出生缺陷（BirthDefect）本章重点掌握的内容神经管缺损神经管缺损先天性心脏病先天性心脏病遗传因素与出生缺陷遗传因素与出生缺陷环境因素与出生缺陷环境因素与出生缺陷患儿在出生时即在外形或体内所形成患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可识别的的（非分娩损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。结构或功能缺陷。我国出生缺陷率：5.6%遗传因素遗传因素环境因素环境因素遗传因素与环境因素共同作用遗传因素与环境因素共同作用一、出生缺陷的分类一、出生缺陷的分类（1）畸形）畸形（2）畸化）畸化（3）变形）变形（4）发育异常）发育异常（一）简单畸形（一）简单畸形（二）多发畸形二）多发畸形序列征序列征综合征综合征关联征关联征二、出生缺陷的诊断二、出生缺陷的诊断(见遗传病的诊断）见遗传病的诊断）三、神经管缺损：三、神经管缺损：我国发生率：我国发生率：19.9%0在胚胎发育的第在胚胎发育的第4周，中枢神经系统形成一周，中枢神经系统形成一个与表面外胚层脱离的、关闭的位于胚体个与表面外胚层脱离的、关闭的位于胚体背部中轴线上的神经管，神经管的头部发背部中轴线上的神经管，神经管的头部发育增大形成脑，其余部分仍保持管状，形育增大形成脑，其余部分仍保持管状，形成脊髓。成脊髓。由于某种原因神经沟未能关闭，神经组织由于某种原因神经沟未能关闭，神经组织裸露在外面裸露在外面(全部或部份），称为：开放性全部或部份），称为：开放性神经管缺损。神经管缺损。(例如：例如：Methylenetetrahydrofolatereductase(MTHFR)genemutations）（一）脊柱裂（一）脊柱裂（spinadifida）脊髓裂：脊髓裂：神经管的缺损局限于脊髓的部分，这种神经管的缺损局限于脊髓的部分，这种异常通常就叫做脊髓裂（异常通常就叫做脊髓裂（myeloschisis），），脊髓裂必然合并脊柱裂（脊髓裂必然合并脊柱裂（spinadifida）。）。脊髓裂（脊髓裂（myeloschisis）隐性脊柱裂（隐性脊柱裂（spinabifidaocculta）脊髓和脊神经通常是正脊髓和脊神经通常是正常的，没有神经症状常的，没有神经症状脊膜突出（脊膜突出（meningocele）缺损涉及一两个脊椎，缺损涉及一两个脊椎，脊膜就从这个孔突出，脊膜就从这个孔突出，在表面就能看到一个在表面就能看到一个用皮肤包着的囊，称用皮肤包着的囊，称为脊膜突出为脊膜突出（meningocele）（二）无脑畸胎（二）无脑畸胎（ancncephalus）神经管的头部没有神经管的头部没有合拢，脑是一块露合拢，脑是一块露在外面的变性组织。在外面的变性组织。没有颅盖。没有颅盖。特别的外观：眼向特别的外观：眼向前突出，没有颈部，前突出，没有颈部，脸面和胸部的表面脸面和胸部的表面处在一个平面上。处在一个平面上。四、先天性心脏病四、先天性心脏病我国发病率：我国发病率：7.3%0先天性心脏病是胎儿时期心脏血管发育异常先天性心脏病是胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病，是少年儿童最常见的心脏而致的畸形疾病，是少年儿童最常见的心脏病。病。先天性心脏病的遗传学及生物学病因先天性心脏病的遗传学及生物学病因1.多基因遗传所致的先心病，此类患者常以多基因遗传所致的先心病，此类患者常以心血管畸形为唯一的临床异常；心血管畸形为唯一的临床异常；2.染色体畸变所致先心病；染色体畸变所致先心病；3.单基因遗传的先心病单基因遗传的先心病(孟德尔遗传病所致孟德尔遗传病所致的先心病）；的先心病）；4.基因组病：拷贝数目变异（基因组病：拷贝数目变异（CNV）；）；5.生物致畸因素。生物致畸因素。在后四类原因引起的先心病患者多伴在后四类原因引起的先心病患者多伴有心外其他系统的畸形或病损，常为有心外其他系统的畸形或病损，常为其多系统损害的一个组成部分，仅极其多系统损害的一个组成部分，仅极少数单基因遗传病（少数单基因遗传病（孟德尔遗传病孟德尔遗传病）以先）以先心病为唯一病损。心病为唯一病损。（一）房间隔缺损（一）房间隔缺损房间隔缺损（房间隔缺损（atrialseptaldefect，ASD）简称房缺，是原始心房间隔在发）简称房缺，是原始心房间隔在发生上吸收和融合时出现异常，左右心房生上吸收和融合时出现异常，左右心房之间仍残留未闭的房间孔。