生化药不良反应的生化药不良反应的剖析剖析中国生化制药工业协会常务副会长兼秘书长徐康森1我国部分生化药不良反应的剖析n n尽管生化药有不少的优点和特色，但并不是十分尽管生化药有不少的优点和特色，但并不是十分完美的。如果科技和信息不到位、注意不当和失完美的。如果科技和信息不到位、注意不当和失职，同样会发生严重的不良反应和安全问题。如职，同样会发生严重的不良反应和安全问题。如8888年前及年前及88-0688-06年间发生的一系列生化药的安全问年间发生的一系列生化药的安全问题，经初步了解和分析，就不难发现生化药的不题，经初步了解和分析，就不难发现生化药的不良反应原来并非孤立的产物，应全面的、历史的、良反应原来并非孤立的产物，应全面的、历史的、科学的、实事求是的客观分析，它是一个系统工科学的、实事求是的客观分析，它是一个系统工程问题。程问题。n n现将现将8888年前和国家药品不良反应检测中心告示的年前和国家药品不良反应检测中心告示的安全问题作一剖析。安全问题作一剖析。2我国部分生化药不良反应的剖析初步考虑有以下十个问题：初步考虑有以下十个问题：n n自身的特点：结构、生理特征、毒副作用。自身的特点：结构、生理特征、毒副作用。n n药品生产的原始材料：动物、植物、微生物、化工原料等。药品生产的原始材料：动物、植物、微生物、化工原料等。n n辅料：明胶、白蛋白、氨基酸、肽、蔗糖、乳糖、缓冲液辅料：明胶、白蛋白、氨基酸、肽、蔗糖、乳糖、缓冲液盐等。盐等。n n工艺：盐析、有机溶媒、沉淀、离心、离子交换、凝胶层工艺：盐析、有机溶媒、沉淀、离心、离子交换、凝胶层析、亲和层析。析、亲和层析。n n质量标准：外观、鉴别、检查、效价（含量）。质量标准：外观、鉴别、检查、效价（含量）。n n质量标准中的方法：质量标准中的方法：n n稳定性：稳定性：n n临床适应症：临床适应症：n n说明书：量、途、速、监。说明书：量、途、速、监。n n过敏史：次数、日限量。过敏史：次数、日限量。3我国部分生化药不良反应的剖析ATPn n三磷酸腺苷钠三磷酸腺苷钠n nC C1010H H1414N N5 5NaNa2 2O O1313P P3 3 = 551.19 = 551.19n n辅酶类药。用于进行性肌萎缩、脑溢血后遗症、辅酶类药。用于进行性肌萎缩、脑溢血后遗症、心肌疾患及肝炎。心肌疾患及肝炎。n n注射用三磷酸腺苷钠、三磷酸腺苷二钠注射液注射用三磷酸腺苷钠、三磷酸腺苷二钠注射液4我国部分生化药不良反应的剖析一、一、ATP主要质量问题主要质量问题n n1. 1.质量中的不稳定性质量中的不稳定性n nATPNaATPNa2 2H H2 23H3H2 2O O是白色无定形玻璃状粉末、无嗅、微是白色无定形玻璃状粉末、无嗅、微酸、易溶于水、酸、易溶于水、pH3.8pH3.8。不溶于水、醇、及其它有机溶。不溶于水、醇、及其它有机溶剂。剂。n n不稳定性：不稳定性：n n2525、1 1个月：含量降个月：含量降3%3%n n4 4 、干燥、干燥、1 1个月：含量降个月：含量降1.6%1.6%n n-15 -15 、pH6.8-7pH6.8-7：数月稳定：数月稳定n n0 0 ：一周稳定：一周稳定n n0 0 、pHpH酸性溶液：数小时稳定酸性溶液：数小时稳定n npHpH碱性溶液、无冰、亦能分解成碱性溶液、无冰、亦能分解成AMPAMP和磷酸和磷酸n npH pH 9 9时最稳定时最稳定5我国部分生化药不良反应的剖析n n活体内与本人研究多种稳定及配方：活体内与本人研究多种稳定及配方：n n磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液n n碳酸盐缓冲液碳酸盐缓冲液n nTrisTris缓冲液缓冲液n n蛋白氨基酸缓冲液蛋白氨基酸缓冲液n n碳酸胍碳酸胍n n乙醇胺乙醇胺n nL-L-缬氨酸缬氨酸n nL-L-异亮氨酸异亮氨酸n n精氨酸精氨酸n n甘油甘油n npH 8-9pH 8-96我国部分生化药不良反应的剖析2.