B B淋巴细胞淋巴细胞djdjPPTPPT课课件件Ins of immunopharmo & immunotha2The Journal of Immunology免疫学概述免疫学概述免疫器官免疫器官免疫分子免疫分子免疫细胞免疫细胞免疫应答免疫应答临床免疫临床免疫免疫学基本知识免疫学基本知识免疫学发展简史免疫学发展简史中枢、外周免疫中枢、外周免疫器官与组织器官与组织抗体、补体、细胞因子、白抗体、补体、细胞因子、白细胞分化抗原、细胞分化抗原、MHC分子分子B细胞、细胞、T细胞、细胞、APC、固有免疫细胞固有免疫细胞Ins of immunopharmo & immunotha3The Journal of ImmunologyIns of immunopharmo & immunotha4The Journal of ImmunologyB B淋巴细胞淋巴细胞第一节第一节第一节第一节 B B淋巴细胞的分化发育（淋巴细胞的分化发育（淋巴细胞的分化发育（淋巴细胞的分化发育（多样性机制多样性机制多样性机制多样性机制）第二节第二节第二节第二节 B B淋巴细胞的表面分子及其作用淋巴细胞的表面分子及其作用淋巴细胞的表面分子及其作用淋巴细胞的表面分子及其作用第三节第三节第三节第三节 B B淋巴细胞的亚群淋巴细胞的亚群淋巴细胞的亚群淋巴细胞的亚群第四节第四节第四节第四节 B B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能( (B lymphocyte )B lymphocyte )Ins of immunopharmo & immunotha5The Journal of Immunology 第一节第一节 B B细胞的分化发育细胞的分化发育( ( Section 1 Differentiation of B cell ) Section 1 Differentiation of B cell )Ins of immunopharmo & immunotha6The Journal of Immunology19781978年，年，年，年，TonegawaTonegawa揭示免疫球蛋白基因结构和揭示免疫球蛋白基因结构和揭示免疫球蛋白基因结构和揭示免疫球蛋白基因结构和 重排的理论重排的理论重排的理论重排的理论；利根川进利根川进利根川进利根川进 (1939)(1939) He won the Nobel Prize for PhysiologyHe won the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1978 for his discovery or Medicine in 1978 for his discovery of the genetic principle for generation ofof the genetic principle for generation of antibody diversity. antibody diversity. 19871987Ins of immunopharmo & immunotha7The Journal of Immunology BCR是表达与是表达与B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（蛋白（mIg），），B细胞通过细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。启动体液免疫应答。BCRBCR（B cell receptorB cell receptor）：）：）：）：一、一、BCR的基因结构及其重排的基因结构及其重排BCRIns of immunopharmo & immunotha8The Journal of ImmunologyIns of immunopharmo & immunotha9The Journal of Immunology重链基因重链基因轻链基因轻链基因Ins of immunopharmo & immunotha10The Journal of ImmunologyIns of immunopharmo & immunotha11The Journal of ImmunologyIns of immunopharmo & immunotha12The Journal of Immunology总结：总结：总结：总结： 1 1、可变区：、可变区：、可变区：、可变区：V V基因片段、（基因片段、（基因片段、（基因片段、（D D基因片段）和基因片段）和基因片段）和基因片段）和J J基因片段基因片段基因片段基因片段 恒定区：恒定区：恒定区：恒定区：C C基因片段基因片段基因片段基因片段 多基因多基因多基因多基因 2 2、基因重排：、基因重排：、基因重排：、基因重排： V-D-J-C V-D-J-C（重链）（重链）（重链）（重链） V-J-C V-J-C（轻链）（轻链）（轻链）（轻链） 3 3、等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥（allelic exclusionallelic exclusion）和）和）和）和同种型排斥同种型排斥同种型排斥同种型排斥（isotype exclusionisotype exclusion）。）