原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化pbcpbc发现史发现史1826年年，Rayer发发表表了了第第一一篇篇有有关关黄黄瘤瘤发发生生在在中中年年妇妇女女身上的文章，身上的文章，在在1851Ad dison和和Gall观观察察到到了了皮皮肤肤的的结结节节性性黄黄瘤瘤和和肝肝脏病理脏病理的相关性。的相关性。Virchon是是第第一一位位描描述述这这些些皮皮肤肤损损害害和和胆胆汁汁郁郁积积和和肝肝硬硬化化的相关性。的相关性。在在1876年年，Hanot描描述述了了高高营营养养肝肝硬硬化化和和慢慢性性搔搔氧氧之之间间的的关关系系，这这阐阐明明了了由由于于肝肝实实质质损损害害所所致致的的胆胆汁汁郁郁积积是是搔搔痒的原因痒的原因。概述三概述三其他症状其他症状慢性右上腹疼痛常见（慢性右上腹疼痛常见（17），可持续），可持续或缓解，需进行或缓解，需进行ERCP才能诊断才能诊断常出现乏力常出现乏力有症状患者有症状患者中年女性中年女性皮肤瘙痒伴慢性进行性黄疸皮肤瘙痒伴慢性进行性黄疸可触及肝脏可触及肝脏肝功：肝功： -血清胆红素血清胆红素 2 ULM - ALP-4 ULM -AST-2 ULM -白蛋白正常白蛋白正常血清线粒体抗体血清线粒体抗体1：40肝脏组织学表现支持肝脏组织学表现支持ERCP（如果诊断可疑）：正常的肝内胆管（如果诊断可疑）：正常的肝内胆管无症状患者无症状患者常规实验室检查常规实验室检查ALP升高升高血清抗线粒体抗体阳性血清抗线粒体抗体阳性调查其他疾病，特别是胶原病或甲状腺调查其他疾病，特别是胶原病或甲状腺疾病疾病肝肿大肝肿大PBC: Clinical manifestationFatigue（乏力）（乏力） 70Pruritus （瘙痒）（瘙痒） 69Jaundice（黄疸）（黄疸） 30Pigmentation （色素沉着）（色素沉着） 55Hepatomegaly（肝肿大）（肝肿大） 50Splenomegaly（脾肿大）（脾肿大） 30Xanthoma（黄瘤）（黄瘤） 20Asymptomatic（无症状无症状 ） 30临床表现临床表现Schaffner和和Popper划分划分PBC为为5个期个期1、前驱期、前驱期2、少症状期、少症状期3、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期4、黄疸期、黄疸期5、后期、后期 1、前驱期、前驱期无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒度瘙痒 ）轻度肝肿大（轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大），不伴脾肿大若酶学提示胆汁郁积和抗线粒体抗体升高，若酶学提示胆汁郁积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断就可以做出早期诊断 2、少症状期、少症状期频繁加重的频繁加重的瘙痒瘙痒 轻度心理改变去看精神科轻度心理改变去看精神科乏力，可能发生关节痛乏力，可能发生关节痛肝肿大（肝肿大（50%） ，多无脾大，食管静，多无脾大，食管静脉曲张出血少见脉曲张出血少见 3、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期瘙痒瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢瘙痕遍布背部、四肢乏力减轻乏力减轻睑黄瘤和黄瘤不常观察到睑黄瘤和黄瘤不常观察到可导致肢体感觉异常可导致肢体感觉异常 可见肝掌，蜘蛛痣可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杆状变。，偶见手指杆状变。3、有症状无黄疸期（续）、有症状无黄疸期（续）肝大（肝大（70-80% ) 脾大脾大 (20%)病人对病人对药物的敏感性药物的敏感性增加，这些因素诱发或激化增加，这些因素诱发或激化了胆汁郁积和临床症状了胆汁郁积和临床症状 孕期黄疸，产后仍持续孕期黄疸，产后仍持续存在通常提示存在通常提示PBC 胆汁中胆固醇分泌增加胆汁中胆固醇分泌增加-胆石胆石分别出现什么分别出现什么现象现象 4、黄疸期、黄疸期瘙痒、黄疸瘙痒、黄疸血清胆红素通常超过血清胆红素通常超过5mg% 脂溶性维生素吸收障碍（脂溶性维生素吸收障碍（VA、 VD、 VK）少数病人出现血铜少数病人出现血铜 尿铜排出尿铜排出 5、后期、后期肝硬化完整征象肝硬化完整征象 黄疸可伴随黄疸可伴随皮肤黑色素沉着皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤睑黄瘤、黄瘤以及以及肝掌增多肝掌增多 腹水，食管胃底静脉曲张出血腹水，食管胃底静脉曲张出血 脓毒病或肝昏迷最终引致死亡脓毒病或肝昏迷最终引致死亡 肝细胞癌发生肝细胞癌发生 （33%的男性和的男性和5%的女性病人）的女性病人） PBC患者面部的黄斑瘤患者面部的黄斑瘤相关疾病相关疾病几乎与所有的自身免疫性疾病有关几乎与所有的自身免疫性疾病有关 类风湿性关节炎类风湿性关节炎皮肌炎皮肌炎混合性结缔组织病混合性结缔组织病系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 其他其他 Sj干燥综合征干燥综合征 硬皮病硬皮病辅助检查辅助检查Clincal biochemistryALT/AST AKP/rGT Bilirubin (in late stages)Cholesterol in early cases, in late stagesBile acid Immunological abnormality Autoantibody Positive rateAMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific antibody 41ANA 23%anti-DNA Ab 22(IgM 80%)Histology组织学上分四期：组织学上分四期：1期期 ，鲜红色胆管病变，鲜红色胆管病变2期，期，小胆管增生小胆管增生3期，期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）疤痕（间隔纤维化和桥接形成）4期，期，肝硬化肝硬化 唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损损 这种分期具有局限性，因为肝脏的这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。不同速度进展，各期可重叠。