房缺可单独之间仍残留未闭的房间孔。房缺可单独存在，也可与其他心血管畸形合并存在。存在，也可与其他心血管畸形合并存在。房缺分类：房缺分类：1.上腔型上腔型2.中央型中央型3.下腔型下腔型（二）室间隔缺损（二）室间隔缺损室间隔在胚胎期发育不全，形成异常室间隔在胚胎期发育不全，形成异常交通，在心室水平产生左向右的血流交通，在心室水平产生左向右的血流分流，它通常是单独存在，但也可是分流，它通常是单独存在，但也可是某种复杂心脏畸形的组成部分。某种复杂心脏畸形的组成部分。（三）法乐氏四联症（三）法乐氏四联症法乐氏四联症（法乐氏四联症（tetralogyofFallot）也）也称紫绀四联症、称紫绀四联症、Fallot四联症、法乐四四联症、法乐四联症。联症。主要缺陷包括肺动脉狭窄、室间隔缺损，主要缺陷包括肺动脉狭窄、室间隔缺损，升主动脉骑跨及右心室肥厚。升主动脉骑跨及右心室肥厚。肺动脉狭窄肺动脉狭窄室间隔缺损室间隔缺损升主动脉骑跨升主动脉骑跨右心室肥厚。右心室肥厚。第二节第二节出生缺陷的病理生理学出生缺陷的病理生理学一、出生缺陷的发生因素一、出生缺陷的发生因素病因类型数量百分比染色体畸变15710.1单基因突变家庭性因素多基因遗传致畸剂宫内因素双胎或多胎因素其他未知因素总计482253564939666915493.114.523.03.22.50.443.2100.0（一）遗传因素与出生缺陷（一）遗传因素与出生缺陷1、染色体病、染色体病2、单基因缺陷、单基因缺陷3、多基因遗传、多基因遗传4、基因组病、基因组病1、染色体病、染色体病例例Trisomy21(95%)2、单基因缺陷：、单基因缺陷：基因突变基因突变3.基因组病：拷贝数目变异（CopyNumberVariation，CNV）：存在于基因组中1kb的DNA片段的数目变异。CNV:良性CNV致病性CNV临床意义不明CNV4、多基因遗传n先天性心脏病n肾脏单一畸形n中枢神经系统畸形（二）环境因素与出生缺陷（二）环境因素与出生缺陷1生物性致畸因子生物性致畸因子（1）风疹病毒是传染性致畸因子）风疹病毒是传染性致畸因子白内障、耳聋（破坏内耳柯替氏器）和白内障、耳聋（破坏内耳柯替氏器）和心脏畸形（动脉导管未闭、心房和心室心脏畸形（动脉导管未闭、心房和心室间隔缺损）间隔缺损）偶尔有脉络膜视网膜炎、青光眼、小眼、偶尔有脉络膜视网膜炎、青光眼、小眼、小头、智能发育不全和牙釉缺损等小头、智能发育不全和牙釉缺损等妊娠：妊娠：第第6周感染周感染风疹风疹病毒，则产生白内障；病毒，则产生白内障；第第9周感染产生耳聋；周感染产生耳聋；第第510周感染引起心脏畸形；周感染引起心脏畸形；第第69周感染引起牙釉缺损；周感染引起牙釉缺损；第第46个月感染引起中枢神经系统的异常个月感染引起中枢神经系统的异常。预防：注射减毒的风疹疫苗预防：注射减毒的风疹疫苗1岁时注射一次，育龄后加强一次岁时注射一次，育龄后加强一次注射减毒的风疹疫苗后至少避孕注射减毒的风疹疫苗后至少避孕3个月个月孕妇禁忌孕妇禁忌（2）妊娠前）妊娠前16周周水痘病毒水痘病毒感染可致畸，感染可致畸，包括眼的缺陷如白内障、小眼球、视神包括眼的缺陷如白内障、小眼球、视神经萎缩以及脑损伤和肢体发育不全等。经萎缩以及脑损伤和肢体发育不全等。分娩前分娩前4天孕妇感染水痘，有天孕妇感染水痘，有20的新的新生儿死亡。生儿死亡。（3）巨细胞病毒的感染：）巨细胞病毒的感染：主要损害中枢神经系统，产生小头、脑主要损害中枢神经系统，产生小头、脑积水、微小脑回、小脑发育不全、脑软积水、微小脑回、小脑发育不全、脑软化、脑钙化和脑的囊性损害等畸形。化、脑钙化和脑的囊性损害等畸形。各种眼的异常（如脉络膜视网膜炎、视各种眼的异常（如脉络膜视网膜炎、视神经萎缩）、先天性心脏病、脐疝、腹神经萎缩）、先天性心脏病、脐疝、腹股沟疝、畸形足、腹直肌分离和肝脾大。股沟疝、畸形足、腹直肌分离和肝脾大。（4）弓形虫感染：）弓形虫感染：主要表现为眼的疾患，主要表现为眼的疾患，90有脉络膜有脉络膜炎，炎，5060有癫痫、小头和脑积有癫痫、小头和脑积水。水。（5）母亲感染单纯疱疹病毒、亚洲流）母亲感染单纯疱疹病毒、亚洲流感病毒、流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、感病毒、流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、麻疹、柯萨基等病毒和梅毒螺旋体等麻疹、柯萨基等病毒和梅毒螺旋体等2物理性致畸因子：物理性致畸因子：目前已确认的对人类有致畸作用的物目前已确认的对人类有致畸作用的物理因子有射线、机械性压迫和损伤等。