。）。）。Ins of immunopharmo & immunotha13The Journal of Immunology1. 1. 组合造成的多样性组合造成的多样性组合造成的多样性组合造成的多样性二、抗原识别受体多样性产生的机制二、抗原识别受体多样性产生的机制VH: 40(V)25(D) 6(J)=6000VL(k): 40(V)5(J)=200VL(l): 30(V)4(J)= 1201.9 106Ins of immunopharmo & immunotha14The Journal of Immunology1.组合造成的多样性组合造成的多样性组合造成的多样性组合造成的多样性2.2.2.连接造成的多样性连接造成的多样性连接造成的多样性连接造成的多样性二、抗原识别受体多样性产生的机制二、抗原识别受体多样性产生的机制+ N-+ N-核苷酸核苷酸 + +TdTTdTIns of immunopharmo & immunotha15The Journal of Immunology1.组合造成的多样性组合造成的多样性组合造成的多样性组合造成的多样性2.2.连接造成的多样性连接造成的多样性连接造成的多样性连接造成的多样性3.3.体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性CDRCDRCDRCDR区高频（区高频（区高频（区高频（1/101/101/101/103 3 3 3）点突变）点突变）点突变）点突变( ( ( (正常正常正常正常310310-8-8突变突变突变突变/ /核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸/ /代代代代 ) ) ) )外周免疫器官生发中心，参与抗体的亲和力成熟外周免疫器官生发中心，参与抗体的亲和力成熟外周免疫器官生发中心，参与抗体的亲和力成熟外周免疫器官生发中心，参与抗体的亲和力成熟二、抗原识别受体多样性产生的机制二、抗原识别受体多样性产生的机制Ins of immunopharmo & immunotha16The Journal of Immunology三、三、B细胞在中枢免疫器官（骨髓）中的分化发育细胞在中枢免疫器官（骨髓）中的分化发育pro-B cellpre-B cellpre-B cellimmature cellmature cellIns of immunopharmo & immunotha17The Journal of Immunology三、三、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育细胞在中枢免疫器官中的分化发育Ins of immunopharmo & immunotha18The Journal of Immunology总结：四个阶段总结：四个阶段总结：四个阶段总结：四个阶段 1 1、祖、祖、祖、祖B B细胞：重链重排细胞：重链重排细胞：重链重排细胞：重链重排 2 2、前、前、前、前B B细胞：细胞：细胞：细胞：pre-Bpre-B受体受体受体受体 3 3、未成熟、未成熟、未成熟、未成熟B B细胞：细胞：细胞：细胞：mIgMmIgM 4 4、成熟、成熟、成熟、成熟B B细胞：细胞：细胞：细胞： mIgMmIgM和和mIgDmIgDIns of immunopharmo & immunotha19The Journal of Immunology三、三、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育细胞在中枢免疫器官中的分化发育Ins of immunopharmo & immunotha20The Journal of Immunology四、四、B细胞中枢耐受的形成（阴性选择）细胞中枢耐受的形成（阴性选择）Immature B cell自身抗原自身抗原克隆清除（克隆清除（clone deletionclone deletion）受体编辑（受体编辑（receptor editingreceptor editing）无能（无能（anergyanergy）Ins of immunopharmo & immunotha21The Journal of Immunology总结：总结：总结：总结：B B细胞在骨髓中的分化发育细胞在骨髓中的分化发育细胞在骨髓中的分化发育细胞在骨髓中的分化发育 1 1、功能性、功能性、功能性、功能性BCRBCR的表达的表达的表达的表达 2 2、中枢免疫耐受的形成、中枢免疫耐受的形成、中枢免疫耐受的形成、中枢免疫耐受的形成Ins of immunopharmo & immunotha22The Journal of Immunology第二节第二节 B B淋巴细胞的表面分子及其作用淋巴细胞的表面分子及其作用( ( Section 2 Membrane moleculars on B cell) Section 2 Membrane moleculars on B cell)Ins of immunopharmo & immunotha23The Journal of Immunology1.mIgmIg：识别和结合抗原：识别和结合抗原：识别和结合抗原：识别和结合抗原2. 