第八章第八章第八章第八章生化遗传病生化遗传病生化遗传病生化遗传病分子病：分子病： 由于蛋白质分子结构或合成量由于蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病异常所引起的疾病第一节第一节 血红蛋白病血红蛋白病 一正常一正常Hb的分子结构及其遗传控制的分子结构及其遗传控制 血红蛋白血红蛋白（ Hemoglobin Hb ）Hb的分子结构的分子结构 结合蛋白：结合蛋白： 血红素血红素 珠蛋白珠蛋白 （Heme) (globin) 一条肽链一条肽链 一分子血红素一分子血红素 Hb单体单体 个个Hb单体单体 球形四聚体（球形四聚体（Hb）图：图：Hb的的结结构构图图: Hb的四聚体结构的四聚体结构2.2.HbHb种类种类 珠蛋白链（种）：珠蛋白链（种）： 、 、 、 、 、 分两大类：分两大类： 链（类链（类 链）：链）： 、 - -141个个氨基酸组成氨基酸组成链（类链（类链）：链）： 、 、 、 ( (G G 、A A ） -146-146个氨基酸组成个氨基酸组成Hb 类型类型： 成人成人Hb ： Hb A 2 2 9798% Hb A2 2 2 23% Hb F 1% 胎儿胎儿Hb： Hb F 2 2 胚胎胚胎Hb： Hb Gower 2 2 (妊娠妊娠12周内周内) Hb Gower 2 2 Hb Portland 2 2 3.人类珠蛋白基因结构和表达类类 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇类类 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇两类两类 类类 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇: :16 p12 2 2 1 1 2 2 1 1 基因有两个基因有两个: : 1 1、 2 2每个正常个体：每个正常个体： 2 2 1 1 2 2 1 1 1 1 2 2 / / 1 1 2 2 类类 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇: :11p12 2 2 G G A A 1 1 4 4HbHb的发育演变与遗传控制的发育演变与遗传控制 2 2 1 1 2 2 1 1 G G A A 1 1 成人成人Hb珠蛋白链珠蛋白链 GowerGowerHb 2 2 2 2基因基因 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2GowerGowerPortland2 2转录转录翻译翻译Hb类型类型 胚胎胚胎Hb胎儿胎儿Hb HbHb发育演变与遗传控制的特点发育演变与遗传控制的特点 胚胎早期先合成胚胎早期先合成 和和 HbGower 同时或稍后合成同时或稍后合成 和和 Gower、Portland 12周时周时 和和 逐渐消失，逐渐消失， 链迅速增加，链迅速增加， 开始合成，开始合成，HbF为主。为主。 妊娠末期和出生不久，妊娠末期和出生不久， 链迅速降低，链迅速降低， 链迅速增加，链迅速增加，HbA为主为主。二二Hb病的病的分子遗传学分子遗传学 Hb病的分类病的分类异常异常Hb病：病：基因异常导致珠蛋白肽链结基因异常导致珠蛋白肽链结 构和功能异常构和功能异常地中海贫血：地中海贫血：基因基因缺失或缺陷导致珠蛋白缺失或缺陷导致珠蛋白 肽链合成量异常肽链合成量异常 （一）异常（一）异常Hb病病1.1.类型类型（1 1）镰状细胞贫血：镰状细胞贫血：ARAR 6 GAA（谷谷氨酸）氨酸） GUA（缬缬氨酸）氨酸）v临床症状：（临床症状：（ HbsHbs）严重的慢性溶血性严重的慢性溶血性 贫血患者多在成年期死亡贫血患者多在成年期死亡（2 2）不稳定血红蛋白病）不稳定血红蛋白病nADADn形成珠蛋白小体，发生溶血形成珠蛋白小体，发生溶血n服用磺胺类药物或感染服用磺胺类药物或感染nHb Hb BristolBristol：6767缬氨酸缬氨酸 天冬氨酸天冬氨酸（3 3）血红蛋白）血红蛋白M M病病n组氨酸置换，高铁状态，丧失与氧结组氨酸置换，高铁状态，丧失与氧结合的能力合的能力n紫绀、继发性红细胞增多紫绀、继发性红细胞增多nADADnHb Hb BostonBoston：5858组氨酸组氨酸 酪氨酸酪氨酸（4 4）氧亲和力改变的异常）氧亲和力改变的异常HbHb病病n珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变 氨基酸置换氨基酸置换n HbHb亲和力增高亲和力增高 红细胞增多症红细胞增多症n HbHb亲和力降低亲和力降低 紫绀紫绀2.