2015StGallen化疗及靶向治疗进展内容三阴乳腺癌的化疗优化2015年Her2阳性乳腺癌的优化辅助和新辅助治疗其它靶向治疗进展Tailoring Chemotherapy Regiments in Patients with Triple Negative SubtypesEric P. Winer, MDSusan F. Smith Center for Womens CancersDana-Farber Cancer Institute Harvard Medical SchoolBoston, USA蒽环序贯紫杉是中危TNBC的标准治疗NSABP-B30AC-T x 8 vs AT x 4 vs TAC x 6可选方案AC-paclitaxel(剂量密集)AC-weekly paclitaxelAC-docetaxel(三周方案)FEC-docetaxelSM et al. N Engl J Med 2010; 362; 2053-2065三阴乳腺癌分期是否影响治疗选择？既然Her2阳性小肿瘤推荐PH方案,淋巴结阴性的三阴小肿瘤应如何选择化疗？MD Anderson 未经治疗的患者：无远处复发生存(T1a, bN0M0) 5-year estimate; 96%(90-98), n=125Gongzalez-Angulo et al. JCO 2009. 27 5700-5706NCCN HR-HER2-患者无远处复发生存T1a 5-year estimate: 93% (84-97)T1b 5-year estimate: 90% (81-95)T1a 5-year estimate: 100%)T1b 5-year estimate: 96%(90-98)Vaz-Luis et al JCO 2014. 32 2142-2150CMF 仍是一个选择MA-5研究的回顾性分析显示Basal-LikeBC患者中CMF较CEF更有效(CheangetalClinCanRes2012)多西他赛/环磷酰胺(TC)一项较小样本研究显示TC较AC更有效或至少跟AC等效但BRCA突变携带者中应用TC方案需谨慎From:Jones,S.etal.JClinOncol;27;1177-1183-2009Stage疾病的选择低风险疾病的化疗选择:-1)基础方案(AC,TC,CMF)-2)序贯蒽环/紫杉化疗愿望可选方案仅有微浸润几乎没有T1a低至中基础方案T1b中至高基础方案T1c高基础或选择性的序贯方案三阴乳腺癌化疗是否应加入铂类？卡铂在三阴性乳腺癌化疗中的作用卡铂是否已可以用于所有TNBC的辅助或新辅助治疗？NO尚需研究确认DFS和/或OS的改善如果铂类确认需要，是将其加入标准治疗还是替代其中的一个或者多个药物？是否存在对铂类特别敏感的亚型？三阴乳腺癌的亚型是否影响治疗决策？治疗前标本的内在亚型374例PAM50分型与TNBC亚型的比较目前三阴乳腺癌的分子分型还不能用于指导临床治疗Ingrid A. Mayer et al.Cliin Cancer Res 2014;20;782-790ClinicalCancer Research淋巴细胞主导型乳腺癌（LPBC）表型与预后的关系纳入临床决策为时尚早TNBCDFSTNBCOS专注TNBC中AR+亚型的研究Tiffany A. Traina et al SABCS 2013 and 2014仍然处于起步阶段BRCA突变的三阴乳腺癌铂类在TNBC新辅助化疗中的预测因子Silver et al JCO 2010BRCA1突变患者新辅助治疗顺铂方案N=107BRCA1突变患者StageI-IIIdisease治疗方案:-术前顺铂75mg/m2q3weeksx4-乳房切除术pCR定义为乳腺和淋巴结无浸润肿瘤Pathologiccompeteresponse=61%Byrski et al Breast Cancer Research and Treatment 2014 and Arun et al. JCO 2011BRCA突变患者新辅助化疗的结果n=90经不含铂类的方案治疗约85%为三阴乳腺癌Byrskl et al. JCO 2010Group#path CR/#total%Overall14/9016%CMF1/147%Adria/Docetaxel2/258%AC or FAC11/5122%Geparsixto研究卡铂疗效（pCR）Von Minckwitz et al, ASCO 2014分组PM（N=146）PMCbOR(N=149)HRp无风险因素34.540.61.610.13有乳腺癌家族史但无基因改变30.857.53.040.02BRCA/RAD基因改变无论有无家族史43.566.72.600.13TNT研究：多西他赛vs卡铂BRCA1/2 突变状态的影响12-258 INFORM:BRCA1/2突变携带患者术前顺铂随机期研究：166例患者II/III期乳腺癌期乳腺癌 有有BRCA1/2突变突变AC x 4CDDP x 4继续化疗N=170，已入组60名患者多中心研究假设顺铂比AC方案提高20%pCR率Principal Investigators:Nadine Tung and Judy GarberTBCRRC and other sites手术或手术或活检活检是否已有足够数据说明顺铂应该用于BRCA突变的TNBC患者？也许永远都不会有大型，确定性的研究越来越多来自新辅助和晚期研究的证据支持生物学机制与临床观察一致可能时机已经成熟或接近成熟期待INFORM研究的结果如何做？加入标准方案？替代一个或者多个药物？