水分水分n nATP3H2On n若水分测定方法不当，水分含量波动十分大，结果很难控制。n n经实验证明与药典验证，凡带结晶水，均在100 -118 真空减压，水分测定较正确，否则偏低。 附着水 60 真空n n水分 结合水 或105 结晶水 100 -110 真空7我国部分生化药不良反应的剖析3.含量测定方法：含量测定方法：纸层析 TCL 纸电泳 HPLC8我国部分生化药不良反应的剖析二、二、ATP与临床不良反应与临床不良反应n nATP是一种核苷酸，起辅酶作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸、及核苷酸的代谢。治疗中常作为补充机体能量的主要来源，近年来国内将ATP作为治疗阵发性室上性心动过速（PSVT）的首选药物之一。临床应用日趋广泛，随之而来的不良反应亦有不少报道。n n广西李晓云大夫作了综合报道，现作一一剖析：（88-2006年）9我国部分生化药不良反应的剖析不良反应不良反应例次例次%症状描述症状描述结论结论变态反变态反应应3838例例40.43%40.43%皮肤过敏皮肤过敏141414.8914.89皮疹、丘疹、风团、瘙痒、皮疹、丘疹、风团、瘙痒、红色荨麻疹红色荨麻疹停药、抗过敏、有过停药、抗过敏、有过敏史慎用、敏史慎用、作作ATPATP皮试、哮喘病皮试、哮喘病史慎用史慎用休克休克151516.0016.00胸闷、心悸、大汗淋漓、胸闷、心悸、大汗淋漓、四肢发抖、呼吸困难、意四肢发抖、呼吸困难、意丧丧哮喘哮喘9 99.579.57呼吸困难、胸闷、喉痒、呼吸困难、胸闷、喉痒、口紫绀、哮喘、肺部哮喘口紫绀、哮喘、肺部哮喘音音心血管心血管反应反应4242例例44.68%44.68%心律失常心律失常373739.3639.36致心律失常发生率高、潜致心律失常发生率高、潜危很大危很大药浓度高、药量大及药浓度高、药量大及快注使快注使ATPATP对迷走神对迷走神经强烈兴奋作用和负经强烈兴奋作用和负性频率、负传导作用。性频率、负传导作用。心绞痛心绞痛2 22.132.13静脉炎静脉炎1 11.061.06低血压低血压2 22.132.13死亡死亡7 77.457.454 4例同过敏休克，与三相例同过敏休克，与三相学说有关学说有关与国外报道与国外报道ATPATP三相三相学说相符。学说相符。其它其它7 77.457.45合计合计949410010010我国部分生化药不良反应的剖析利巴韦林利巴韦林Ribavirinum11我国部分生化药不良反应的剖析利巴韦林利巴韦林n nC C8 8H H1212N N4 4O O5 5 = 244.21 = 244.21n n合成的核苷类抗病毒药。合成的核苷类抗病毒药。2020世纪世纪7070年代国外上市，年代国外上市，8080年代中国上年代中国上市。市。n n临床主要用于呼吸道合胞病毒引临床主要用于呼吸道合胞病毒引起的肺炎与支气管炎、皮肤疱疹起的肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染等病毒性疾病的治疗。病毒感染等病毒性疾病的治疗。n n三氮唑核苷含片、三氮唑核苷注三氮唑核苷含片、三氮唑核苷注射液、三氮唑核苷眼药水、三氮射液、三氮唑核苷眼药水、三氮唑核苷眼膏、三氮唑核苷滴鼻液。唑核苷眼膏、三氮唑核苷滴鼻液。12我国部分生化药不良反应的剖析n nWHO药品不良反应数据库显示：该品种不良反应共8600多例，涉及不良反应126000例。