第三章 高分子资料的物理化学性质特别是溶解、溶胀、凝胶化、相变、黏弹性、力学强度和通透性等涉及到药物制剂辅料的处置及制剂中药物的释放。第一节 高分子溶液的理化性质一高聚物溶解过程的特点(相对复杂)1高聚物溶解缓慢且分两个阶段溶胀：溶剂分子渗入高聚物内部，使高聚物体积膨胀的景象 溶解：高分子以分子形状均匀分散在溶剂中，构成完全溶解的分子分散的均相体系2交联高聚物，只能溶胀，不会溶解。交联度大的溶胀度小，交联度小的溶胀度大。3.溶解度与分子量有关，分子量大的溶解度小，分子量小的溶解度大。4非晶态高聚物的分子堆砌比较松散，分子间的相互作用较弱，因此溶剂分子比较容易渗入高聚物的内部使之溶胀和溶解。5.晶态高聚物由于分子陈列规整，堆砌严密，分子间相互作用力很强，以致溶剂分子渗入高聚物内部非常困难，因此晶态高聚物的溶解比非晶态高聚物要困难得多。6.高分子溶液的实践制备工艺必需根据高分子与溶剂的特性而定(P59)二高聚物溶解过程的热力学解释 溶解过程是溶质分子和溶剂分子相互混合的过程，在恒温恒压下，这种过程能自发进展的必要条件是Gibbs自在能的变化GM0。即： GM =HM - TSM 0 (注：T是溶解时的温度，SM是混合熵且大于0)1极性高聚物在极性溶剂中，溶解时放热 (HM 0)，使体系的自在能降低(GM 0， 故 只 需 在 HM TSM时才干满足上式的溶解条件，也就是说升高温度T或减小HM才有能够使体系自发进展。根据经典的Hildebrand溶度公式，混合热为：HM V1，2(1-2)212注: 式中V1，2为溶液的总体积(mL)；为溶度参数，为体积分数，下标1和2分别表示溶剂和溶质。只适用于非极性的溶质和溶剂的相互混合溶质和溶剂的溶度参数愈接近普通1和2的差值不宜超越1.5 ，那么HM愈小，愈能满足自发的条件。溶度参数数值等于内聚能密度的平方根，内聚能密度就是单位体积的内聚能，它是反映分子间作用力大小的一个参数。聚合物的溶度参数可用粘度法或用溶胀度法测定。 三溶剂的选择 除了应思索其用途、平安性、工艺、本钱等要素外，还应遵照以下原那么：1溶度参数相近原那么 对于非晶态的非极性高聚物，选择溶度参数相近的溶剂，聚合物能很好地溶解 普 通 而 言 ： 假 设 |12|室温，可做塑料运用，Tg表征塑料的耐热性，即塑料运用的上限温度(结晶聚合物，Tm为运用上限温度)Tg室温，可做橡胶运用，Tg表征橡胶的耐寒性，即橡胶运用的下限温度影响玻璃化温度的要素：影响玻璃化温度的要素：(1)(1)化学构造的影响化学构造的影响主主链构造构造 主主链由由饱和和单键构构成成或或含含有有孤孤立立双双键的的高聚物，普通高聚物，普通TgTg都不太高。都不太高。当当主主链中中引引入入苯苯基基、联苯苯基基、萘基基等等芳芳杂环以以后后，分分子子链的的刚性性增增大大，因因此此有利于玻璃化温度的提高。有利于玻璃化温度的提高。共共轭二二烯烃聚聚合合物物中中，分分子子链较为刚性性的反式异构体具有的反式异构体具有较高的玻璃化温度。高的玻璃化温度。 取代基团的空间位阻和侧链的柔性 在(CH2CHX)n中，随着取代基X的体积增大，分子链内旋转位阻添加，Tg将升高。在(CH2CXY)n中，假设不对称取代时，Tg将提高。