包括正粘病毒科包括正粘病毒科 流行性感冒病毒流行性感冒病毒副粘病毒科副粘病毒科 呼吸道合胞病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒麻疹病毒其他呼吸道病毒其他呼吸道病毒 腺病毒腺病毒 风疹病毒风疹病毒 冠状病毒冠状病毒鼻病毒鼻病毒主要以主要以呼吸道呼吸道为侵入门户为侵入门户呼吸道感染病毒呼吸道感染病毒对粘蛋白具有特殊亲和力的对粘蛋白具有特殊亲和力的一类一类RNARNA病毒病毒1呼吸道病毒呼吸道病毒-病毒家族之首病毒家族之首人类通过这一途径而接受的病毒感染要比人类通过这一途径而接受的病毒感染要比其他途径都多。其他途径都多。人类的生活方式日趋一致。人类的生活方式日趋一致。呼吸道病毒易穿透呼吸道黏液层。呼吸道病毒易穿透呼吸道黏液层。2呼吸道病毒感染呼吸道病毒感染9095%是由病毒引起是由病毒引起病毒侵犯上、下呼吸道粘膜并在其病毒侵犯上、下呼吸道粘膜并在其中增殖，破坏局部纤毛上皮、纤毛中增殖，破坏局部纤毛上皮、纤毛运动停止，产生各种呼吸道症状，运动停止，产生各种呼吸道症状，易继发细菌感染易继发细菌感染3（一）流行性感冒病毒（一）流行性感冒病毒influenza virus 流行性感冒流行性感冒fluIt used to be thought that the disease was caused by a bad influence from the heavens.与普通感与普通感冒的区别冒的区别 Common cold4l1918-1919第一次世界大战期间，发生一次大第一次世界大战期间，发生一次大流行，当时全世界流行，当时全世界20亿人口，亿人口，10亿被感染亿被感染l死亡人数死亡人数2000万，超过一战中死亡人数的总万，超过一战中死亡人数的总和和最严重的一次流行最严重的一次流行520世纪世纪5次大流行：次大流行：1900、19181918、1957、1968、1977671、流感病毒流感病毒有哪些型别？有哪些型别？分型和分亚型的依据是什分型和分亚型的依据是什么？么？ 2、甲型流感病毒、甲型流感病毒为什么为什么易引起易引起世界性大流性世界性大流性？ 流感病流感病毒如何复制？毒如何复制？ 3、熟悉流感病毒形态结熟悉流感病毒形态结构，致病性。构，致病性。学习要求学习要求8流感病毒流感病毒生物学性状生物学性状预防与治疗预防与治疗致病性致病性（传播与病理）（传播与病理）9一、生物学性状一、生物学性状（一）形态与结构（一）形态与结构（二）抗原性与分型（二）抗原性与分型（三）病毒的复制（三）病毒的复制（四）抗原性变异与流行（四）抗原性变异与流行10（一）流感病毒的形态与结构（一）流感病毒的形态与结构 1、形态：、形态：球形或者椭圆形，球形或者椭圆形，80120nm，有，有包膜，包膜上有包膜，包膜上有放射状突起糖蛋放射状突起糖蛋白，主要是血凝白，主要是血凝素和神经氨酸酶素和神经氨酸酶分子。分子。生物学性状生物学性状11电镜下的流感病毒电镜下的流感病毒 生物学性状生物学性状12核心核心衣壳衣壳病毒病毒RNA 分节段分节段核蛋白核蛋白RNA多聚酶多聚酶M1蛋白蛋白包膜包膜2、流感病毒的结构组成、流感病毒的结构组成13由内向外分为核心和包膜两部分由内向外分为核心和包膜两部分由内向外分为核心和包膜两部分由内向外分为核心和包膜两部分：（1 1 1 1）核心）核心）核心）核心 分节段的单负链分节段的单负链分节段的单负链分节段的单负链RNARNARNARNA 甲、乙型甲、乙型甲、乙型甲、乙型 8 8 8 8个节段个节段个节段个节段 丙型丙型丙型丙型 7 7 7 7个节段个节段个节段个节段 复制中易发生变异复制中易发生变异复制中易发生变异复制中易发生变异 核糖核蛋白核糖核蛋白核糖核蛋白核糖核蛋白 RNARNARNARNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶(PA(PA(PA(PA、PB1PB1PB1PB1、PB2PB2PB2PB2） （RNPRNPRNPRNP） 与核酸复制转录有关与核酸复制转录有关与核酸复制转录有关与核酸复制转录有关 