MDR铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌的流行病学和耐药机制的流行病学和耐药机制1 定义o多重耐药细菌（Multi-drug resistant bacteria, MDR） 多重耐药细菌指细菌对常用抗菌药物主要大类中的3类或以上耐药。o广泛耐药细菌（Extensively drug resistant bacteria, XDR） 广泛耐药细菌指细菌对常用抗菌药物几乎全部耐药，革兰阴性杆菌仅对粘菌素和替加环素敏感；革兰阳性球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。2 定义o泛 耐 药 细 菌 （ Pandrug-resistant bacteria, PDR） 泛耐药细菌指细菌对所有大类的常用抗菌药物全部耐药，革兰阴性杆菌对包括粘菌素和替加环素在内的全部抗菌药物耐药；革兰阳性球菌对包括糖肽类和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药。3 （一）耐药肠杆菌科细菌的定义标准o1. 肠杆菌科细菌对任何一种第三代、第四代头孢菌素或氨曲南耐药；确定为产ESBL，或对任何一种碳青霉烯类耐药，即判定为MDR。o2. 肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类均耐药，仅对多粘多粘菌素和替加环素菌素和替加环素敏感，为XDR。o3. 肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类、多粘菌素和替加环素全部耐药，为PDR4 （二）耐药铜绿假单胞菌的定义标准o具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物包括：1.头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）；2.碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）；3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）；4.氨基糖苷类（阿米卡星）；5. 加酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）6.多粘菌素多粘菌素o除多粘菌素外，15类中3类耐药的细菌为MDR；15类全部耐药，但对多粘菌素仍敏感的菌株为XDR；16类（包括多粘菌素）全部耐药的细菌为PDR。5 （三）耐药鲍曼不动杆菌的定义标准o对鲍曼不动杆菌有活性的抗菌药物包括：1.头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）；2.碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）；3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）；4.氨基糖苷类（阿米卡星）；5. 加酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）；6. 多粘菌素；多粘菌素；7. 替加环素替加环素o除67多粘菌素和替加环素外，15类中3类耐药的细菌为MDR；15类全部耐药，但对多粘菌素和替加环素仍敏感的菌株为XDR；17类（包括多粘菌素和替加环素）全部耐药的细菌为PDR。6 我国主要的MDR致病菌o“ESKAPE”耐药菌株检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌MRSA产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*耐万古霉素屎肠球菌*在G-菌中的检出率朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3297 我国G-菌的分布及增长趋势总的菌株数排序227743394536001362164367047850革兰阴性菌菌株数79961246612637132591675019289大肠埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.9克雷伯菌属(%G-)214.71513.814.91616.1不动杆菌属(%G-)313.712.913.414.415.516.1铜绿假单胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.8肠杆菌属(%G-)84.94.75.25.85.45.7嗜麦芽单胞菌(%G-)95.85.155.25.34.7大肠埃希菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属检出率(%)不动杆菌属克雷伯菌属1.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2006;6(5):289-295. 2.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(1):1-9. 3.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333. 4.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5):321-329. 5.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334. 6.朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329. 