异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础（）错义突变（）错义突变（90%90%） 镰形细胞贫血症（镰形细胞贫血症（HbS）（2 2） 终止密码突变：终止密码突变： 终止密码终止密码编码氨基酸的密码子编码氨基酸的密码子例：例： Hb Constant Spring - 141CGU UAA-CGU CAA GCU- UAA 173 精精 终止终止 精精谷胺谷胺丙丙-终止终止 （3 3）无义突变：）无义突变： 编码氨基酸编码氨基酸的密码子的密码子终止密码终止密码 例：例： Hb Mckees-Rock 144AAG UAU CAC UAA 144AAG UAA CAC 赖赖 酪酪 组组 终止终止 赖赖 终止终止（4） 移码突变：移码突变：肽链基因中增加或减少一个或几个碱基对肽链基因中增加或减少一个或几个碱基对例：例： Hb Wayne 137ACC UCC AAA UAC CGU UAA142 苏苏 丝丝 赖赖 酪酪 精精 缺失缺失Ca137ACC UCA AAU ACC GUU -CGG UAG147 苏苏丝丝冬胺冬胺苏苏缬缬 - 精精（5 5）密码子的缺失和插入：）密码子的缺失和插入： 肽链基因中增加或减少一或多个密码子肽链基因中增加或减少一或多个密码子 例；例； Hb Gum Hiu 90 91 95 96 98 89AGU GAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUG-丝丝 谷谷 亮亮- 组组-半胱半胱-门冬门冬-赖赖亮亮组组缬缬 缺失缺失5 5个密码子个密码子 89 90 96 97 98 AGU GAG CUG CAC GUG -丝丝谷谷亮亮组组缬缬-（6） 融合基因：融合基因： 减数分裂时同源染色体的减数分裂时同源染色体的和和基因产生错基因产生错误配对和不等交换，导致形成由两种不同的肽误配对和不等交换，导致形成由两种不同的肽链联接而成的异常链联接而成的异常Hb肽链。肽链。例例： Hb Lepore G G A A 不等交换不等交换 G G A A G G A A G G A A 融合基因融合基因 G G A A Hb Lepore（二）（二）地中海贫血（地中海贫血（地贫）地贫） （Thalassemia-Thal) 分类：分类： 地中海贫血：地中海贫血： 链合成不足或缺陷链合成不足或缺陷 地中海贫血：地中海贫血： 链合成不足或缺陷链合成不足或缺陷 特点：特点：b b 都表现为低色素性贫血都表现为低色素性贫血 地中海贫血（地中海贫血（ 地贫）地贫）正常人：正常人： A A（） 地贫的类型：地贫的类型：纯合子纯合子 杂合子杂合子 o o地贫地贫( ( 地地) ) 地贫地贫( ( 地地) ) A o o o o o o A 地贫的临床分类：地贫的临床分类： Hb Bart胎儿胎儿水肿综合症水肿综合症 为为 o o地贫地贫纯合子纯合子 o o/ / o o（ / ） 临床表现临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡胎儿水肿，死胎或新生儿死亡 P 配子配子 1/4 Hb H病病 为双重杂合子为双重杂合子 o o/ / （- - -/-/- ） 临床表现临床表现：中度贫血，脾大。中度贫血，脾大。 P 配子配子 （1/4） 轻型轻型 地贫地贫 临床表现：临床表现：轻度低色素性小细胞血象轻度低色素性小细胞血象 患者基因型：患者基因型： o o A（- - -/-/） + + + + （- - /-/- ） 静止型静止型 地贫地贫 患者基因型患者基因型: : + + A（- - / /） 地贫的分子机制地贫的分子机制（自学）（自学） 缺失型缺失型: 基因缺失基因缺失 非缺失型非缺失型: 点突变点突变2 2 地中海贫血（地中海贫血（ 地贫）地贫） 珠蛋白基因突变或缺失导致珠蛋白基因突变或缺失导致 链合成量链合成量异常异常 HbA， Hb， Hb A2 (1)(1) 地贫类型地贫类型: : o o地贫：地贫：完全不能合成完全不能合成 链链 + +地贫：地贫：能合成部分能合成部分 链（约链（约5 530%)30%)o o地贫：地贫： 、 合成同时受抑制合成同时受抑制（o）n 地贫纯合子地贫纯合子（ o o o o、 + + + +、oo）：）：都为都为重型贫血：重型贫血：严重的进行性溶血性贫严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性面容面容。