假设对称双取代，链柔顺性上升，因此Tg下降。旁侧基团的极性，对分子链的内旋转和分子间的相互作用都会产生很大的影响，侧基的极性越强，Tg越高。柔性侧基使Tg下降。 (2)分子间作用力的影响 侧基的极性越大，分子间作用力越大， Tg越高聚合物间假设存在极性基团，那么使链段运动困难，Tg升高分子间氢键可使Tg显著升高 (3)其他构造要素的影响 交联：随着交联点密度的添加， Tg升高。相对分子量：分子量的添加使Tg添加。当分子量超越一定程度以后，Tg随分子量的添加不明显。共聚：无规共聚物的Tg介于两种共聚组分单体的均聚物的Tg之间。交替共聚只需一个Tg。 增塑剂或稀释剂：玻璃化温度较高的聚合物，参与增塑剂可使Tg明显下降。 2粘流温度Tf即：高弹态与粘流态之间的转变温度称为粘流温度。Tf的意义：高分子链开场流动的温度；资料加工成型的下限温度。熔融指数：在一定温度下，熔融形状的高聚物在一定负荷下，非常钟内从规定直径和长度的规范毛细管中流出的分量(克数)。熔融指数愈大，那么流动性愈好。 影响粘流温度的要素影响粘流温度的要素* *(1)(1)高分子链的柔性高分子链的柔性 高高分分子子链链柔柔性性好好，运运动动单单元元链链段段就就短短，流流动动活活化化能能就就低低。链链段段长长，流流动动的的活活化化能能就就高高，只只需需在高温下才干实现粘性流动。在高温下才干实现粘性流动。 (2)(2)高分子的极性高分子的极性 极极性性聚聚合合物物的的粘粘流流温温度度较较非非极极性性聚聚合合物物的的高高 。(3)(3)分子量分子量 分子量愈大，粘流温度愈高。分子量愈大，粘流温度愈高。(4)(4)外力大小和外力作用时间外力大小和外力作用时间 外外力力愈愈大大，在在较较低低的的温温度度下下即即能能发发生生粘粘性性流流动。延伸外力作用时间降低粘流温度。动。延伸外力作用时间降低粘流温度。 二药物剂型加工中高分子资料的主要力学性能资料：具有满足指定任务条件下运用要求的形状和物理性状的物质资料的力学性能：外加作用力与形变及破坏的关系如：弹性模量、拉伸强度、冲击强度等(一)弹性模量应变：当资料遭到外力作用，而所处的条件使它不能产生惯性挪动时，它的几何外形和尺寸将发生变化，这种变化就称为应变。应力：资料发生宏观的变形时，其内部分子间以及分子内各原子间的相对位置和间隔就要发生变化，产生了原子间及分子之间的附加的内力，抵抗着外力，并力图恢复到变化前的形状，到达平衡时，附加内力与外力大小相等，方向相反。形变有三种根本的类型：受力方式受力方式 简单拉伸简单拉伸简单剪切简单剪切均匀紧缩均匀紧缩应力应力拉伸应力剪切应力围压力应变应变拉伸应变剪切应变均匀紧缩应变弹性模量弹性模量 杨氏模量剪切模量体积模量弹性模量：弹性模量=应力/应变，是资料发生单位应变时的应力，它表征资料抵抗变形才干的大小，模量愈大，愈不容易变形，表示资料刚度愈大。 对于理想的弹性固体，应力与应变关系服从虎克定律，即应力与应变成正比，比例常数称为弹性模量。聚合物弹性模量的大小取于其链段运动的难易程度，因此受温度的影响显著(二)硬度和强度1硬度：是衡量资料外表抵抗机械压力的才干的一种目的。硬度的大小与资料的拉伸强度和弹性模量有关。2. 强度: 资料抵抗外力破坏的才干,是指在一定条件下资料所接受的最大应力。