2. IgIga a a a/Ig/Igb b b b（CD79a/CD79bCD79a/CD79b）：）：）：）：传递抗原刺激信号传递抗原刺激信号传递抗原刺激信号传递抗原刺激信号一、一、B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物免疫受体酪氨酸活化基序（免疫受体酪氨酸活化基序（免疫受体酪氨酸活化基序（免疫受体酪氨酸活化基序（ITAMITAM）PIns of immunopharmo & immunotha24The Journal of Immunology一、一、B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序（ITAMITAM，immunoreceptor tyrosine-based activatory motifimmunoreceptor tyrosine-based activatory motif）YxxLx(7-12)YxxLY pY 募集募集SH2结构域的下游分子结构域的下游分子Ins of immunopharmo & immunotha25The Journal of Immunology一、一、B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物Ins of immunopharmo & immunotha26The Journal of ImmunologyCD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81复合体复合体复合体复合体：CD19: CD19: 传递信号，传递信号，传递信号，传递信号，ITAMITAM；常用；常用；常用；常用B B细胞分选标记细胞分选标记细胞分选标记细胞分选标记（另：（另：（另：（另：B220B220）CD21CD21（CR2CR2）：识别与抗原结合的）：识别与抗原结合的）：识别与抗原结合的）：识别与抗原结合的C3dC3d；EBEB病毒受体病毒受体病毒受体病毒受体二、二、B细胞共受体（细胞共受体（coreceptor）Ins of immunopharmo & immunotha27The Journal of ImmunologyCD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81复合体复合体复合体复合体：提高提高提高提高B B B B细胞对抗原刺激的敏感性细胞对抗原刺激的敏感性细胞对抗原刺激的敏感性细胞对抗原刺激的敏感性二、二、B细胞细胞共共受体（受体（coreceptor）Ins of immunopharmo & immunotha28The Journal of Immunology1.CD401.CD40：CD40CD40（B B细胞）细胞）细胞）细胞）/CD40L/CD40L（T T细胞）细胞）细胞）细胞）2.CD802.CD80和和和和CD86CD86（B7.1B7.1和和和和B7.2B7.2）B7.1B7.1和和和和B7.2 B7.2 （B B细胞）细胞）细胞）细胞） /CD28 /CD28或或或或CTLA-4 CTLA-4 （T T细胞）细胞）细胞）细胞）3.3.粘附分子粘附分子粘附分子粘附分子ICAM-1ICAM-1，LFA-1LFA-1三、三、协同协同刺激分子刺激分子(co-stimulator)(co-stimulator)BTIns of immunopharmo & immunotha29The Journal of Immunology1.CD201.CD20B B细胞特异性标记细胞特异性标记细胞特异性标记细胞特异性标记调节跨膜钙离子流动调节跨膜钙离子流动调节跨膜钙离子流动调节跨膜钙离子流动其单抗用于治疗其单抗用于治疗其单抗用于治疗其单抗用于治疗B B细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤, , 自身免疫性疾病等自身免疫性疾病等自身免疫性疾病等自身免疫性疾病等2.CD222.CD22B B细胞特异性标记细胞特异性标记细胞特异性标记细胞特异性标记抑制性受体抑制性受体抑制性受体抑制性受体其单抗用于治疗其单抗用于治疗其单抗用于治疗其单抗用于治疗B B细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤3.CD323.CD32即即即即FcFcg g g gR R ，其，其，其，其B B亚型为抑制性受体亚型为抑制性受体亚型为抑制性受体亚型为抑制性受体四、其他表面分子四、其他表面分子Ins of immunopharmo & immunotha30The Journal of Immunology第三节第三节 B B淋巴细胞的亚群淋巴细胞的亚群( ( Section 3 Subsets of B lymphocyte ) Section 3 Subsets of B lymphocyte )CD5CD19B-1 CellB-2 CellIns of immunopharmo & immunotha31The Journal of Immunology1.1.