理因子有射线、机械性压迫和损伤等。（1 1）电离辐射有较强的致畸作用：包）电离辐射有较强的致畸作用：包括括、和和X X射线，其致畸作用与射线，其致畸作用与各射线的穿透力及辐射剂量有关。各射线的穿透力及辐射剂量有关。电离辐射电离辐射染色体畸变和基因突变染色体畸变和基因突变杀伤细胞杀伤细胞抑制细胞有丝分裂抑制细胞有丝分裂改变细胞的正常迁移改变细胞的正常迁移和彼此联系和彼此联系（2 2）非电离性辐射，包括短波、微）非电离性辐射，包括短波、微波及紫外线等，其致畸作用较弱。波及紫外线等，其致畸作用较弱。（2）诊断性诊断性X线检查的危害与照射部位线检查的危害与照射部位有关有关胆囊造影胆囊造影胎儿接受胎儿接受0.000006Sv（Sv是剂量当量单位，是剂量当量单位，1Sv100rem）钡灌肠造影钡灌肠造影胎儿接受胎儿接受0.0035Sv美国学者大多数以美国学者大多数以0.1Sv作为阈值来推断作为阈值来推断致畸危险致畸危险用于治疗的用于治疗的X线线有使胎儿致畸的危险有使胎儿致畸的危险治疗剂量要治疗剂量要大大得多：得多：治疗脑肿瘤、乳腺癌（单侧）治疗脑肿瘤、乳腺癌（单侧）胎儿接胎儿接受受0.09Sv治疗肺癌可接受治疗肺癌可接受0.25Sv（3）各种组织对不同的放射性核素吸收）各种组织对不同的放射性核素吸收量不同。量不同。口服口服5mci的的131I甲状腺甲状腺可接受可接受100Sv性腺只有性腺只有0.12Sv（4 4）不同胎龄对放射性核素的吸收量）不同胎龄对放射性核素的吸收量不同。不同。胎儿在第胎儿在第1010周，从循环中结合的碘比周，从循环中结合的碘比母亲甲状腺结合的还要多母亲甲状腺结合的还要多3致畸性药物致畸性药物（1 1）反应停）反应停：（2）多数抗肿瘤药物）多数抗肿瘤药物（3）某些抗生素）某些抗生素（4）某些抗惊厥药物）某些抗惊厥药物（5）某些抗凝血药）某些抗凝血药（6 6）碘化钾和）碘化钾和131I可引起先天性甲状腺肿可引起先天性甲状腺肿（7）雄激素去甲睾丸酮衍生物雄激素去甲睾丸酮衍生物（8 8）雌激素复合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍）雌激素复合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍体增加，可出现椎骨、心脏、肢体的畸形体增加，可出现椎骨、心脏、肢体的畸形 4“三废三废”、农药、食品添加剂和防腐剂、农药、食品添加剂和防腐剂5酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良养不良（一）影响致畸发生的因素（一）影响致畸发生的因素在在致致畸畸因因子子作作用用下下，是是否否发发生生畸畸形形，结结果果如如何何，还取决于：还取决于：孕孕妇妇对对致致畸畸因因子子的的易易感感性性，在在个个体体之之间间存存在在着差异，受遗传控制；着差异，受遗传控制；胎胎儿儿发发育育的的不不同同阶阶段段，对对致致畸畸因因子子的的感感受受性性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段二、致畸剂诱发发育异常的机制二、致畸剂诱发发育异常的机制致畸因子的作用机制有所不同，致畸因子的作用机制有所不同，致畸因子的损伤与剂量有关，通常是剂量致畸因子的损伤与剂量有关，通常是剂量越大，毒性越大。越大，毒性越大。致畸因子，母体及胎儿胎盘的相互作用。致畸因子，母体及胎儿胎盘的相互作用。（二）致畸作用的机制n1、诱发基因突变和染色体畸变2、致畸物的细胞毒性作用、致畸物的细胞毒性作用致畸物致畸物复制复制转录转录翻译翻译抑制细抑制细胞增殖胞增殖除草醚在母体及胚胎体内代谢产物为除草醚在母体及胚胎体内代谢产物为4-羟基羟基-2，5-二氯二氯-4-氨基二苯基醚（氨基二苯基醚（4-hydroxy-2，5-dichloro-4-aminodiphenylether胚胎早熟以及心脏等畸形胚胎早熟以及心脏等畸形干扰甲状腺激素功能干扰甲状腺激素功能透过胎盘透过胎盘3、细胞分化过程的某一特定阶段、步细胞分化过程的某一特定阶段、步 骤或环节受到干扰骤或环节受到干扰4、母体及胎盘稳态的干扰、母体及胎盘稳态的干扰 （五）非特异性发育毒性作用（五）非特异性发育毒性作用叶酸叶酸生长迟缓和胚胎死亡生长迟缓和胚胎死亡