常见的强度有：拉伸强度、弯曲强度、冲击强度等。拉伸强度：在规定的实验温度、湿度和实验速度下，在规范试样上沿轴向施加拉伸栽荷，直到试样被拉断为止，断裂前试样接受的载荷P与试样的宽度b和厚度d的乘积的比值 冲击强度：试样受冲击载荷而破裂时单位面积所吸收的能量，它是衡量资料韧性的一种强度目的 。弯曲强度：是在规定实验条件下，对规范试样施加静弯曲力矩，直到试样折断为止，取实验过程中的最大载荷P，并按下式计算弯曲强度 f =1.5Pl0/(bd2) 改动资料实践强度的主要途径提高资料强度的要素：1.聚合物的化学构造：1添加极性、构成氢键；2主链中引入芳杂环；3适当交联。2.结晶和取向3.共聚和共混4.资料复合5.适度添加分子量降低资料强度的要素： 应力集中物；惰性填料；增塑剂；老化等(三)黏弹性高分子资料的形变性质是与时间有关的，这种关系介于理想弹性体和理想黏性体之间，即形变可逆，但有时间依赖性 。黏弹性是高分子资料的另一个重要特性，本质是力学松弛景象 。高聚物的力学性质随时间的变化统称为力学松弛，主要表现有：蠕变、应力松弛、内耗 1蠕变：在一定的温度和较小的恒定外力(拉力、压力或扭力等)作用下，资料的形变随时间的添加而逐渐增大的景象。反映资料尺寸稳定性的优劣。(Tg到Tg +30度之间，易察看到蠕变。蠕变与柔性有关，柔性添加，蠕变增大，抗蠕变才干减弱。 )2应力松弛：在恒定温度和形变恒定不变的情况下，高聚物内部的应力随时间添加而逐渐衰减的景象。3内耗：是力学的能量损耗，是机械能转化为热的景象。高聚物受力时，高分子链及侧链基团按受力方向重排，运动时内摩擦的作用使资料发热，即部分机械能转化为热能而损失。内摩擦阻力愈大，即内耗愈大。内耗的大小与高聚物本身的构造有关。 三、药物经过聚合物的分散三、药物经过聚合物的分散药物经过聚合物的分散简要来说有两类模型：贮库安装；骨架安装。药物普通是溶解或分散在安装中，且经由安装的分散过程有以下几个步骤：药物溶出并进入周围的聚合物或孔隙由于浓度递度驱动药物经过聚合物屏障药物由聚合物解吸附药物分散进入体液或介质药物的释放过程是分子分散，很少由于对流所产生普通而言：药物在聚合物中的转运机制确定溶质的分散类型，而溶质分子大小和聚合物的构造制约着溶质的分散系数，从而控制了溶质的释放速度Fick分散药物经过聚合物的稳态分散可用Fick第一定律描画：D为溶质分散系数，可看作常量，但改动药物浓度、温度、溶剂性质、药物的化学性质、聚合物构造，以及 人为控制都可改动D的值在非稳态分散时，普通用Fick第二定律描画药物经过聚合物薄膜的分散药物制剂中常用聚合物薄膜有：胶囊、包衣。其与药物的亲和力、资料内部的结晶度对药物的分散性影响非常显著，普通而言：聚合物中的晶区是大多数药物分子不可穿透的屏障药物在无孔聚合物中分散时，必需挪动高分子链，且相对较难，假设两者在热力学上相容，那么常呈零级释放药物经过聚合物骨架的分散聚合物骨架分：疏水性、亲水性两类根据质量平衡原理，并作相应数学处置得：药物在疏水聚合物骨架中的释放量与t1/2呈线性关系。对于多孔型骨架而言，孔隙率越大，释放越快；曲折因子越大，那么分子分散途径越长，释放量越小。