乳腺癌内分泌治疗的临床思考青岛大学医学院附属医院乳腺中心王海波王海波乳腺癌：概述l乳腺癌的发病人数与死亡人数在全球女性中都位居第一1Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版.乳腺癌的治乳腺癌的治疗原原则l乳腺癌是一种全身性疾病全身性疾病，应该根据患者的年龄、月经状态、疾病分期以及雌孕激素受体和HER-2等基因表达状况，综合应用现有的手手术治治疗、放疗、化疗、内分泌治内分泌治疗和靶向治疗等治疗手段，进行有计划的、合理的、综合性个体化治疗预计发病数预计死亡数起源，19世纪末乳腺癌内分泌治疗的萌芽Mr.ThomasBeatsonl开展的卵巢切除术超过其在柳叶刀杂志上所报告的l报告了30%的缓解率今天，我们拥有的乳腺癌内分泌治疗药物LHRH(下丘脑)促性腺激素(FSH+LH)促肾上腺皮质激素肾上腺脑垂体雌激素雄激素雌激素外周转化(芳香化酶)卵巢LHRHa促黄体激素释放激素激动剂AIACTH=促肾上腺皮质激素FSH=卵泡刺激素LH=黄体生成素LHRH=黄体生成素释放激素SERMs=选择性雌激素受体调节剂SERMs雌激素受体拮抗剂他莫昔芬开启了乳腺癌内分泌治疗的新时代C2H5NCH2CH2OCH3CH3他莫昔芬ICI46474晚期乳腺癌中的一个全新的抗雌激素药物ICI46474的一项早期临床评估早期乳腺癌患者乳房切除术后辅助他莫昔芬治疗提高生存1995EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低乳腺癌复发和死亡风险1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.随访时间(年)15年的获益11.8%(SE1.3)Log-rank2p0.000015年TAM33.2%对照组45.0%15年的获益益9.2%(SE1.2)Log-rank2p0.000015年TAM25.6%对照组34.8%38.326.524.715.16050403020100051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015随访时间(年)复发率(%)乳腺癌死亡率(%)2011EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低15年乳腺癌复发与死亡风险EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.复发(N=10645)(100%ER+,44%N+,51%化疗)乳腺癌死亡(N=10645)051015年01020304050051015年0102030405028.7%40.1%16.4%25.9%11.9%25.1%17.9%8.6%23.9%46.2%33.0%复发率(%)33.1%乳腺癌死亡率(%)RR=0.61;95%CI=0.57-0.65Log-rank2p0.00001RR=0.70;95%CI=0.64-0.75Log-rank2p0.00001对照组他莫昔芬5年组+13.2%+9.2%激素受体状态是风险成比例降低的唯一重要的预测因素1995年St.Gallen全球专家共识他莫昔芬是首个且唯一被推荐的内分泌治疗药物Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.其他治疗方案都还在试验阶段淋巴结阴性其他治疗方案都还在试验阶段淋巴结阳性多年来St.Gallen全球专家共识对他莫昔芬的推荐与变化1998St.Gallen全球专家共识2001St.Gallen全球专家共识2003St.Gallen全球专家共识20052011St.Gallen全球专家共识绝经前绝经后推荐的内分泌治疗药物他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑被推荐用于无法接受他莫昔芬治疗的患者他莫昔芬AIGoldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827.Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 15691583.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.2012NCCN乳腺癌临床实践指南继续推荐绝经前乳腺癌使用他莫昔芬治疗1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2006年第一版.2. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2008年第一版.3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2011年第一版.2012年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题l他莫昔芬不良反应的预防与处理-子宫内膜癌、肺栓塞、卒中l预测他莫昔芬疗效的个体化生物分子标志物-CYP4502D6基因表型l他莫昔芬耐药后的治疗策略-后续内分泌治疗药物的选择Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s2):s1-s11.