n n胎儿异常：胎儿异常：126126例次例次n n畸形：畸形：4545例次例次n n肿瘤：肿瘤：8181例次例次n n溶血性贫血：溶血性贫血：123123例次例次13我国部分生化药不良反应的剖析n n中国1988-2006年国家不良反应检测中心报告共1315例。主要表现为：n n皮疹等皮肤损害皮疹等皮肤损害n n恶心、呕吐等胃肠道反应恶心、呕吐等胃肠道反应n n过敏性反应过敏性反应n n溶血性贫血溶血性贫血1111例例n n未报道致畸、致癌的相关报告未报道致畸、致癌的相关报告14我国部分生化药不良反应的剖析n n因该药临床广泛应用，用量大，故相关人员尤其因该药临床广泛应用，用量大，故相关人员尤其对生殖毒性和溶血性贫血应予以关注。对生殖毒性和溶血性贫血应予以关注。n n为此建议：为此建议：n n严格按说明书中适应症使用。严格按说明书中适应症使用。n n育龄期妇女停药育龄期妇女停药6 6个月内需避孕。个月内需避孕。n n治疗前停药后男女均需避孕治疗前停药后男女均需避孕6 6个月。个月。n n严重贫血患者、地中海贫血、镰刀细胞贫血患者、胰严重贫血患者、地中海贫血、镰刀细胞贫血患者、胰腺炎症、心脏病史或明显心脏病症状患者均不可使用腺炎症、心脏病史或明显心脏病症状患者均不可使用利巴韦林。利巴韦林。15我国部分生化药不良反应的剖析阿昔洛韦阿昔洛韦Aciciovir16我国部分生化药不良反应的剖析阿昔洛韦阿昔洛韦n nC8H11N5O3= 225.2n n阿昔洛韦别名无环鸟苷、无环鸟嘌呤等。n n为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药n n对单纯性疱疹病毒型（HSV-1)、 型（HSV-2)及水痘-带状疱疹病毒（VZV）有抑制作用。n n是目前临床治疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物。17我国部分生化药不良反应的剖析不良反应不良反应n n1988-2006年5月 国家不良反应监测中心报道共928例n n不良反应主要表现：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝功能损害、皮疹、过敏样反应等。18我国部分生化药不良反应的剖析n n泌尿系统损害的病例共34例n n急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭2222例（例（64.7%64.7%）n n肾功能异常肾功能异常9 9例（例（26.5%26.5%）n n肾小管、肾绞痛、血尿各肾小管、肾绞痛、血尿各1 1例例n n主要问题：临床不合理使用，部分急性肾衰的发生就与之有关。19我国部分生化药不良反应的剖析主要问题：主要问题：1. 1.说明书很明确，该药用于疱疹等病毒疾病治疗。虽有928例不良反应报告，涉及27种用药原因，但其中24种都属超适应症使用，占88.89%。2. 2.静脉点滴速度过快。说明书要求静注时间在1小时以上。静脉滴注事件宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起肾功能损害。20我国部分生化药不良反应的剖析3. 3.配制药物浓度过大。说明书规定7g/L，但临床有使用0.75g/50mL（15g/L）进行静滴，导致急性肾衰的案例。 此外，静注和口服联合用药时要注意配伍禁忌（如和肾毒性药物合用），否则会导致急性肾衰。21我国部分生化药不良反应的剖析n n结论：使用该药时，须严格遵循适应症范围、用药浓度、速度、分次给药和药后水化治疗。还要避免与其它肾毒性药物配伍使用。一定要严格掌握，合理使用。