标记标记标记标记CD19CD19+ +CD5CD5+ +2.2.发育发育发育发育定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层发育较早，具有自我更新能力发育较早，具有自我更新能力发育较早，具有自我更新能力发育较早，具有自我更新能力CD5CD5是慢性是慢性是慢性是慢性B B淋巴细胞白血病重要标记淋巴细胞白血病重要标记淋巴细胞白血病重要标记淋巴细胞白血病重要标记3.3.抗原识别抗原识别抗原识别抗原识别BCRBCR缺乏多样性缺乏多样性缺乏多样性缺乏多样性抗原：碳水化合物抗原：碳水化合物抗原：碳水化合物抗原：碳水化合物无需无需无需无需T T细胞辅助；细胞辅助；细胞辅助；细胞辅助；IgMIgM类抗体，亲和力低，多反应性类抗体，亲和力低，多反应性类抗体，亲和力低，多反应性类抗体，亲和力低，多反应性4.4.功能功能功能功能固有免疫细胞，机体免疫的第一道防线固有免疫细胞，机体免疫的第一道防线固有免疫细胞，机体免疫的第一道防线固有免疫细胞，机体免疫的第一道防线与自身免疫病的发生有关与自身免疫病的发生有关与自身免疫病的发生有关与自身免疫病的发生有关一、一、B-1细胞细胞Ins of immunopharmo & immunotha32The Journal of Immunology1.1.标记标记标记标记CD19CD19+ +CD5CD5- -2.2.发育发育发育发育定居于脾脏、淋巴结和皮肤粘膜淋巴组织定居于脾脏、淋巴结和皮肤粘膜淋巴组织定居于脾脏、淋巴结和皮肤粘膜淋巴组织定居于脾脏、淋巴结和皮肤粘膜淋巴组织发育较晚，在骨髓发育成熟发育较晚，在骨髓发育成熟发育较晚，在骨髓发育成熟发育较晚，在骨髓发育成熟3.3.抗原识别抗原识别抗原识别抗原识别BCRBCR多样性多样性多样性多样性抗原：主要为蛋白质抗原：主要为蛋白质抗原：主要为蛋白质抗原：主要为蛋白质需需需需T T细胞辅助；细胞辅助；细胞辅助；细胞辅助；发生类别转换，亲和力高，单特异性发生类别转换，亲和力高，单特异性发生类别转换，亲和力高，单特异性发生类别转换，亲和力高，单特异性4.4.功能功能功能功能适应性免疫细胞，参与体液免疫应答适应性免疫细胞，参与体液免疫应答适应性免疫细胞，参与体液免疫应答适应性免疫细胞，参与体液免疫应答二、二、B-2细胞细胞Ins of immunopharmo & immunotha33The Journal of Immunology性质性质B-1B-1细胞细胞B-2B-2细胞细胞CD5分子表达+-更新的方式自我更新由骨髓产生自发性Ig的产生高低针对的抗原碳水化合物类蛋白质类分泌的Ig类别IgMIgGIgGIgM特异性多反应性单特异性体细胞高频突变低/无高免疫记忆少/无有表：表：表：表：B-1B-1细胞与细胞与细胞与细胞与B-2B-2细胞亚群的比较细胞亚群的比较细胞亚群的比较细胞亚群的比较Ins of immunopharmo & immunotha34The Journal of Immunology第四节第四节 B B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能( ( Section 3 Functions of B lymphocyte ) Section 3 Functions of B lymphocyte )Ins of immunopharmo & immunotha35The Journal of Immunology1.1.中和作用中和作用中和作用中和作用2.2.调理作用调理作用调理作用调理作用3.3.参与补体的溶细胞或溶菌作用参与补体的溶细胞或溶菌作用参与补体的溶细胞或溶菌作用参与补体的溶细胞或溶菌作用4. ADCC4. ADCC作用作用作用作用一、产生抗体介导体液免疫应答一、产生抗体介导体液免疫应答Ins of immunopharmo & immunotha36The Journal of Immunology1.1.活化的活化的活化的活化的B B细胞藉特异性细胞藉特异性细胞藉特异性细胞藉特异性BCRBCR结合提呈可溶性抗原；结合提呈可溶性抗原；结合提呈可溶性抗原；结合提呈可溶性抗原；2.2.提供提供提供提供T T细胞活化的第二信号。细胞活化的第二信号。细胞活化的第二信号。细胞活化的第二信号。二、提呈可溶性抗原（抗原提呈细胞）二、提呈可溶性抗原（抗原提呈细胞）IMMUNOLOGYIns of immunology思考：思考：1.从从BCR的胚系基因结构和基因重排理解的胚系基因结构和基因重排理解BCR多样性多样性产生的机制。产生的机制。2.理解理解B细胞表面分子与其功能的对应关系。细胞表面分子与其功能的对应关系。Ins of immunopharmo & immunotha38The Journal of Immunology结束结束