戈舍瑞林成为绝经前激素受体阳性乳腺癌的重要选择戈舍瑞林ICI118,630促黄体激素释放激素激动剂LHRH(下丘脑)脑垂体雌激素孕激素卵巢诺雷得下调LHRH受体促性腺激素(FSH+LH)绝经前早期乳腺癌卵巢功能抑制显著降低复发及乳腺癌死亡风险Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet 2005; 365:1687-1717.2005EBCTCG荟萃分析51.6%复发风险15年年绝对获益益4.3%47.3%15复发率(%)60504030201000510Log-rank2P=0.00001年事件发生率比0.83(SE=0.038)对照组卵巢功能抑制组时间(年)N=760117%乳腺癌死亡率(%)15乳腺癌死亡风险15年年绝对获益益3.2%43.5%40.3%60504030201000510Log-rank2P=0.004年事件发生率比0.87(SE=0.045)对照组卵巢功能抑制组时间(年)N=760113%绝经前早期乳腺癌标准辅助治疗联合LHRHa降低复发风险，改善生存Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.2007荟萃分析无全身治疗LHRH0.50.711.4复发复发后死亡化疗vs.LHRH+tam无全身治疗(LHRH+tam)TamLHRH化疗LHRH化疗+TamLHRH(化疗+Tam)LHRH任何全身治疗LHRH化疗(LHRH+tam)化疗vs.LHRH不支持LHRHa支持LHRHaIBCSGVIII：研究设计l淋巴结阴性、可评估的绝经前/围绝经期患者(N=1063)-ER+：68%-50岁：82%；39岁：19%-中位随访：12.1年诺雷得3.6mg/28d，2年(n=346)CMFx6(n=360)CMFx6诺雷得3.6mg/28d18个月(n=357)手术R主要终点：DFSIBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.中位随访12.1年，激素受体阳性，3-4个月的疗效q142例ER+绝经后妇女，肿瘤大但可手术或局部晚期乳腺癌q新辅助治疗3个月后，42例治疗有反应但仍不适合保乳手术 的患者，继续治疗q计算肿瘤体积的减少百分比-开始3个月，3-6月，6-12个月-在每个时间段评估肿瘤缩小情况Update of Renshaw et al. Breast Cancer Res Treat. 2004;88(suppl 1):S37. Abstract 405.从指南与共识变化解读内分泌治疗的重要性思考乳腺癌的内分泌治疗已经历了百余年的发展史Howell A, et al. Reviews on Endocrine-related Cancer 1993; 43:5-21.首次发表日期治疗类型第一作者1896卵巢切除术Beatson1922卵巢放射Courmelles1939雄激素类Ulrich1944合成雌激素类Haddow1951孕激素类Esher1952垂体照射Douglas1953肾上腺切除术Huggins1953垂体切除术Luft1971抗雌激素类Cole1973芳香化酶抑制剂Griffiths1982LHRH激动剂Klijin1987抗孕激素类Romieu1993“纯”抗雌激素类Howell转化型研究促使乳腺癌的治疗模式发生重大变革乳腺癌淋巴结+或1cm淋巴结-和1cmER+ER-化疗他莫昔芬2001他莫昔芬无GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.乳腺癌HER2+ER+/HER2-AI/他莫昔芬曲妥珠单抗AI/他莫昔芬(根据分期)化疗(根据分期)2011分级低(低21基因70基因/GGI)分级高(高21基因/70基因/GGI)三阴性无化疗化疗(根据分期)2011年St.Gallen全球专家共识乳腺癌首次被分为不同的亚型GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.2011年St.Gallen全球专家共识根据不同的亚型制定不同的辅助治疗方案GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.从指南变化解读内分泌治疗的重要性：结语l从最初发现至今，乳腺癌的内分泌治疗已经经历了一个多世纪的发展l虽然今天的指南比起10年前的指南已经发生了很大变化，但内分泌治疗的重要性没有改变l随着对激素受体状态等生物学标记物研究的深入，乳腺癌已经成为一种异质性疾病，治疗方法朝着个体化方向发展l l 谢谢