核蛋白（核蛋白（核蛋白（核蛋白（NPNPNPNP） 抗原性稳定抗原性稳定抗原性稳定抗原性稳定 具型特异性具型特异性具型特异性具型特异性 （2 2 2 2）包膜）包膜）包膜）包膜 （双层结构）（双层结构）（双层结构）（双层结构） 基质蛋白（基质蛋白（基质蛋白（基质蛋白（M1M1M1M1，内层），内层），内层），内层），具型特异性；具型特异性；具型特异性；具型特异性； 脂质双层（外层），脂质双层（外层），脂质双层（外层），脂质双层（外层），M2M2M2M2嵌于其中，形成膜通道嵌于其中，形成膜通道嵌于其中，形成膜通道嵌于其中，形成膜通道141 2435 6 7 8PB2PB1RNPRNAM2M1NAHA分节段的分节段的（-） SSRNAPA RNA多聚酶多聚酶核糖核蛋白（核糖核蛋白（RNP）1617 流感病毒的结构流感病毒的结构l l核衣壳核衣壳核衣壳核衣壳病毒分片段的病毒分片段的病毒分片段的病毒分片段的RNARNARNARNA，结合结合结合结合有核蛋白（有核蛋白（有核蛋白（有核蛋白（NPNPNPNP），），），），与复制与复制与复制与复制和转录有关的和转录有关的和转录有关的和转录有关的RNARNARNARNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶蛋白蛋白蛋白蛋白。呈螺旋对称。呈螺旋对称。呈螺旋对称。呈螺旋对称。l l基质蛋白（基质蛋白（基质蛋白（基质蛋白（M M M M蛋白）蛋白）蛋白）蛋白）覆盖在核衣壳外面覆盖在核衣壳外面覆盖在核衣壳外面覆盖在核衣壳外面，M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白抗原性稳定，具有型特异性抗原性稳定，具有型特异性抗原性稳定，具有型特异性抗原性稳定，具有型特异性l l包膜包膜包膜包膜来自宿主细胞的脂质双层膜来自宿主细胞的脂质双层膜来自宿主细胞的脂质双层膜来自宿主细胞的脂质双层膜18主要抗原结构主要抗原结构核糖核蛋白（核糖核蛋白（Ribonucleoprotein, RNP）血凝素（血凝素（Hemagglutinin, HA）神经氨酸酶（神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）19血凝素血凝素HA的作用的作用鸡红细胞鸡红细胞糖蛋白受体糖蛋白受体HA红细胞凝集红细胞凝集+抗体抗体血凝抑制血凝抑制现象现象现象现象生物学性状生物学性状20位于包膜表面，单体呈三棱柱状，由三个位于包膜表面，单体呈三棱柱状，由三个蛋白亚单位以非共价键结合形成三聚体蛋白亚单位以非共价键结合形成三聚体被胰蛋白酶消化成二个多肽：被胰蛋白酶消化成二个多肽：HA1、HA2HA1是与红细胞、宿主细胞结合的部位是与红细胞、宿主细胞结合的部位HA2具有膜融合作用，使具有膜融合作用，使HA与病毒包膜与病毒包膜结合结合HA必须断裂成必须断裂成HA1和和HA2，病毒才有感染，病毒才有感染性性血凝素（血凝素（Hemagglutinin, HA）21HA的主要功能的主要功能凝聚红细胞凝聚红细胞吸附宿主细胞吸附宿主细胞主要中和抗原主要中和抗原具有株特异性，根据其抗原性，流感病毒具有株特异性，根据其抗原性，流感病毒分为分为14个亚型，其中个亚型，其中HA1、HA2、HA3是是人类流行株人类流行株HA抗原结构易发生变异，一个氨基酸的抗原结构易发生变异，一个氨基酸的置换可以改变其抗原性置换可以改变其抗原性22核糖核蛋白（核糖核蛋白（RNP）位于病毒核心，是可溶性抗原位于病毒核心，是可溶性抗原将分节段的将分节段的RNA连接成线状连接成线状具有型特异性具有型特异性，将流感病毒分型为，将流感病毒分型为A、B、C三型三型23能水解红细胞表面的神经氨分子，是弱中和抗能水解红细胞表面的神经氨分子，是弱中和抗原。原。