22我国部分生化药不良反应的剖析尿激酶尿激酶Urokinase23我国部分生化药不良反应的剖析尿激酶尿激酶（简称（简称UK）n n是一种由种族特异性的哺乳类动物尿中的丝氨酸蛋白酶，属蛋白水解酶。n nMW=54000n n在体内可作为酶原激活剂，活化纤溶酶原成为血纤溶酶，溶解血纤维蛋白、血纤维蛋白原、凝血因子、等。n n因而具有溶血栓、抗凝血的功能，为一种高效溶血栓剂。24我国部分生化药不良反应的剖析一、该药品存在的质量问题一、该药品存在的质量问题1. 1.方法学：n n效价测定：小球下落法、纤维平板法、气泡效价测定：小球下落法、纤维平板法、气泡上升法、琼脂糖平板法、合成底物法上升法、琼脂糖平板法、合成底物法n nHBVHBV、HCVHCV：诊断试剂、药盒检测。：诊断试剂、药盒检测。2. 2.质量：n n（1 1）病毒灭活：酒精、膜、）病毒灭活：酒精、膜、60106010小时（经小时（经典法）典法）n n（2 2）病毒检测：）病毒检测：HBVHBV（HBSAgHBSAg、E E抗原、核抗原、核心抗原、心抗原、HBVHBV抗体）、抗体）、HCVHCV、艾滋病毒。、艾滋病毒。25我国部分生化药不良反应的剖析n n（3）高比活/低比活：n n20052005版药典版药典 H-UK H-UK （MW=54000MW=54000） 90% 90% ； L- L-UK UK （LMW=33000LMW=33000）。总比活）。总比活1212万万IU/mgPrIU/mgPrn nH-UKH-UK（5400054000）对蛋白水解酶很敏感）对蛋白水解酶很敏感n n尿胃蛋白酶尿胃蛋白酶26我国部分生化药不良反应的剖析n n（4）稳定性： 经多年摸索，白蛋白是十分优秀的稳定剂。既能使UK稳定不失活，又能进行灭活处理。27我国部分生化药不良反应的剖析二、二、 UK的不良反应的不良反应n n贵州遵义赵大夫发表收集78例主要用于治疗急性心肌梗塞、急性脑血栓形成和脑血管栓塞等疾病：n n4949例（例（63%63%）：）：24hr24hr内给内给UKUK，临床症状明显好，临床症状明显好转转n n6 6例：无效例：无效n n2 2例：侧肢体瘫加重例：侧肢体瘫加重n n2 2例：肺部感染、多器官功能衰竭例：肺部感染、多器官功能衰竭n n3 3例：溶栓过程中死于心脏原因例：溶栓过程中死于心脏原因n n7 7例：例：24hr24hr脑出血（抢救存活）脑出血（抢救存活）28我国部分生化药不良反应的剖析n n总共有52例（66.7%）获得理想结果n n主要不良反应脑出血为16例（20.5%），并发脑出血死亡9例（11.5%）n n与国外报道溶栓后24hr脑出血 9.4%32.5%（死亡占11.1%）29我国部分生化药不良反应的剖析主要原因：主要原因：n nUK主要作用是溶解血栓但同时会并发脑出血。主要原因：n nUKUK治疗引起栓子溶解：使血液从缺氧而受损的治疗引起栓子溶解：使血液从缺氧而受损的血管壁渗出。血管壁渗出。n n激发纤溶亢进，凝血功能障碍。激发纤溶亢进，凝血功能障碍。n n出血来源于非闭塞血管。出血来源于非闭塞血管。n n从受损小血管流出（由于注压高、脱水剂应用从受损小血管流出（由于注压高、脱水剂应用等）。等）。30我国部分生化药不良反应的剖析临床建议：临床建议：n nUK的出血症与SK、TPA、SW-PA在临床上均有相似，故对临床建议：n n时间窗时间窗n n剂量剂量n n再闭塞及再灌注损伤的防治再闭塞及再灌注损伤的防治n n神经保护剂联合应用神经保护剂联合应用n n动脉内溶栓剂是降低颅内出血发生率的有效做动脉内溶栓剂是降低颅内出血发生率的有效做法法31我国部分生化药不良反应的剖析抑抑 肽肽 酶酶Aprotinin32我国部分生化药不良反应的剖析抑肽酶抑肽酶n n分子式: C284H432N84O79S7 n n胰酶抑制剂.