8 2010年中国CHINET常用抗菌药物对于铜绿假单胞菌的敏感率均 80%,临床治疗需要联合用药铜绿假单胞菌=5080株敏感率 (%)阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟美罗培南哌拉西林环丙沙星庆大霉素亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸头孢哌酮氨曲南9 铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率和敏感率（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率和敏感率（%）抗菌抗菌药物物铜绿假假单胞菌胞菌鲍曼不曼不动杆菌杆菌株数株数R(%)S(%)株数株数R(%)S(%)哌酮/舒巴坦舒巴坦464416.665.5464527.446.9替卡替卡/克拉克拉维酸酸227443.456.6187253.037.2哌拉拉/他他唑巴坦巴坦714020.879.2717858.336.1头孢他他啶742920.670.7752558.035.5头孢吡吡肟747619.570.5754960.434.9氨曲南氨曲南634929.551.0442676.22.9亚胺培南胺培南746024.271.8740552.744.8美美罗培南培南560420.675.3479254.244.1阿米卡星阿米卡星673312.084.9675040.457.7庆大霉素大霉素637518.474.3667758.839.3妥布霉素妥布霉素291913.784.5279751.046.3环丙沙星丙沙星649121.571.0630561.437.3左氧氟沙星左氧氟沙星612624.667.8536848.742.0多粘菌素多粘菌素B9922.697.47470.999.1(Monhnarin2010)10 Resistance mechanisms of MDRPA11 一、产生内酰胺酶类型举例底物谱发生频率超广谱头孢菌素碳青霉稀ABAPAE广谱酶青霉素酶TEM-1-+头孢菌素酶AmpC+-+ESBLPER，VEB，CTX-M+-+/-+B类酶IMP，VIM+D类酶OXA+/-+-12 碳青酶烯水解酶碳青酶烯水解酶o能够水解碳青霉烯类抗菌药物内酰胺酶有3类：oA类获得性碳青霉烯水解酶（2f群）oOXA 23-27o金属酶 13 各种碳青霉烯水解酶的水解谱和抑制谱分子分类功能分组酶水解谱抑制谱青霉素早期头孢超广谱头孢氨曲南碳青霉烯EDTA克拉维酸A2fNMCIMISMEKPCGES+-+-+B13IMPVIMGIMSPM+-+-D2dOXA+-14 我国不同细菌产生的碳青霉烯酶o肠杆菌科：肠杆菌科：KPC2o鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌：OXA23o铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌：VIM2o还有其他耐药机制参与还有其他耐药机制参与15 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌Antimicrobial Antimicrobial agentsagents%R %R %I %I %S %S ImipenemImipenem37.537.52.92.959.659.6MeropenemMeropenem28.028.010.210.261.861.816 耐药机制产金属酶耐药机制产金属酶 （碳青霉烯类抗生素不敏感菌株中的金属酶分布，（碳青霉烯类抗生素不敏感菌株中的金属酶分布，20062007，16个城市，个城市，28家医院）家医院）24MBLs-positiveisolates（9PFGEtypes,A-I）lowprevalenceofMBL-producingstrainsamongIRPAisolatesfromhospitalsinmainlandChina,9（24/264）CityMBLs genotypestrains PFGE typeGuangzhouIMP-913A1(8),A2(4)D(1) VIM-21 E(1)HangzhouIMP-11F(1) VIM-21G(1)ShijiazhuangVIM-24B(4)TianjinVIM-22C(4)ShanghaiVIM-21H(1)WuhanVIM-21I(1)17 二、其他耐药机制oOMP通透性o外排泵18 1.膜通透性19 20 21 the expression level of OprD2 among PA19.33 46.47 34.2 NoteNote： significantdecreaseintheexpressionofOprD2(0.4)22 2.外排泵机制23 外排泵机制外排泵机制24 外排泵机制外排泵机制25 Resistance mechanismoverexpression of efflux pumps Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.EffluxSystemPump(MexB)ImipenemandmeropenementerhereMeropenemispumpedoutwhileimipenemisnotEffluxSystemExitPortal(OprM)OuterMembranePeriplasmLinkerLipoprotein(MexA)CytoplasmicMembranePorinoMexABOprM （1993）oMexCDOprJ （1996）oMexEFOprN （1997）oMexXYOprM （1999）oMexJKOprM （2002）oMexGHIOpmD（2002）26 3.PBP靶位改变27 铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制多种抗菌药物R主动外排主动外排抗菌药物D2孔孔缺失，吸收缺失，吸收 MexA-MexB-OprMLivermore DM. JAC, 2001, 47:247-250碳青霉烯酶碳青霉烯酶Abs失活失活胞胞内内周周间间隙隙28 膜孔通道缺失、泵激活、产酶膜孔通道缺失、泵激活、产酶在铜绿假单胞菌耐药机制中的作用在铜绿假单胞菌耐药机制中的作用 机制 影响抗菌药物敏感性 CAZ IMP MEPFQ高产AmpC酶ROprD缺失-Rr-MexAB-OprMr/R-rRMexCD-OprJ r/R-rr/RMexEF-OprN r/Rrrr/RMexXY-OprMr/R-rr/ROprD缺失+泵RRRR碳青霉烯酶RRR-29 三、细菌共同耐药、交叉耐药和多重耐药30 31 FQ与与IMP交叉耐药交叉耐药32 33 34 单药 vs 联合联合用药的理由联合用药的理由o补充单一用药的抗菌谱不足！o针对MDR铜绿假单孢菌、鲍曼不动杆菌的协同作用35 抗绿脓广谱抗菌药物抗菌谱比较细菌舒普深特治星碳青霉烯喹诺酮类第三代头孢第四代头孢阳性菌VVV/XV(部分)V阴性菌VVVVV绿脓杆菌VVVV(部分)V厌氧菌VVV(部分)肠球菌VV36 抗菌药物联合药敏药物体外联合能够提高铜绿假单胞菌对药物的敏感率(平均增加3.49.2 )CID 2005，40(Suppl 2)：S89一S9837 38