始治疗；如症状明显，属哮喘未控制，从第显，属哮喘未控制，从第3 3级开始治疗级开始治疗SRD-2011-SS-12-1028舒利迭舒利迭哮喘控制治疗策略哮喘控制治疗策略（ACD, Asthma Control Dosing）舒利迭舒利迭ACD策略，指规则，持续使用适当剂量的舒利迭治疗，以达到并维持策略，指规则，持续使用适当剂量的舒利迭治疗，以达到并维持GINA指南指南定义的哮喘控制定义的哮喘控制使用固定剂量舒利迭使用固定剂量舒利迭维持治疗，并使用万托林维持治疗，并使用万托林缓解症状治疗缓解症状治疗采用升降级的阶梯治疗方案采用升降级的阶梯治疗方案如未达到哮喘控制，则升级到更高剂量舒利迭如未达到哮喘控制，则升级到更高剂量舒利迭治疗治疗只有在达到并维持哮喘控制至少只有在达到并维持哮喘控制至少3个月后，才考虑在维持哮喘控制的情况下降级治疗个月后，才考虑在维持哮喘控制的情况下降级治疗时间时间炎症炎症症状症状用药强度用药强度舒利迭舒利迭舒利迭舒利迭SRD-2011-SS-12-1028GOALGOAL ( (G Gainingaining O Optimal ptimal A Asthma Controsthma ControL L) )获得哮喘的最佳控制获得哮喘的最佳控制一个里程碑的试验一个里程碑的试验SRD-2011-SS-12-1028GOALGOAL研究研究: :舒利迭舒利迭ACDACD治疗目标治疗目标与与GINAGINA治疗目标一致且更严格治疗目标一致且更严格GOAL中的完全控制高于良好控制，良好控制与GINA哮喘控制高度重合GOAL研究在长达8周的期间内评估GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.Batemanetal,AJRCCM2004;170:836GINA 2006GOAL研究研究GOAL研究研究哮喘临床控制定义哮喘临床控制定义完全控制的定义完全控制的定义良好控制的定义良好控制的定义白天症状白天症状无（或无（或2 2次次/ /周）周）无无评分评分 11的天数的天数 2 2天天日常活动（包括运动日常活动（包括运动) )受限受限无无- - -夜间症状或因哮喘憋醒夜间症状或因哮喘憋醒无无无无无无需接受缓解药物治疗需接受缓解药物治疗无（或无（或2 2次次/ /周）周）无无 2 2 天并且天并且 4 4次次肺功能肺功能正常或接近正常正常或接近正常清晨清晨PEF每天每天80%80%预计预计值值清晨清晨PEF每天每天80% %预预计值计值哮喘急性加重哮喘急性加重无无无无无无8周中的7周维持哮喘控制SRD-2011-SS-12-1028GOALGOAL研究以哮喘控制为目标研究以哮喘控制为目标中度急性加重重度急性加重白天症状控制差缓解药物使用夜间憋醒生活质量受损气道重构&疾病进展肺功能降低气道反应性升高气道炎症死亡通过持续充分抗炎，以预防症状出现、减少缓解药物使用通过预防症状出现，以减少哮喘急性加重舒利迭舒利迭ACDACD治疗方案：对不同严重程度患者进行治疗方案：对不同严重程度患者进行阶梯式治疗，以充分抗炎，达到哮喘控制阶梯式治疗，以充分抗炎，达到哮喘控制E.D. Bateman. AJRCCM 2004;170:8368周控制评估周控制评估4周控制评估周控制评估第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段舒利迭舒利迭 50/100g或或 FP 100g舒利迭舒利迭 50/250g或或 FP 250g舒利迭舒利迭 50/500g或或 FP 500g舒利迭舒利迭 50/500g + 口服泼尼松龙口服泼尼松龙第第1步步第第2步步第第3步步周周 -4 0 4 12 24 36 52 56周周 -4 0 4 12 24 36 52 56舒利迭舒利迭 50/250g或或 FP 250g舒利迭舒利迭 50/500g或或 FP 500g舒利迭舒利迭 50/500g + 口服泼尼松龙口服泼尼松龙第第1步步第第2步步第第1层层(既往未使用激素既往未使用激素)或第或第2层层(既往使用低剂量既往使用低剂量ICS)的患者的患者第第3层层(既往使用中等剂量既往使用中等剂量ICS)的患者的患者SRD-2011-SS-12-1028舒利迭ACD策略充分抗炎：治疗1年使约80患者达到指南定义的哮喘控制未控制完全控制(40%)良好控制 (40%)控制改善 (20%) 治疗后治疗前患者（n = 3416） 层1 未使用激素层 2 使用低剂量激素层 3 使用中等剂量激素 E.D. Bateman. AJRCCM 2004;170:836以以“哮喘控制哮喘控制”为核心对哮喘进行管理为核心对哮喘进行管理治疗并达到哮喘控制评估哮喘控制水平监测并维持哮喘控制SRD-2011-SS-12-1028监测哮喘控制监测哮喘控制临床中存在的问题能否由患者自行调整治疗？