功能功能参与病毒释放：参与病毒释放：NA可水解受染细胞表面的糖可水解受染细胞表面的糖蛋白末端的蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，使病毒自细胞乙酰神经氨酸，使病毒自细胞膜出芽释放膜出芽释放促进病毒扩散：破坏细胞表面的粘液，有利促进病毒扩散：破坏细胞表面的粘液，有利于病毒扩散于病毒扩散神经氨酸酶（神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）24 （二）病毒的复制（二）病毒的复制 较特殊，较特殊，较特殊，较特殊，RNARNARNARNA在感染细胞核在感染细胞核在感染细胞核在感染细胞核中转录和复制。中转录和复制。中转录和复制。中转录和复制。 1 1 1 1）病毒吸附易感细胞，）病毒吸附易感细胞，）病毒吸附易感细胞，）病毒吸附易感细胞，通过胞饮方式进入细胞；通过胞饮方式进入细胞；通过胞饮方式进入细胞；通过胞饮方式进入细胞； 2 2 2 2）RNARNARNARNA进入细胞核，在进入细胞核，在进入细胞核，在进入细胞核，在多聚酶的作用下转录多聚酶的作用下转录多聚酶的作用下转录多聚酶的作用下转录mRNA mRNA mRNA mRNA 特点：特点：特点：特点：需要宿主需要宿主需要宿主需要宿主mRNA 5mRNA 5mRNA 5mRNA 5端端端端甲基化的帽状（甲基化的帽状（甲基化的帽状（甲基化的帽状（m7GpppXm)m7GpppXm)m7GpppXm)m7GpppXm)引物才能转录引物才能转录引物才能转录引物才能转录 。 3 3 3 3）装配成熟，）装配成熟，）装配成熟，）装配成熟，以出芽方式释放。以出芽方式释放。以出芽方式释放。以出芽方式释放。 25 病毒通过包饮病毒通过包饮作用形成内体作用形成内体26合成病毒合成病毒的的mRNA27卑鄙的病毒盗卑鄙的病毒盗取细胞的取细胞的mRNA2829流流感感病病毒毒的的复复制制过过程程31（三）抗原性与分型1、内部抗原（、内部抗原（核蛋白和内膜蛋白）核蛋白和内膜蛋白） 抗原性稳定，分甲抗原性稳定，分甲A、乙、乙B、丙、丙C三型三型 2、表面抗原：、表面抗原： HA、NA 分亚型分亚型(subtype)依据依据 易变异易变异生物学性状生物学性状32流感病毒的表示方法流感病毒的表示方法型型別別/ /宿主宿主/ /区区域域/ /病毒株号病毒株号/ /分离年度分离年度(HN)(HN)标标示示 A/Sedney/5/93(H1N1) A/Sedney/5/93(H1N1) 的病毒的病毒表示它是表示它是19931993年在悉尼分离出而具有年在悉尼分离出而具有H1N1H1N1亞型的亞型的A A型流感病毒，其病毒株编号为型流感病毒，其病毒株编号为5 5。A / Bangkok / 1 /79 (H3N2)33流感病毒的变异流感病毒的变异病毒类别病毒类别特性比较特性比较A型型B型型C型型变异性变异性流行性流行性变异较快变异较快变异较慢变异较慢未见变异未见变异世界性流行世界性流行局部流行局部流行散发流行散发流行34 1997年年5月月9日，香港一名日，香港一名3 岁男童岁男童体内分离出一株体内分离出一株A型流感病毒，同年型流感病毒，同年8月月确诊为全球首例由确诊为全球首例由A型型(H5N1)禽流感病毒禽流感病毒引起的人类病例，至当年底，香港共发引起的人类病例，至当年底，香港共发生生18例确诊病例，其中死亡例确诊病例，其中死亡6例。这也首例。这也首次证实了次证实了H5N1病毒能感染人类，并有很病毒能感染人类，并有很高的致死率。高的致死率。历史资料回顾历史资料回顾35（四）变异性与流感流行抗原性易变异抗原性易变异是流感是流感V最突出的特性最突出的特性 1、抗原漂移、抗原漂移antigen drift ：抗原变异幅抗原变异幅度小，属于量变，中小型流行，每年有发度小，属于量变，中小型流行，每年有发生。生。变异机理：编码血凝素基因发生一系列变异机理：编码血凝素基因发生一系列点点突变突变，（某一核苷酸的碱基发生改变）导，（某一核苷酸的碱基发生改变）导致氨基酸序列改变。致氨基酸序列改变。生物学性状生物学性状362、抗原性转变、抗原性转变antigen shift ：变异幅度大，：变异幅度大，质变，大流行。每质变，大流行。每10-40年出现一次。年出现一次。 