亲水骨架中由于水的进入，骨架膨化，药物那么由饱和溶液经过凝胶层分散，常用非Fick分散机制解释。非Fick分散载药的玻璃态聚合物与水溶液接触时，其药物释放速率与时间的关系决议于水的分散速率及大分子链松弛速率正由于松驰与分散双重作用，导致药物在这类聚合物中转运转为非常复杂，普遍以为是非Fick分散分散系数由于药物浓度差的关系，药物分子的热运动将朝着减少浓度梯度，趋向于平衡的方向进展，在这样的过程中，药物分子质量的转移，即为分散分散是常见的景象，它描画分子或颗粒的直线运动按照Stoken-Einsterin 方程，分散系数D0为： D0=k* ()-1实践上D0不是常数，受等影响物质(粒子)在凝胶中的分散行为：当凝胶网络稀疏时，主要由分散粒子与溶剂的相互作用控制，与在溶液中的分散行为类似当网络较密集时，那么粒子分散还受高分子网络尺寸的影响药物经过多孔聚合物时，速率主要影响要素药物经过多孔聚合物时，速率主要影响要素有：多孔网络的曲折度、孔隙大小与健分布、有：多孔网络的曲折度、孔隙大小与健分布、药物在孔隙上的吸附等药物在孔隙上的吸附等药物经过无孔聚合物时，大分子链之间的间药物经过无孔聚合物时，大分子链之间的间隔是影响经过速率的重要要素，任何导致分隔是影响经过速率的重要要素，任何导致分散屏障添加的形变，都会引起有效分散面积散屏障添加的形变，都会引起有效分散面积的相应减小以及大分子流动性的下降的相应减小以及大分子流动性的下降四药用高分子凝胶一凝胶的构造和类型是指溶胀的三维网状构造分子，而网状构造的孔隙中又填充了液体介质。化学凝胶；物理凝胶(交联键性质)冻胶；干凝胶(含液量多少)冻胶：含量常在90%以上，多数由柔性大分子构成网络中充溢的溶剂不能流动，呈弹性半固体形状，如明胶、琼脂冻胶等干凝胶：大部分是固体成分，吸收适宜液体溶胀后即可转变为冻胶药用的凝胶大部分是水凝胶：即一种在水中能显著溶胀、坚持大量水分的亲水性凝胶，多数水凝胶网络中可包容分子本身分量的数倍至百倍的水，其中的水有两种存在形状：接近网络的水与网络有很强的作用力-结合水离网络较远的水-自在水影响水凝胶构成的主要要素浓度度:分子愈不分子愈不对称，可胶凝称，可胶凝浓度越小度越小温度温度: 温度低，有利于胶凝温度低，有利于胶凝电解解质：体系中的阴离子起主要作用，：体系中的阴离子起主要作用，盐浓度度较大大时，SO42-、Cl-普通加速胶凝；普通加速胶凝；而而I-、SCN-那么阻滞胶凝那么阻滞胶凝环境敏感型水凝胶凝胶对于环境要素的变化所给予的刺激有非常明确或显著的应对刺激：温度、pH、电场、压力等应对：相分别、外形变化、浸透性大小、透明度等二水凝胶的性质不同构造、不同化合物的水凝胶具有不同的理化性质，如触变性、溶胀性、环境敏感性、黏附性等溶胀性：凝胶吸收液体后本身体积明显增大的景象(常分两个阶段)。亲水性聚合物与水的亲和力导致其溶胀，起初进入聚合物内的溶剂的化学势与它周围介质中的化学势不同，导致水(溶剂)由于“参透压的作用而向聚合物内部迁移，直到平衡为止，即化学势相等。对于低相对分子质量亲水性聚合物而言，最终平衡态是溶液对于高相对分子质量或交联型亲水性聚合物而言，溶胀最终平衡 态能够是水溶胀的凝胶1溶胀性溶胀比(Q):交联高聚物在溶胀平衡时的体积与溶胀前体积之比。