症状控制后的维持治疗是否需要？维持多久？监测周期&随访时间？A：患者对呼吸困难的感知能力差对对113113例哮喘患者进行评估（每例哮喘患者进行评估（每3 3个月个月1 1次，共次，共1 1年）年）在在0 0、5 5、1010、2020、3030厘米水柱的负荷下，呼吸厘米水柱的负荷下，呼吸1 1分钟分钟与与100100例对照组比较例对照组比较( (正常正常= =平均值平均值 +/- 1 SD)+/- 1 SD)，采用改良采用改良BorgBorg量表定义呼吸困难量表定义呼吸困难PODPOD（Poor Perception of DyspneaPoor Perception of Dyspnea）低低 29 (26%) 老年女性，重症哮喘老年女性，重症哮喘正常正常 67 (59%) 高高 17 (15%) 过度使用过度使用受体激动剂受体激动剂31Magadle R, et al. Chest. 2002;121:329-333.020406080100重度中度轻度完全控制良好控制真实的哮喘控制水平(过去4周症状严重程度)患者认为的哮喘控制水平患者认为的哮喘控制水平Rabe et al Eur Respir J 2000% 患者即使症状明显的患者，也认为自己的哮喘得到了完全或良好的控制A：患者常高估自身的哮喘控制水平患者常高估自身的哮喘控制水平SRD-2011-SS-12-1028A：患者的期望是基于他们的认知患者看过患者看过GINA的症状管理目标后，的症状管理目标后，对自身情况感觉满意的人数下降了对自身情况感觉满意的人数下降了Haughney J, er al. Prim Care Respair J. 200433%满意意58%(n=173)满意意天Cockroft, Lancet 198315 FEV1 % 预计值100101过敏原激发1 5 10 症状PC20 (mg/ml)症状快速改善潜在的炎症需要更长的时间的治疗方能缓解B：即使症状已得到改善，仍需长期维持抗炎治疗以改善气道高反应性SRD-2011-SS-12-1028对大多数控制药物来说，起始治疗数天内病情可得到改善，但只有在治疗3或4月后药物的全部疗效才能明显显示出来当患者达到哮喘临床控制并至少维持3个月以上，可在确保维持哮喘控制状态下，考虑减量治疗B：只有在治疗3或4个月后，药物的全部疗效才能明显显现SRD-2011-SS-12-1028C：定期监测和随访达到哮喘控制后，必须持续监测，以维持哮喘控制，并确立治疗的最低级别和最小剂量，以便最大限度降低费用，提高治疗依从性。当哮喘症状加重则应升级治疗。首次访视2周-4周二次访视1月-3月再次访视使用ACT问卷评估哮喘控制水平急性加重后必须在2周1月内随访1次随访时间每4周1次肺活量测试仪峰流速仪问卷ACT操作不便普及率低普及率低需要解释具体用法使用简便极易普及随访时监测（建议时间）首诊后13月；随后每3月1次；急性加重后24周内复诊每天早晚各一次ACT评分4周1次监测哮喘控制水平简易有效SRD-2011-SS-12-1028ACTACT与不同哮喘控制水平有良好一致性与不同哮喘控制水平有良好一致性Thomas et al. Prim Care Resp J 2009n=2949510152025010 20 3040 50Frequency GINA 哮喘未控制哮喘未控制ACT评分评分Frequency 050100150510152025GINA 哮喘部分控制哮喘部分控制ACT 评分评分0100 200 300 400510152025GINA 哮喘控制哮喘控制频率频率 ACT 评分评分SRD-2011-SS-12-1028哮喘未控制对患者的影响哮喘未控制对患者的影响(ACT20)(ACT20)Demoly et al. Eur Respir Rev 