变异机理：基因重组变异机理：基因重组(交换核酸片断）交换核酸片断） 生物学性状生物学性状40where do “new” HA and NA come from?13 types HA 9 types NAall circulate in birdspigsAvian鸟类鸟类 and human41猪的同猪的同一细胞一细胞人流感病毒人流感病毒鸡，鸭流感病毒鸡，鸭流感病毒新病毒株新病毒株42H5N1H3N2 H1N1基因重组基因重组禽禽人人 ( (人体具人体具人体具人体具H H H H5 5 5 5N N N N1 1 1 1结合受体结合受体结合受体结合受体 ) ) ) )豬豬43抗原性转变抗原性转变生物学性状生物学性状4445甲型流感病毒抗原转变与流行年代甲型流感病毒抗原转变与流行年代近年来流行型别：近年来流行型别：H3N2、H1N1BACK生物学性状生物学性状4647（一）一）传染源、传播方式、潜伏期传染源、传播方式、潜伏期传染源传染源Source 急性感染者急性感染者 传播方式传播方式Spread 飞沫或污染物飞沫或污染物 潜伏期潜伏期Incubation 1-3 days.二、致病性二、致病性48（二）致病过程（二）致病过程病毒病毒飞沫飞沫致病性致病性49（二）致病过程（二）致病过程飞沫飞沫致病性致病性病毒病毒50（二）致病过程（二）致病过程内毒素样内毒素样物质物质血血全身症状全身症状柱状上皮柱状上皮致病性致病性病毒病毒飞沫飞沫51（二）致病过程（二）致病过程飞沫飞沫病毒病毒内毒素样内毒素样物质物质血全身症状全身症状细胞变性、细胞变性、坏死、脱坏死、脱落落致病性致病性52（三）常见症状（三）常见症状 全身症状：发热全身症状：发热fever、头痛头痛headache，肌肉酸痛肌肉酸痛myalgia（重）（重）上呼吸道炎症：鼻塞、咽痛、咳嗽上呼吸道炎症：鼻塞、咽痛、咳嗽（轻）（轻）致病性53全身症状全身症状局部症状局部症状54（四）并发症四）并发症Complications 1. 肺炎（合并细菌感染，常见的有肺炎球肺炎（合并细菌感染，常见的有肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等）菌、金黄色葡萄球菌等） 2.其他病毒的双重感染其他病毒的双重感染, eg. Adenovirus（腺病毒）（腺病毒）常发生于老年人、儿童、常发生于老年人、儿童、心肺功能异常者心肺功能异常者（五）免疫性：感染后获得对同型（五）免疫性：感染后获得对同型V免疫力免疫力56三、预防与治疗三、预防与治疗1、建立流感检测站，及时发现与隔离、建立流感检测站，及时发现与隔离病人病人2、预防接种、预防接种亚单位疫苗，亚单位疫苗，70% protection. 3、治疗：金刚烷胺（、治疗：金刚烷胺（amantadine）对预防病毒的穿入和脱壳有一定帮助对预防病毒的穿入和脱壳有一定帮助57小结：甲型流感为什么会引起世界范围大流行？小结：甲型流感为什么会引起世界范围大流行？1 1、病病毒毒基基因因为为分分节节段段的的单单负负链链RNA ，在在复复制制中中易易发生基因重组，导致新病毒株出现；发生基因重组，导致新病毒株出现；2 2、病病毒毒型型别别多多，不不同同型型别别同同时时流流行行，易易发发生生基基因因重组形成新亚型；重组形成新亚型；3 3、HAHA、NANA抗抗原原性性易易变变异异，常常见见的的有有抗抗原原性性漂漂移移和和抗抗原原性性转转变变，导导致致新新亚亚型型的的出出现现。针针对对新新的的亚亚型型，由于人群完全缺乏免疫力而易造成大流行；由于人群完全缺乏免疫力而易造成大流行；4 4、病病毒毒传传染染性性强强，宿宿主主范范围围广广：患患者者、隐隐性性感感染染者者、许许多多动动物物均均可可被被感感染染。禽禽类类作作为为流流感感病病毒毒的的基因储存库，与新亚型出现密切相关。基因储存库，与新亚型出现密切相关。5859抗流感新药抗流感新药“达菲达菲”八角大肠杆菌八角大肠杆菌+炸药炸药莽草酸莽草酸30：1葡萄糖葡萄糖60 国家药品监督管理局近日批准了抗流感新药国家药品监督管理局近日批准了抗流感新药-达菲的注册请求，允许进口使用该药。达达菲的注册请求，允许进口使用该药。