图：地中海贫血 地贫杂合子（地贫杂合子（ o o 、 + + ）：）： 都为都为轻型贫血轻型贫血：轻度贫血，黄疸，脾大，：轻度贫血，黄疸，脾大，低色素低色素(2) 地贫的分子遗传学地贫的分子遗传学( (自学自学) ) 点突变点突变( (大部分大部分) ) 缺失型缺失型 A.正常正常 B.地贫杂合子地贫杂合子 C.地地1杂合子杂合子 D. 重型重型地贫地贫第三节第三节 酶蛋白病酶蛋白病（先天性代谢缺陷、遗传性代谢病（先天性代谢缺陷、遗传性代谢病或遗传性酶病或遗传性酶病）酶蛋白病：酶蛋白病：基因突变导致酶结构或合成量减少所基因突变导致酶结构或合成量减少所引起的疾病引起的疾病 酶活性降低或缺乏的原因酶活性降低或缺乏的原因n 结构基因突变结构基因突变 酶蛋白结构异常酶蛋白结构异常n调控基因变异调控基因变异 酶蛋白合成数量减少酶蛋白合成数量减少 遗传性酶病的发病机理遗传性酶病的发病机理 S5付产物付产物S6ES3S4 S4终产物终产物S1S2S2S3S3S4ES1S2 S1底物底物S2ES2S3 S3中间产物中间产物基因基因 酶酶代谢途径代谢途径mRNA基因突变基因突变代谢底物代谢底物堆积堆积中间产物中间产物堆积堆积代谢付产代谢付产 物堆积物堆积终产物终产物 缺乏缺乏一一. .氨基酸代谢病氨基酸代谢病( (一一) )苯丙酮尿症：苯丙酮尿症：付产物付产物 （phenylketonuriapku）苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸酪氨酸酶酪氨酸酶多巴多巴黑色素黑色素苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸、苯乙酸苯乳酸、苯乙酸（血、汗、尿）（血、汗、尿）基因突变基因突变智力低下、智力低下、白化白化尿、汗有腐臭味尿、汗有腐臭味 主要主要临床症状临床症状： 智力低下智力低下, 皮肤白皮肤白, 汗有腐臭味汗有腐臭味 由由苯丙氨酸羟化酶缺乏引起苯丙氨酸羟化酶缺乏引起 遗传方式遗传方式：AR发病率为发病率为1/16500 预防和治疗：预防和治疗： 新生儿筛查新生儿筛查 患儿服用低苯丙氨酸食物，至患儿服用低苯丙氨酸食物，至6 6岁神经岁神经系统发育后，即可吃正常食物。系统发育后，即可吃正常食物。(二二) 白化病（白化病（albinsm） 终产物终产物遗传方式：遗传方式：AR临床症状：皮肤、毛发白色临床症状：皮肤、毛发白色代谢途径：代谢途径：基因突变基因突变苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酶酪氨酸酶多巴多巴黑色素黑色素酪氨酸酪氨酸图图: 白白化化病病二二. . 糖代谢病糖代谢病(一一) 半乳糖血症：中间产物半乳糖血症：中间产物 （galactosemia ) 遗传方式：遗传方式：AR半乳糖半乳糖1-磷酸尿苷转移酶缺乏引起磷酸尿苷转移酶缺乏引起代谢途径代谢途径:乳糖乳糖半乳糖半乳糖葡萄糖葡萄糖半乳糖半乳糖 激酶激酶1-1-磷酸半乳糖磷酸半乳糖半乳糖半乳糖1-1-磷酸磷酸 尿苷转移酶尿苷转移酶6-P-G基因突变基因突变 临床症状临床症状：肝大，肝硬化，肝大，肝硬化， 运动、智力障碍运动、智力障碍 预防和治疗：预防和治疗： 新生儿筛查新生儿筛查 患儿戒奶患儿戒奶,吃不含乳糖和半乳糖的吃不含乳糖和半乳糖的代代 乳品乳品 ( 出生出生3个月开始个月开始 )。（二）糖原贮积症（二）糖原贮积症型：型：底物底物n遗传方式：遗传方式：ARn由葡萄糖由葡萄糖-6-磷酸酶缺乏引起磷酸酶缺乏引起n临床症状临床症状: 巨大肝，低血糖，酸中毒，酮血症巨大肝，低血糖，酸中毒，酮血症n代谢途径代谢途径:G-1-P糖原糖原磷酸化酶磷酸化酶变位酶变位酶G-6-PG6P酶酶葡萄糖葡萄糖基因突变基因突变糖酵解糖酵解掌握与熟悉掌握与熟悉1. 血红蛋白病的概念和分类（异常血红蛋白病的概念和分类（异常Hb病、地中病、地中海贫血）海贫血）2. 异常异常Hb病的主要类型病的主要类型。 3. 地中海贫血的分类；地中海贫血的分类；地中海贫血的地中海贫血的四种主要类型四种主要类型（HbBarts胎儿水肿综合征、胎儿水肿综合征、 HbH 病、轻型病、轻型地贫、静止型地贫、静止型地贫）地贫）的遗传；的遗传；地中海贫血的分类。地中海贫血的分类。 4. 分子病、酶蛋白病的概念。分子病、酶蛋白病的概念。 5.半乳糖血症，糖原贮积病、苯丙酮尿症的主半乳糖血症，糖原贮积病、苯丙酮尿症的主要临床症状、代谢缺陷和预防措施。要临床症状、代谢缺陷和预防措施。 图：镰状细胞贫血图：镰状细胞贫血图：镰状细胞贫血症图：镰状细胞贫血症图：图：Hb Barts胎儿肿综合征胎儿肿综合征图：图：Hb Barts胎儿肿综合征胎儿肿综合征图：图：HbH病的血细胞图象病的血细胞图象HbHHbH病患者病患者 HbHb H H病患者的母亲病患者的母亲