2010p0.001 for all comparisons呼吸困难呼吸困难3天天/周周SRD-2011-SS-12-1028哮喘未控制者需更频繁就诊哮喘未控制者需更频繁就诊过去过去6月患者向医疗保健人员咨询次数月患者向医疗保健人员咨询次数 Demoly et al. Eur Respir Rev 2010次数次数至少达到良好控制（至少达到良好控制（ACT20）未达到良好控制（未达到良好控制（ACT20）p0.001SRD-2011-SS-12-102824442444位患者基线位患者基线ACTACT评分与其在评分与其在1212个月内发生个月内发生急性加重风险的相关性分析急性加重风险的相关性分析Schatz M et al. J Allergy Clin Immunol 2009急性加重的比值比急性加重的比值比02468101214161856789 1011 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25基线时基线时 ACT 评分评分急性加重的比值比急性加重的比值比SRD-2011-SS-12-1028ACTACT评分及其随后评分及其随后1212个月以上发生个月以上发生哮喘急性加重的风险哮喘急性加重的风险ACT 评分评分OR值值(与与 ACT 评分评分20相比相比)95% CI191.091.07-1.11181.211.19-1.23171.331.31-1.35161.461.44-1.48151.601.58-1.62Schatz M, et al. J Allergy Clin Immunol 2009若若ACT评分小于分小于15，则意味着其意味着其发生哮喘急性加重的生哮喘急性加重的风险是是ACT评分分为20的的1.6倍倍SRD-2011-SS-12-1028达到并维持哮喘控制达到并维持哮喘控制8 8周周则可显著降低未来发生控制不稳定的风险则可显著降低未来发生控制不稳定的风险完全控制完全控制良好控制良好控制81.213.15.753.732.214.181.013.1 5.949.236.913.982.110.67.353.832.813.4 Bateman et al. Allergy 2008完全控制完全控制 良好控制良好控制 未良好控制未良好控制第第2阶段中，哮喘控制周所占的平均百分比阶段中，哮喘控制周所占的平均百分比第第1层层第第2层层第第3层层*通过测定哮喘未控制周数进行评估通过测定哮喘未控制周数进行评估完全控制完全控制良好控制良好控制完全控制完全控制良好控制良好控制SRD-2011-SS-12-1028达到并维持指南定义的哮喘控制：生活质量更佳达到并维持指南定义的哮喘控制：生活质量更佳研究末研究末AQLQ总分平均值总分平均值 (52 周周)n=90n=101n=110 P0.001 for TC vs WC and WC vs NWCBateman et al. Eur Respir J 2007不同控制状态的不同控制状态的AQLQ评分评分NWC NWC 未良好控制未良好控制WC WC 良好控制良好控制TC TC 完全控制完全控制SRD-2011-SS-12-1028小小 结结强调由医生指导患者自我管理强调由医生指导患者自我管理哮喘需要长期规则维持治疗，而不是仅根据患者的哮喘需要长期规则维持治疗，而不是仅根据患者的症状来决定症状来决定首诊后首诊后1至至3个月进行随访；急性加重后个月进行随访；急性加重后2周到周到1个月个月进行随访；采用进行随访；采用ACT客观评估哮喘控制水平客观评估哮喘控制水平SRD-2011-SS-12-1028总总 结结尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的管理，是可尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的管理，是可以实现哮喘控制的以实现哮喘控制的舒利迭舒利迭ACDACD治疗策略，哮喘控制率接近治疗策略，哮喘控制率接近8080大多数患者通过医患合作制定的药物干预策略，大多数患者通过医患合作制定的药物干预策略，能够达到这一目标能够达到这一目标长期管理对提高哮喘的控制水平，改善患者生命长期管理对提高哮喘的控制水平，改善患者生命质量有重要作用质量有重要作用