达菲的注册成功意味着这种安全有效的抗流感特效菲的注册成功意味着这种安全有效的抗流感特效药不久将进入我国市场。药不久将进入我国市场。 达非是由瑞士罗氏制药研制的抗病毒药。它达非是由瑞士罗氏制药研制的抗病毒药。它主要通过抑制流感病毒的基本表层结构主要通过抑制流感病毒的基本表层结构-神神经氨酸酶来治疗流感。经氨酸酶来治疗流感。 达非不仅适用于各型流感的治疗，如果能在达非不仅适用于各型流感的治疗，如果能在出现流感症状前及早服用，还可以预防流感，由出现流感症状前及早服用，还可以预防流感，由于达菲的副作用少，耐受性良好，与其他药物相于达菲的副作用少，耐受性良好，与其他药物相互作用的可能性也很小，所以非常安全。互作用的可能性也很小，所以非常安全。61罗氏揭秘达菲配方：八角罗氏揭秘达菲配方：八角+ +炸药炸药 “达菲达菲”成分中竟包含一种可爆炸物质、一种中国成分中竟包含一种可爆炸物质、一种中国调味料以及一种无害的大肠杆菌。调味料以及一种无害的大肠杆菌。 “达菲达菲”共有共有1212道生产工序，最初是从八角茴香中提取莽道生产工序，最初是从八角茴香中提取莽草酸。由于草酸。由于3030公斤八角茴香只能加工出公斤八角茴香只能加工出1 1公斤莽草酸，而公斤莽草酸，而八角茴香只在中国八角茴香只在中国4 4个省份生长，通常在个省份生长，通常在3 3月和月和5 5月收获，月收获，因此罗氏公司一旦收成欠佳或价格过高，将无法获得足够因此罗氏公司一旦收成欠佳或价格过高，将无法获得足够原料。原料。 罗氏公司为此开发不用八角茴香制造莽草酸的方法，并在罗氏公司为此开发不用八角茴香制造莽草酸的方法，并在去年与德国一家生物技术中心合作。这种新工艺通过向一去年与德国一家生物技术中心合作。这种新工艺通过向一种无害的大肠杆菌超量喂养葡萄糖，迫使细菌释放莽草酸。种无害的大肠杆菌超量喂养葡萄糖，迫使细菌释放莽草酸。目前，罗氏公司三分之二的莽草酸取自八角茴香，余下三目前，罗氏公司三分之二的莽草酸取自八角茴香，余下三分之一由大肠杆菌提供。分之一由大肠杆菌提供。 62 莽草酸经过反应器、过滤器和干燥器这三莽草酸经过反应器、过滤器和干燥器这三道工序后，转变为一种中间化学物质环氧化物。道工序后，转变为一种中间化学物质环氧化物。随后，环氧化物的结构必须被打开，通过原子随后，环氧化物的结构必须被打开，通过原子转换，变成另外一种中间化学物叠氮化物。这转换，变成另外一种中间化学物叠氮化物。这一工序需要使用高爆炸性能的叠氮化钠。接着，一工序需要使用高爆炸性能的叠氮化钠。接着，叠氮化物被制成活性成分，再与其他添加成分叠氮化物被制成活性成分，再与其他添加成分混合加工，最后经过真空干燥制成混合加工，最后经过真空干燥制成“达菲达菲”颗颗粒。粒。 很多人误以为日常饮食中多吃八角也可预防禽流很多人误以为日常饮食中多吃八角也可预防禽流感，甚至出现了抢购八角的风潮。专家因此警告说，感，甚至出现了抢购八角的风潮。专家因此警告说，直接将八角煎汁服用不能预防流感，一般来说，八直接将八角煎汁服用不能预防流感，一般来说，八角在烹饪过程中产生莽草酸的几率不大，而八角内角在烹饪过程中产生莽草酸的几率不大，而八角内含黄樟醚，过量食用反而可能导致中毒。含黄樟醚，过量食用反而可能导致中毒。 63 “达菲达菲”说明书说，说明书说，“达菲达菲”有严重的副作用，有严重的副作用，包括意识障碍、行动异常、有幻觉症状等。厚生劳包括意识障碍、行动异常、有幻觉症状等。厚生劳动省在决定应对新型流感大量储备动省在决定应对新型流感大量储备“达菲达菲”后，正后，正在研究是否提醒人们注意在研究是否提醒人们注意“达菲达菲”的副作用。的副作用。 前年前年2月，日本岐阜县一名月，日本岐阜县一名17岁的男高中生被岁的男高中生被诊断为流感服用诊断为流感服用“达菲达菲”胶囊后，从家里跑到车胶囊后，从家里跑到车道上被卡车撞死。去年道上被卡车撞死。去年2月，爱知县一名月，爱知县一名14岁男中岁男中学生服用学生服用“达菲达菲”后，从后，从9层公寓跳下摔死。中外层公寓跳下摔死。中外制药公司向日本厚生劳动省报告了上述情况。制药公司向日本厚生劳动省报告了上述情况。64