溶胀比与温度、压力、高聚物的交联度及溶质、溶剂的性质有关。 2脱水收缩性溶胀的凝胶在低蒸气压下保管，液体缓慢地自动从凝胶中分别出来的景象称为脱水收缩。 表征水凝胶溶胀构造的重要参数1.溶胀态聚合物的体积分数2.平均相对分子质量3.网络的筛孔大小4.孔径大小受：交联度、组成单体、环境要素5.孔径大小显著影响：水凝胶的机械强度、降解性，释放小分子的分散系数环境敏感性温(热)敏水凝胶 温敏是指在水或水溶液中这种凝胶的溶胀与收缩剧烈地依赖于温度。表现为凝胶体积在某一温区有突变这类凝胶的构造中存在亲水和疏水基团，随环境温度的变化，聚合物链的亲水亲油平衡值的改动，引起聚合物链段运动，甚至相变常见温敏水凝胶有：PEO-b-PPO；PNIMA以及相应的共聚物pH敏感性pH敏水凝胶 pH敏感水凝胶是指聚合物的溶胀与收缩随着环境pH值的变化而发生明显变化常见pH敏感水凝胶有：PAA；PMA以及相应的共聚物黏附性黏附性生物黏附：在药制学中普通是用来描画聚合物与软组织(如皮肤、中腔、胃肠道的膜等)之间的黏附作用黏膜黏附的黏膜黏附的资料的特点料的特点大多是大多是亲水性的高分子，其相水性的高分子，其相对分子分子质量都大于量都大于10万，有利于构成互穿万，有利于构成互穿网网络各分子各分子链的的缠绕其构造中含有能与黏蛋白构成其构造中含有能与黏蛋白构成氢键的的基基团，如，如羧基或基或羟基等基等这类高分子具有高度的柔性高分子具有高度的柔性普通以普通以为，剂型和黏膜的黏型和黏膜的黏结点有三点有三个区域：黏膜黏附个区域：黏膜黏附剂层区；黏膜区；区；黏膜区；界面区界面区生物黏附机制1.聚合物润湿与溶胀2.生物黏附性聚合物链与聚合物的线团和黏膜黏蛋白的互穿作用3.在线团的链之间很微弱的化学结合生物黏附性聚合物与黏膜黏蛋白的互穿作用条件生物黏附性聚合物与黏膜黏蛋白的互穿作用条件1.聚合物中含足够量的氢键化学基团2.阴离子外表电荷3.相对分子质量较大4.分子链要有高度的柔性5.它的外表张力不妨碍它在黏膜外表铺展6.生物黏附构成实际(见P88P90 略)3药物经水凝胶的透过性在低浓度凝胶中，水分子或离子是可以自在经过的，其分散速度与在溶液中几乎一样凝胶浓度增大和交联度增大时，物质的分散速度都将变小，因交联度增大使凝胶骨架空隙变小，水分子物质透过凝胶骨架时要经过这些迂回曲折的孔道，孔隙越小，分散系数降低越明显影响分子在凝胶中经过才干的要素 凝胶中所含溶剂的数量和性质 当溶剂是水或凝胶中为含水的孔道那么有利于可溶于水的物质透过。当凝胶网络上大分子带电时，对离子的分散与透过那么具有选择性。浸透性液体分子或气体分子可从聚合物膜的一侧分散到其浓度较低的另一侧，这种景象称为浸透或渗析。另外，假设在低浓度聚合物膜的一侧施加足够高的压力(超越浸透压)那么可使液体或气体分子向高浓度一侧分散。这种景象称为反向浸透。 4触变性特指物理凝胶，当其受外力作用(如振摇、搅拌或其他机械力)，网状构造被破坏而变成液体，外部作用停顿后，又成半固体凝胶构造，这种凝胶与溶胶相互转化的过程，称为触变性。 水凝胶的制备 目前常用于制备水凝胶的药用高分子资料有：壳聚糖、海藻酸钠、胶原、纤维蛋白、明胶、透明质酸、葡萄糖等水凝胶的运用蛋白质和多肽类药物的传送制备生物已得到靶向制剂