总结绝大多数I-III期TNBC患者接受辅助化疗方案需要根据肿瘤负荷调整三阴的亚型不影响治疗方案的选择BRCA突变的TNBC患者需要特别关注，可能需要不同的方案患者的倾向和合并症总是很重要，尤其对于“低危”患者来说Optimal (neo-)adjuvant systemic therapy for HER2-positive breast cancerMartine J.Piccart-Gebhart,MD PhDWith the help of Dimitrios Zardavas MDInstitut Jules Bordet,Brussels,BelgiumUniversite Libre de BruxellesBreat International Group(BIG aisbl) Chair辅助治疗的现状在欧洲蒽环为基础的方案之后使用曲妥珠单抗与紫杉是目前最常见的用法N=465位肿瘤学家调查问卷一年曲妥珠单抗治疗使得DFS长期获益1. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005; 2. Smith I, et al. 2007; 3.Gianni L, et al. 20114. Slamon D, et al. 2011; 5. Romond EH, et al. 2005; 6. Perez EA, et al. 201110.543387HERA1 320.64340140.763401有利于曲妥珠单抗有利于曲妥珠单抗有利于对照组有利于对照组102BCIRG 0064 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.750.643222研究研究HR随访随访 (年年)N联合分析联合分析5,6 NCCTG N9831/NSABP B-31)20.48335140.524045HR (95% CI)强化方案尝试1.更长疗程的曲妥珠单抗治疗(Hera2年组)2.贝伐单抗加入曲妥珠单抗(Beth)3.双重HER2抑制-拉帕替尼+曲妥珠单抗(ALTTO)-帕妥珠单抗+曲妥珠单抗(APHINITY)4.新辅助化疗后有显著病灶残留者使用T-DM1(Katherine)无病生存(%)自随机分组起的年数89.1%86.7%81.0%81.6%75.8%76.0%曲妥珠单抗1年 vs 2 年辅助治疗研究: The HERA Trial1008060402000123456789风险中人数曲妥珠单抗2年15531553144213611292122311531051633194曲妥珠单抗1年15521552141313191265121411801071649205曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗2年患者患者事件事件HR (2 vs 1)95% CIp p-值2 年年15533670.99(0.85-1.14)0.861 年年1552367Lancet. 2013 Sep 21;382(9897):1021-8贝伐单抗在HER2阳性乳腺癌随机III期辅助治疗研究:BETHN=3509淋巴结阳性或高危的淋巴结阴性HER2阳性乳腺癌患者（经中心实验室检验确定）COHORT1非蒽环霉素组TCHH6（T75/CAUC6）1年H（8mg/kgH6mg/kgq3w）COHORT2蒽环霉素组THFECH3T10035Fu600/E90/C6001年H（8mg/kgH6mg/kgq3w-FEC期间不使用）分层分组阳性淋巴结数（0，1-3，4+）激素受体状态（+/-）地理中心分层分组阳性淋巴结数（0，1-3，4+）激素受体状态（+/-）地理中心TCHH亚组1AN=3231N=278TCHBHB亚组1BN=1617N=1614THFECH亚组2ATHBFECHB亚组2BN=140N=138中位随访38个月IDFSOSNo Bevacizumab92%96%+Bevacizumab92%97%贝伐单抗在HER2阳性乳腺癌随机III期辅助治疗研究:BETH曲妥珠单抗新的抗HER2药物曲妥珠单抗拉帕替尼那拉替尼帕妥珠单抗T-DM1辅助治疗中双抗Her2的研究探索？无病生存（DFS）分析拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或TL)和曲妥珠单抗单药组(T)相比，未增加DFS获益无病生存（DFS）分析J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4)ExteNET三期研究：延长辅助的那拉替尼HER2+-c N+-c N+化疗化疗+曲妥珠曲妥珠单抗辅助一年单抗辅助一年（N=2821）那拉替尼那拉替尼240mgQD口服，一年口服，一年安慰剂安慰剂QD口服，一年口服，一年RDFSPuma生物公司：生物公司：2014年年7月月22日媒体发布日媒体发布延长辅助治疗延长辅助治疗DFS改善改善33% （HR=0.67;P=0.0046）DFSNCT00878709APHINITY TRIALSURGERYRANDOMIZATIONCentralConfirmationOf HER2status52 weeksTratuzumabPertuzumabTratuzumabPlaceboN=4806Zardavas D,Bozovic-Spasojevic,de Azambuja E.Curr Opin Oncol. 2012 Nov;24(6):612-22.KAITLIN：T-DM1辅助研究设计89.5%93.1%TargetHR=0.64=3.6%Target3-yrIDFSAC=adriamycin/cyclophosphamide;FEC=5FU/epirubicin/cyclophosphamideTaxane=docetaxel75-100mg/m2Q3Wx3-4cyclesorpaclitaxel80mg/m2QWx12weeksCappingNode-ve10%Nodes1-3 50%Nodes4+40%AC/FECAC/FECTaxaneTrastuzumab+pertuzumabT-DM1+pertuzumabN=2500HER2+Node+veorNodeve&ER-/PR-&tumor2cm(T2+)目前已经完成1600例入组分层因素淋巴结状态，激素受体状态，地理区域，不同蒽环类药物主要终点:IDFS次要终点:IDFS+第二非乳腺肿瘤,DFS,DRFI,OS强化方案探索：初步结果失败方案成功曲妥珠单抗2年曲妥珠单抗+贝伐单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼曲妥珠单抗序贯那拉替尼？