用于纤维蛋白溶解现象、急性胰腺炎及胰坏死等n nAprotinin Pancreatic Trypsin Inhibitor, Trasyloln n注射用抑肽酶，抑肽酶注射液n nINN, BAN, DCF, JAN, NFN, USAN, MI33我国部分生化药不良反应的剖析抑肽酶抑肽酶n n分子式分子式: C: C284284H H432432N N8484O O7979S S7 7 n n胰酶抑制剂胰酶抑制剂. .用于纤维蛋白溶解现象、急性胰腺炎用于纤维蛋白溶解现象、急性胰腺炎及胰坏死等及胰坏死等n n注射用抑肽酶，抑肽酶注射液注射用抑肽酶，抑肽酶注射液34我国部分生化药不良反应的剖析n n抑肽酶系从牛胰或牛肺中提取、纯化后制得的肽酶抑制剂。n n60年代开始用于临床，治疗急性胰腺炎，为该病特效药。n n80年代末开始用于体外循环心脏手术。n n该药为广谱蛋白酶抑制剂，可抑制体外循环时纤维蛋白溶解酶的活性，减少术中、术后渗血。35我国部分生化药不良反应的剖析不良反应不良反应n n1988-2004年7月，不良反应报告共57例n n过敏样反应17例n n休克20例（35%）n n死亡3例n n肾衰1例 36我国部分生化药不良反应的剖析建议：建议：n n严格规范适应症，加强临检n n询问药物过敏史，过敏者禁用，过敏体质慎用，控制注射速度n n避免6个月内重复使用n n应开展质量和工艺方面的研究37我国部分生化药不良反应的剖析L-天冬酰胺酶天冬酰胺酶L-Asparaginase38我国部分生化药不良反应的剖析L-天冬酰胺酶天冬酰胺酶n n酰胺基水解酶n n广泛应用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的酶类药物。n n该酶抗白血病的作用机理是它能快速消耗血循环中的L-天冬酰胺，从而消耗肿瘤细胞合成蛋白质所必需的底物，迅速抑制蛋白质合成，不易影响正常细胞，故该酶是选择性细胞毒作用。39我国部分生化药不良反应的剖析不良反应不良反应n n从轻度过敏到过敏性休克、血栓栓塞、胰腺炎。n n该酶大部分与L-天冬酰胺耗竭引起的蛋白合成抑制与细菌蛋白引起的免疫反应有关。40我国部分生化药不良反应的剖析解决办法解决办法n n商品中用欧文菌的商品中用欧文菌的L-L-天冬酰胺酶，因抗原位点不天冬酰胺酶，因抗原位点不同。如大肠的同。如大肠的L-L-天冬酰胺酶产生过敏，则用欧文天冬酰胺酶产生过敏，则用欧文菌产的酶，可避免过敏。反之亦然。菌产的酶，可避免过敏。反之亦然。n n如用聚乙二醇（如用聚乙二醇（PEGPEG）修饰以上二个商品酶，可）修饰以上二个商品酶，可减轻过敏反应。能改善酶的理化特性和生物学特减轻过敏反应。能改善酶的理化特性和生物学特性，使该酶治疗特性显著改善。性，使该酶治疗特性显著改善。n n此外，需要注意该药治疗此外，需要注意该药治疗ALLALL时，血浆中抗凝血时，血浆中抗凝血酶酶浓度减少，引起血栓栓塞。浓度减少，引起血栓栓塞。41我国部分生化药不良反应的剖析细胞色素细胞色素CCytochrome C42我国部分生化药不良反应的剖析细胞色素细胞色素C（Cyt-C）n n是一种以铁卟啉为辅基的金属酶，是细胞呼吸的激活剂。在生物氧化过程中， Cyt-C中的铁卟啉是一种很重要的电子传递体。n n不同原料提取的Cyt-C，其结构、组成、分子量、含铁量、等电点、尤其序列均有明显差异，是迄今为止研究生化十分有价值的教材。43我国部分生化药不良反应的剖析n n用于因组织缺氧引起的一系列疾患。n n临床上主要用于治疗和改善脑血管障碍、脑、脑栓、中风后遗症等引起的缺氧症状。