肿瘤联合化疗与用药顺序肿瘤联合化疗与用药顺序肿瘤联合化疗与用药顺序肿瘤联合化疗与用药顺序 生化原理生化原理 细胞周期增殖动力学细胞周期增殖动力学采用序贯或同步应用采用序贯或同步应用CCSNCCSN和和CCNSNCCNSN药物分别打击细胞周期不同阶段。药物分别打击细胞周期不同阶段。根据药物作用于不同生化过程根据药物作用于不同生化过程 ，通过不同途径对肿瘤细胞的大分子物，通过不同途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果质合成的不同阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果.药代动力学药代动力学根据药物代谢动力学特点合并应用以达到提高疗效、降低毒性的目的。根据药物代谢动力学特点合并应用以达到提高疗效、降低毒性的目的。抗肿瘤药物联合用药的原则抗肿瘤药物联合用药的原则给药顺序应遵循的原则给药顺序应遵循的原则11 胡夕春，蔡阳，杨新苗，等.肿瘤化疗用药方法的研究进展J.世界临床药物，2005，26（11）：646.细胞动力学原则细胞动力学原则 相互作用原则相互作用原则使用非顺序依赖性化疗药物应根据药物的局部刺激性大小，刺激性大者使用非顺序依赖性化疗药物应根据药物的局部刺激性大小，刺激性大者先用，因为化疗开始时静脉的结构稳定性好，药液渗出机会小，对周围先用，因为化疗开始时静脉的结构稳定性好，药液渗出机会小，对周围组织的不良刺激也小。组织的不良刺激也小。化疗药物之间发生相互作用时，应注意给药的先后顺序。化疗药物之间发生相互作用时，应注意给药的先后顺序。生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使其进入增殖期再用周期特异性药物；特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使其进入增殖期再用周期特异性药物；而生长较快的肿瘤应先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖期的细胞，而生长较快的肿瘤应先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖期的细胞，减少肿瘤负荷，然后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。减少肿瘤负荷，然后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。刺激性原则刺激性原则顺序依赖性的化疗方案顺序依赖性的化疗方案 研究2表明紫杉醇通过细胞色素P450（CYP）酶系代谢，顺铂对CYP信 使核糖核酸（mRNA）表达有调节作用，可使紫杉醇清除率降低2533，产生更为严重的骨髓抑制并且没有显示出更好的抗癌活性，两者联用宜先给予紫杉醇。 Koizumi W等3进行了一项比较顺铂和5-FU不同用药顺序对化疗有效性和安全性影响的临床试验，结果显示虽没有统计学差异，但A组患者总体有效率（31.3）、中位总生存期（239d）、疾病进展时间（175d）相对于B组患者的13.9、174d、140d更高，并且两组患者不良反应发生率没有统计学差异。先给予顺铂可能具有更好的抗肿瘤活性。联合破坏联合破坏DNA的铂类药物的铂类药物紫杉醇紫杉醇+顺铂（顺铂（紫杉醇紫杉醇顺铂顺铂）顺铂顺铂+5-FU （顺铂（顺铂 5-FU ）2 Francis YW，Lam CY，Chan J，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the taxanesJ. J Oncol PharmPract，1997，3（2）：76. 3 Koizumi W，Kurihara M，Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancerJ.Cancer Oncol，2004，12（3）：557.吉西他滨可抑制顺铂引起的DNA损伤的修复、增加双链的断裂和顺铂-DNA复合物的形成，并且先给予吉西他滨的不良反应发生率也较低。一项期临床试验中4 ，研究者认为先给予顺铂，伊立替康的活性代谢产物SN-38清除率增加，严重的恶心、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少的发生率较低，化疗有效率高。吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂 （吉西他滨（吉西他滨顺铂顺铂 ）伊立替康伊立替康+顺铂顺铂 （顺铂（顺铂伊立替康）伊立替康）4 Han JY，Lim HS，Lee DH，et al.Randomized phase study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinomaJ.Cancer，2006，106（4）：873.若先给予紫杉醇，多柔比星的药-时曲线下面积（AUC）增加，清除率降低，中性粒细胞减少，口腔炎的发生率更高，甚至可能增加心脏的不良反应。联合作用于联合作用于DNA及及RNA的蒽醌类抗癌药物的蒽醌类抗癌药物紫杉醇紫杉醇+多柔比星（多柔比星多柔比星（多柔比星紫杉醇）紫杉醇）长春新碱长春新碱+多柔比星（多柔比星多柔比星（多柔比星紫杉醇）紫杉醇）多柔比星能够激活p53基因，使细胞周期阻滞在G2期，而长春新碱作用在有丝分裂M期，并且细胞周期的阻滞导致长春新碱拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。因此在环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）、环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱（CAV）等化疗方案中两者可能不应在同一天给药。Razek A等5对长春新碱和环磷酰胺联合用药时的给药顺序和间隔进行了体外研究，结果表明同时给药并没有显示出相加作用；随着给药时间间隔的延长，相加作用出现，先给予长春新碱可能具有更好的抗肿瘤活性。研究者认为一方面长春新碱具有同步化作用，使细胞停滞在M期，约68h后细胞同步进入G1期，此时用环磷酰胺可增效；另一方面长春新碱可能增加肿瘤细胞的通透性，提高细胞内环磷酰胺浓度，产生更强的抗肿瘤作用。长春新碱长春新碱+环磷酰胺环磷酰胺（长春新碱（长春新碱环磷酰胺）环磷酰胺）5 Razek A，Vietti T，Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophosphamide in vivoJ.Cancer Res，1974，34（8）：1857. 该方案的给药方法为先给予伊立替康，亚叶酸钙在伊立替康输注后立即给予，两者滴注时间相同，均在化疗第1天给药，之后再给予5-FU。Falcone A等6对33例结直肠癌患者进行的研究表明，先给予伊立替康，伊立替康中间体SN-38的AUC较之相反顺序下降40.1（P0.05），不良反应的发生率降低，患者的耐受性增加。联合胸腺嘧啶合成酶抑制剂联合胸腺嘧啶合成酶抑制剂5-FUFOLFIRI方案方案（伊立替康（伊立替康亚叶酸钙亚叶酸钙 5-FU ）6 Falcone A，Paolo AD，Masi G，et al.Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patientsJ.J Clin Oncol，2001，19（15）：3456. MTX能增加TS与FdUMP、N5，N10-亚甲基四氢叶酸的不可逆结合，增强5-FU的抗肿瘤活性，并且MTX能抑制嘌呤代谢，致使5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）增加，并使5-FU转化为活性代谢产物5-氟尿嘧啶三磷酸（5-FUTP）和5-FdUMP的量增加7。先用MTX，46h后再用5-FU则可产生协同作用；但在头颈部恶性肿瘤8中却未发现这种协同作用。提示对于不同的肿瘤，化疗方案的用药顺序可能不同。甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）+ 5-FU （用药顺序研究不一致（用药顺序研究不一致 ）7 Bertino JR，Sawicki WL，Lindquist CA，et al.Schedule-dependent antitumor effects of methotrexate and5-fluorouracilJ.Cancer Res，1977，37（1）：327.8 Browman GP，Levine MN，Goodyear MD，et al. Methotrexate/fluorouracil scheduling influences normal tissue toxicity but not antitumor effects in patients with squamous cell head and neck cancer：results from a randomized trialJ.J Clin Oncol，1988，6（6）：963MTX。亚叶酸钙是叶酸在体内的活化形式，MTX作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过拮抗叶酸发挥细胞毒作用，联用时若先给予亚叶酸钙会使MTX抗肿瘤作用降低，故应先给予MTX。甲氨蝶呤甲氨蝶呤+亚叶酸钙亚叶酸钙 （甲氨蝶呤（甲氨蝶呤亚叶酸钙亚叶酸钙 ）药品说明书中提及用药顺序药品说明书中提及用药顺序培美曲塞培美曲塞+顺铂（培美曲塞顺铂（培美曲塞30min后后顺铂）顺铂）多柔比星多柔比星+环磷酰胺环磷酰胺+多西他赛（多柔比星及环磷酰胺多西他赛（多柔比星及环磷酰胺1h后后多西他赛）多西他赛）多西他赛多西他赛+曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗第1次用药后1d 多西他赛；如果对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后。长春新碱长春新碱+甲氨蝶呤（长春新碱甲氨蝶呤（长春新碱甲氨蝶呤）甲氨蝶呤）长春新碱可以阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度。长春新碱长春新碱+L-天冬酰胺酶（长春新碱天冬酰胺酶（长春新碱1224h后后 L-天冬酰胺酶）天冬酰胺酶）联用增强神经系统及血液系统的障碍，为将毒性控制到最小MTX + L-天冬酰胺酶天冬酰胺酶同时给药可导致减效；如用L-天冬酰胺酶10d后或于MTX用药24h内给予L-天冬酰胺酶，则可增效并减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。药品说明书中提及用药顺序药品说明书中提及用药顺序奥沙利铂奥沙利铂+5-FU联用时联用时 （奥沙利铂（奥沙利铂 5-FU）顺序非依赖性的化疗方案顺序非依赖性的化疗方案卡铂与紫杉醇两者联用时改变给药顺序并不影响卡铂与紫杉醇两者联用时改变给药顺序并不影响化疗的疗效和毒性。化疗的疗效和毒性。 多西他赛与表柔比星以及吉西他滨、伊立替康与多西他赛与表柔比星以及吉西他滨、伊立替康与奥沙利铂等的联合用药亦末发现顺序依赖性。奥沙利铂等的联合用药亦末发现顺序依赖性。存在问题存在问题时辰药理学研究发现机体对药物的耐受性或疗效随时辰药理学研究发现机体对药物的耐受性或疗效随日周期节律的改变而波动，但时辰化疗在临床上的日周期节律的改变而波动，但时辰化疗在临床上的应用尚缺乏可操作性。多数研究仍停留在临床前研应用尚缺乏可操作性。多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于进一步开展临床研究。究阶段，有待于进一步开展临床研究。相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中的作用也不尽相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中的作用也不尽相同，可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为拮抗作相同，可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为拮抗作用，因此仍存在个体化的问题。用，因此仍存在个体化的问题。参考文献参考文献1 胡夕春，蔡阳，杨新苗，等.肿瘤化疗用药方法的研究进展J.世界临床药物,2005,26(11):646.2 Francis YW,Lam CY,Chan J,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the taxanesJ. J Oncol Pharm Pract,1997,3(2):76. 3 Koizumi W,Kurihara M,Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancerJ.Cancer Oncol,2004,12(3):557.4 Han JY，Lim HS，Lee DH，et al.Randomized phase study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinomaJ. Cancer,2006,106(4):873.5 Razek A,Vietti T,Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophosphamide in vivoJ.Cancer Res,1974,34(8):1857.6 Falcone A,Paolo AD,Masi G,et al.Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patientsJ.J Clin Oncol,2001,19(15):3456.7 Bertino JR,Sawicki WL,Lindquist CA,et al.Schedule-dependent antitumor effects of methotrexate and5-fluorouracilJ.Cancer Res,1977,37(1):3278 Browman GP,Levine MN,Goodyear MD,et al. Methotrexate / fluorouracil scheduling influences normal tissue toxicity but not antitumor effects in patients with squamous cell head and neck cancer:results from a randomized trialJ.J Clin Oncol,1988,6(6):963