曲妥珠单抗+帕妥珠单抗？新辅助化疗+曲妥珠单抗序贯T-DM1？T-DM1+帕妥珠单抗取代紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗？弱化方案尝试1.短疗程曲妥珠单抗2.方案中去除蒽环类3.使用T-DM1+帕妥珠单抗取代泰素+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗2014年11月已有2168例患者入组随机SOLD DesignRANDOMIZEH for 9 wksH for 9 wksDocetaxel80 or 100mg/m2FE75C3-weeklyTrastuzumab(H)In both Arms:RT(according to the institutional practise)Endocrine therapy for a minimum of 5 yrs when ER/PgR +veH to complete 1 year(14 3-wkly infusions)Trantuzumab weekly52 P weekly 12 N=406 pts(1316 pts years)HER2+小肿瘤小肿瘤: APT研究研究是否可避免强烈的化疗方案？是否可避免强烈的化疗方案？Median age 55HR positive 67%T1 (a) 20% T1 (b) 35%T1 (c) 42% T2 9%NO 98.5% 3y DFS = 98.7%*(95% CI: 97.6-99.8%)Median Fup = 4 y*10 events, only 2 distant metastasesTalaney SM et al. NEJM 2015KAITLIN辅助研究辅助研究:TDM1是否可取代紫杉醇是否可取代紫杉醇+曲妥珠？曲妥珠？HER2+Node+orNode-,ER-and T2cmRAC 4orFEC 3AC 4orFEC 3TAXANETRASTUZUMABPERTUZUMABT-DM1PERTUZUMAB1300/2500 病例已入组病例已入组.令人担忧的是，在晚期乳腺癌的令人担忧的是，在晚期乳腺癌的MARIANNE 研究，研究，taxane + trastuzumab = T-DM1 = T-DM1 + pertuzumabIDFS89.5%93.1%HO弱化方案的初步结论FailedSucceeded(目前为止)更短的曲妥珠单抗疗程化疗不使用蒽环类(仅限于少数低危患者!)？使用T-DM1+帕妥珠单抗取代泰素+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗？新辅助化疗的提示第一代新辅助化疗化疗+曲妥珠化疗NOAH,MDAnderson第二代新辅助化疗化疗+双抗Her2化疗+单抗Her2Neosphere,NeoAltto第三代新辅助化疗寻找可免除化疗的亚群激素受体阴性的激素受体阴性的Her2阳性乳腺癌：阳性乳腺癌：双抗双抗Her2或其与不同强度的化疗联合或其与不同强度的化疗联合Dual HER2 blockade aloneDual HER2 blockade+taxane Dual HER2 blockade+Taxane+Other agent(anthrac,carbo) Who are these patients with HER2+ HR disease who perhaps do not need chemo?pCR总结总结1年的曲妥珠单抗治疗目前仍是标准双抗Her2是否能提高疗效?Lapatinib否,Neratinib是,Pertuzumab/T-DM1不明加用其他靶向药物如贝伐单抗不能可提高疗效在少数低危Her2阳性乳腺癌患者可仅使用PH方案其它靶向治疗进展其它靶向治疗进展2015/3/19 CDK4/6 Inhibition in Breast CancerRichard S Finn,MDAssociate Professor of MedicineDivision of Hematology/OncologyFeffen School of Medicine at UCLAThe Cell CycleSeries of events that lead to cell divisionTightly regulated in normal conditionsWell-define phasesGo: Resting phaseG1:Prepare for DNA Synthesis/checkpointS:DNA synthesisG2:Pre-division/mitosis checkpointM:Mitosisi/cell division细胞周期蛋白TCGA, Nature. 2012, 490:61-70 细胞周期依赖激酶(CDK)Finn RS, et al. AACR 2014; CT101. LEE011 Phase IICDK4/6Dinaciclib Phase ICDK1/2/5/9Seliciclib Phase ICDK2/7/9Palbociclib FDA批准批准CDK4/6Finn RS, et al. AACR 2014; CT101. Palbociclib正在进行的临床试验Palbociclib 用于高复发风险的新辅助化疗后仍有显著肿瘤残留的HR+/Her2- 乳腺癌(GBG-78/BIG1-13)PENELOPE, Phase IIIPalbociclib vs Palbociclib/Goserelin用于内分泌耐药的HR+/ Her2- 转移性乳腺癌Phase III, 多中心随机对照双盲Palbociclib用于内分泌治疗后复发的HR+/Her2-乳腺癌TREnd, Phase IIPI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR 通路在乳腺癌中常过度活化 PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌中常过度活化可能由于1,2HER2介导的信号上调PIK3CA突变或扩增PTEN突变或缺失PTEN缺失和PIK3CA突变导致AKT过度活化PI3K通路信号异常不可控的细胞代谢增殖和生存Baselga J. Oncologist. 