亦用于治疗CO中毒、心肌缺氧等症状。n n口服片对放疗、化疗引起的白细胞降低亦有改善作用。44我国部分生化药不良反应的剖析该品质量与临床应用的问题该品质量与临床应用的问题1. 1.质量：n n生物活性测定法：呼吸法与化学法生物活性测定法：呼吸法与化学法n n分子量与活性：分子量与活性：MWMW活性活性1200012000100%100%240002400075%75%360003600050%50%48000480000%0%45我国部分生化药不良反应的剖析n n2.方法：n n纯度：电泳、纯度：电泳、HPLCHPLCn n分子量测定（未建）分子量测定（未建）n n3.工艺：n n精制上要用法国或美国树脂精制上要用法国或美国树脂 Amberlite IRC-50 Amberlite IRC-50n n生产制剂：蛋白质聚合生产制剂：蛋白质聚合/ /三氯甲烷，避免快速滴三氯甲烷，避免快速滴注。注。46我国部分生化药不良反应的剖析胸腺素胸腺素Thymosin47我国部分生化药不良反应的剖析n n为由小牛或猪的胸腺提取而得的多肽激素总称为为由小牛或猪的胸腺提取而得的多肽激素总称为胸腺激素。胸腺激素。n n用于胸腺发育不全的综合症。用于胸腺发育不全的综合症。n n运动失调性毛细管扩张症，慢性皮肤粘膜真菌病运动失调性毛细管扩张症，慢性皮肤粘膜真菌病等免疫缺陷病。等免疫缺陷病。n n用于肿瘤病人可见大部分患者用于肿瘤病人可见大部分患者T T淋巴细胞数增多，淋巴细胞数增多，临床症状有改善，对全身性红斑狼疮、类风湿性临床症状有改善，对全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病也有一定疗效。关节炎等自身免疫性疾病也有一定疗效。n n对病毒性肝炎、对病毒性肝炎、 恶性肿瘤等也有一定疗效。恶性肿瘤等也有一定疗效。48我国部分生化药不良反应的剖析胸腺曲南胸腺曲南 （Thymotrinan）n nC16H31N7O6 =417.47n nN-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-门东氨酸n n免疫调节药n nINN，USAN49我国部分生化药不良反应的剖析胸腺卡丁（胸腺卡丁（Thymocartin）n nC21H40N8O7 =516.60n nN-N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-a-门东氨酰-L-缬氨酸n n又称TP-4n n免疫调节药n nINN，USAN50我国部分生化药不良反应的剖析胸腺喷丁胸腺喷丁（Thymopentin）n nC30H49N9O9 = 679.77n nN-N-N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-a-天东氨酰-L-缬氨酰-L-酪氨酸n n又称TP-5n n免疫调节药n nINN，BAN，DCIT，USAN，MI51我国部分生化药不良反应的剖析n n注射用胸腺肽的主要作用是调节和增强人体细胞免疫功能，能促使T淋巴细胞成熟。n n主要用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各种免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。n n近年应用范围不断过大，如用于各型重症肝炎，各种恶性肿瘤前期及化疗、放疗合并用药等。