胆管炎期：胆管炎期： 基底膜破碎，上皮细胞不规则，单基底膜破碎，上皮细胞不规则，单 核细胞侵润入界板核细胞侵润入界板 （ 660）病理组化：肉芽肿病理组化：肉芽肿 （ 330）病理组化：病理组化：PBC病人的马洛里小体病人的马洛里小体 （ 820）病理组化：病理组化： PBC病人的胆汁郁积病人的胆汁郁积 （ 1600）病理组化：病理组化： 四期四期PBC病人的肝硬化改变病人的肝硬化改变 （125）诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断ALT , rGT ： US, CT, MRI()AMA/AMA-M2 +，OR histologyAMA/AMA-M2 +，with normal biochemistry and histology- followup!PBC: DiagnosisPBC: Differential diagnosis PBCfemale +pruritus+ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCPSjogren AIHyoung and middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RA PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUC治治 疗疗PBC: therapeutic agents 药物药物(medicine)皮质激素（皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素环孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素秋水仙素 (cochicine)马洛替脂马洛替脂 （malotilate)沙利度胺（沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA) efficacyprobaleminimalnono in trialminimalnonodefinite side effect 000UrsodeoxycholicAcidUDCAThe goal of UDCA in PBC症状改善症状改善( relieving symptoms)生化指标改善生化指标改善(improving biochemical tests)组织学改善组织学改善( halting histological progression)生存改善生存改善( improving survival)肝移植的需求减少肝移植的需求减少( decreasing the need of OLT)Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28:Promote bile secretion Ca+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2Anti-apoptosisoppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsImmune regulation ?inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epitheliuminhibit production of IL-2, IL-4, IFNg g byPBMCcorticosteriod-like action?UDCA: mechanism of actionBeuers U, et al. Hepatology 1998; 28Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.UDCA improves survial of PBC patientsPoupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.UDCA Prolongs OLT-free Survival in PBC PatientsProbability of survival %Poupan RE, et al. Gastroenterology 1997; 113:884PBC- 10 years UDCAPoupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.PBC:symptomatic treatment瘙痒瘙痒(pruritus)胆酪胺胆酪胺(choletyramine) 4g早餐前后（早餐前后（16g/d)利福平利福平(rifampicin) 150 mg, bid其它试验性药物那络酮其它试验性药物那络酮(naloxone)、那曲酮那曲酮(naltrexone)肝移植肝移植(Orthotopic Liver Transplantation, OLT)骨质疏松骨质疏松(osteopenia)Ca 1.5g /d, Vit D 1000 IU/d (绝经后妇女绝经后妇女 HRT)二膦酸盐二膦酸盐(biphosphonates)脂溶性维生素脂溶性维生素( fat soluble vitamins)Vit K 10 mg, im/iv, 每月一次每月一次(Vit E 100 mg, bid)Vit D(Vit A 2.55万万IU, biwtiW) Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-13 OLT improves survivals1 yr 83%5 yr 78%10 yr 67% Hepatology 2001;33:22-7. (400 cases)2yr 79% vs 55%7yr 68% vs 22% Transplantation 2002; 224-7 (73 cases) 预预 后后PBC 预后预后改进的诊断使疾病早期被发现，估计寿改进的诊断使疾病早期被发现，估计寿命接近命接近8-15年年 一些一些PBC病例在一些相关疾病的基础上病例在一些相关疾病的基础上得以诊断，如类风湿性关节炎，硬皮病得以诊断，如类风湿性关节炎，硬皮病或甲状腺炎，以及少见的食管静脉曲张或甲状腺炎，以及少见的食管静脉曲张出血出血PBC 预后（续）预后（续）Thus Ito等报道有症状病人等报道有症状病人5年存活率是年存活率是31%，而，而无症状者为无症状者为100% Eriksson和和Lindgren观察发现经过观察发现经过10年后，年后，50%的有症状病人死亡，而所有无症状病人存活的有症状病人死亡，而所有无症状病人存活 对所谓的预后指标的对所谓的预后指标的预测值有争议预测值有争议，组织学发现，组织学发现也只能有一点帮助，因为也只能有一点帮助，因为4种形态学阶段可同时种形态学阶段可同时在同一个病人上出现在同一个病人上出现谢谢谢谢结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！51