2011;16(suppl 1):12-19AgentTargetBYL719P13KInk-1117P13KGDC-0032P13K,XL-147Pan-P13kBKM120Pan-P13kFDC-9041Pan-P13kPKI-587Pan-P13kXL-765P13K/MtorPF-4691502P13K/MtorAZD8055mTOR(catalytic)INK 128mTOR(catalytic)MK-2206AKT1,2,3GDC-0068AKTPI3K pathway inhibitors in clinical tialsBOLERO-2：PFSPFSHR = 0.38 (95% CI, 0.31-0.48)Log-rank P .0001Kaplan-Meier mediansEVE 10 mg + EXE: 11.0 moPBO + EXE: 4.1 moEVE + EXEPBO + EXEPatients at risk0612182430364248546066727884909610210848523942717935911429276239562113916631140271081677136294863242111801101005000Censoring timesEVE 10 mg + EXE (n/N = 188/485)PBO + EXE (n/N = 132/239)020406080100Probability of Event, %Time, wkPatient PopulationHR+/HER2- locally advanced MBCPost-menopausalAI ResistantNo more than 1 prior chemo line allowed for MBCMeasurable lesion or bone lesion mTORi naiveAdequate amount of tumor tissue for molecular screening(PI3K pathway activation testing) ENTRY RUN INFulvestrant500mg cycle 1 day 1RANDOMIZATION stratificationVisceralDiseasePI3KPathwaystatusBKM120 100mg dailyFulvestrant day 15 cycle1 and day 1 every cycleN=4211:1N=842At least 334 PI3K activatedPlacebo 100mg dailyFulvestrant day 15 cycle1 and day 1 every cycleN=421BKM 120.Pivotal Phase III study inBreast CancerSCREENING PHASERUN IN TREA TMENTPHASERANDOMIZED TREATMENT PHASESAFETY EFFICACY andSURVIVAL FOLLOW UP PHASEEndpoints (patients group)Co-primaryPFS(full)PFS (PI3K activated)Co key secondaryOS(full)OS(PI3K activated)Secondary PFS, OS (PI3K non-activated/unknown)ORR, CBR (full, PI3K activated, PI3K non-activated/unknown)Safety (full)BKM 120 and fulvestrant PKEORTC QLQ-C30 (full, PI3K activated)Exploratory BiomarkersLorelei(GDC-0032) NeoadjuvantER+/HER2-Stage I-IIIOperable BCUntreatedpostmenopausalPIK3CAMTPIK3CAWTLetrozole + GDC-0032Letrozole + placeboLetrozole + GDC-0032Letrozole + placeboSURGERYInvestigators choice of adjuvant endocrine and/or chemotherapyd0PET,USPET,USPET,USTissueTissueTissue2yr follow-upd15N=292Genomic aberrationsNon-GenomicTurner and Grose Nat Rev Cancer 2010Activation of FGFR signaling in cancer成纤维细胞生长因子受体(FGFR)FGFR在大约10%的乳腺癌患者有基因扩增4个受体和18个配体受体酪氨酸激酶，可激活MAPK通路FGFR过表达的乳腺癌预后明显较差常见于Luminal B型Phase II trial (NCT01528345): 研究Dovitinib+fulvestrant在绝经后HR+/Her2-乳腺癌患者的安全性和有效性总结细胞周期通路在Luminal型尤其Luminal B型过度激活CDK4/6抑制剂Palbociclib能逆转内分泌治疗的耐药PI3K通路的突变在HR和Her2阳性乳腺癌常见mTORC1的抑制剂Everolimus能有效逆转对内分泌治疗和赫赛汀的耐药更多的靶向治疗在研发中