52我国部分生化药不良反应的剖析不良反应：不良反应：n n过敏性反应：颜面潮红、胸闷、气促、喉头水肿过敏性反应：颜面潮红、胸闷、气促、喉头水肿（1 1例）例）n n过敏性休克：腹痛、恶心、呕吐、大汗、脉细、过敏性休克：腹痛、恶心、呕吐、大汗、脉细、低压（低压（80/4080/40）、胸腹很多红丘疹（）、胸腹很多红丘疹（1 1例）例）n n过敏性反应：喷嚏、咳嗽、流涕、胸闷、寒战、过敏性反应：喷嚏、咳嗽、流涕、胸闷、寒战、高热、恶心、呕吐、（高热、恶心、呕吐、（4+1+14+1+1皮试阴性）皮试阴性）n n致咳血：少见（致咳血：少见（1 1例）例）n n发热发热：（：（7 7例）其中医院中病房输液器污染例）其中医院中病房输液器污染1 1例例53我国部分生化药不良反应的剖析n n综上所述，注射用胸腺肽静注时有一部分病人易发生过敏性反应。n n其作用机理：胸腺肽进入机体后，产生IgE。IgE与体内肥大细胞及嗜碱性细胞上的Fc受体结合，使机体致敏。54我国部分生化药不良反应的剖析建议和问题分析：建议和问题分析：1. 1.过敏史、过敏体质慎用。2. 2.治疗说明书规定的适应症前与后均应作皮内过敏试验。 （浓度25ug/ml，皮内注射0.1ml，阳性反应者禁用）3. 3.注射用胸腺肽生产工艺简单，不同工艺质量并不相同。严格控制大分子，增加纯度检查项目，MW5000以上不得出现。55我国部分生化药不良反应的剖析4. 4.严格控制说明书的适应症。不得随意扩大。5. 5.密切注意药品注射途径、注速与剂量。6. 6.规范医院住院防污染措施，防止注射房、输液器、药品储存、瓶子、标签、操作人员手等的交叉污染。56我国部分生化药不良反应的剖析n n胸腺肽3、4肽，为合成新药n n胸腺肽28肽，已上市合成药n n胸腺肽5肽，虽已注册，但审批错误，用量差30至50倍。57我国部分生化药不良反应的剖析胰岛素胰岛素Insuline58我国部分生化药不良反应的剖析胰岛素胰岛素n nC256H381N65O76S6 （pork）=5777.59n nC254H377N65O76S6 （beef）=5733.54n n降血糖药。是治疗糖尿病及其并发症（如糖尿病酮症）的主要药物。n n胰岛素注射液、精蛋白锌胰岛素注射液n nBP，JP，USAN，USP，MI59我国部分生化药不良反应的剖析不良反应不良反应n n低血糖反应n n胰岛素水肿n n脂肪萎缩n n过敏反应，一般过敏反应少见60我国部分生化药不良反应的剖析n n大多数发生在使用猪、牛胰岛素的患者，DNA重组胰岛素其氨基酸序列与人完全相同，纯度高，引起过敏反应病例甚少。n n国外报道其过敏率1%n n近年来报道有6例，1例为预混胰岛素（70/30），5例为DNA重组胰岛素发生过敏反应。61我国部分生化药不良反应的剖析产生原因：产生原因：1. 1.猪、牛胰岛素的氨基酸序列与人的有一定差异。2. 2.工艺中产生的胰岛素的相关物，如脱氨胰岛素。3. 3.DNA重组工艺：由大肠杆菌DNA重组、酵母菌每样、哺乳类细胞培养。尽管成分很纯95%以上，担仍有少量或极少量的未除尽之杂质，仍有可能引起过敏反应乃至过敏性休克。62我国部分生化药不良反应的剖析4. 4.基因工程产品仍有未解决的难题：n n蛋白上往往接一个多糖，多糖的序列至今只蛋白上往往接一个多糖，多糖的序列至今只能测有限。能测有限。n nDNADNA重组药为一级结构，而非三级结构。重组药为一级结构，而非三级结构。n nDNADNA重组药的耐药性，产生抗体，增加药量。重组药的耐药性，产生抗体，增加药量。n n未除尽微量的培养液或载体代谢的高分子杂未除尽微量的培养液或载体代谢的高分子杂质。质。n n大分子的解离和聚合问题。大分子的解离和聚合问题。63我国部分生化药不良反应的剖析脂肪乳脂肪乳64我国部分生化药不良反应的剖析脂肪乳脂肪乳n n脂肪乳系由大豆加入一定量的磷脂酰胆碱（卵磷脂）乳化而成的脂肪乳剂，是一种静脉营养剂。n n临床主要用于手术、肿瘤及其它恶性病和由于不明原因不能经胃肠道摄取营养的患者，以补充适当能量和人体必需脂肪酸。65我国部分生化药不良反应的剖析不良反应不良反应n n河北医大杨晓光等人归纳材料（河北医大杨晓光等人归纳材料（1994-20041994-2004年）年） 2626例：例：不良反应不良反应例数例数症状症状过敏性休克过敏性休克9 9 （34.6%34.6%）胸闷、气急、口肢胸闷、气急、口肢发纳发纳中枢神经中枢神经5 5 （19.23%19.23%）躁动、谵语躁动、谵语脂肪超载脂肪超载4 4 （15.38%15.38%）超胖、高血脂超胖、高血脂肝损害肝损害2 2 （7.7%7.7%）小儿阴异小儿阴异2 2 （7.7%7.7%）DICDIC等等4 4 （分别（分别3.84%3.84%）66我国部分生化药不良反应的剖析主要原因及建议：主要原因及建议：n n可能机体识别系统对微粒较大脂肪乳误入体内产可能机体识别系统对微粒较大脂肪乳误入体内产生强烈免疫反应生强烈免疫反应n n注意过敏史、体质注意过敏史、体质n n该药易产生中枢兴奋性递质乙酰胆碱，含量高可该药易产生中枢兴奋性递质乙酰胆碱，含量高可影响脑，引起兴奋、躁动、谵妄等中枢不良反应。影响脑，引起兴奋、躁动、谵妄等中枢不良反应。速停药。速停药。n n该药从血液中清除速度较慢，用前对病人要全面该药从血液中清除速度较慢，用前对病人要全面分析。肝肾不全、高血脂等慎用、禁用。分析。肝肾不全、高血脂等慎用、禁用。n n控速和剂量，注意监护、监控。控速和剂量，注意监护、监控。67我国部分生化药不良反应的剖析鹿瓜多肽注射液：鹿瓜多肽注射液：n n降压物质（组织胺）n n过敏n n关键质量标准应与临床用量一致68我国部分生化药不良反应的剖析生化药注射液的色泽：生化药注射液的色泽：n n1至5、氧化、光、自身n n问题：质量标准如何适宜制定69我国部分生化药不良反应的剖析其它：其它：品名品名例数例数症状症状原因原因建议或问题建议或问题骨肽注射液骨肽注射液（含（含CaCa、P P、微量元素、微量元素、氨基酸、多氨基酸、多肽）肽）8 8过敏反应：寒战、高过敏反应：寒战、高热、头晕、恶心、呕热、头晕、恶心、呕吐、呼急（吐、呼急（1 1）高血钙症：恶心、背高血钙症：恶心、背痛、四肢疼痛（痛、四肢疼痛（1 1）迟发变态：手足胸痒、迟发变态：手足胸痒、胸闷、憋气（胸闷、憋气（1 1）关节痛：关节红肿热关节痛：关节红肿热痛（痛（5 5）质量：不溶性微粒与质量：不溶性微粒与交叉输液配伍交叉输液配伍过敏过敏药浓度高、药浓度高、注速快注速快停药、注意停药、注意大分子大分子70我国部分生化药不良反应的剖析不良反应不良反应例数例数症状症状原因原因建议建议复方骨肽复方骨肽注射液注射液（骨肽与（骨肽与全蝎提取全蝎提取液）液）3 3过敏性休克：胸闷、气短、过敏性休克：胸闷、气短、脉细、血压下降脉细、血压下降（60/40mmHg60/40mmHg）（）（1 1）过敏变态反应：寒战、高热、过敏变态反应：寒战、高热、面红、头痛、呕吐、恶心等面红、头痛、呕吐、恶心等（2 2）异体大分子物异体大分子物影响影响异体大分子物异体大分子物可能性大可能性大停药、停药、抢救。抢救。注意使注意使用。用。糜蛋白酶糜蛋白酶6 6气雾吸入过敏：寒战、大面气雾吸入过敏：寒战、大面积红斑（积红斑（1 1）肌注（治疗急慢性炎症，能肌注（治疗急慢性炎症，能溶解瘢痕、粘联、粘稠分必溶解瘢痕、粘联、粘稠分必物）物）亦有个别心悸、烦躁、腹痛亦有个别心悸、烦躁、腹痛（1 1）过敏性反应：恶心、呕吐、过敏性反应：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、眼脸浮肿、吸腹泻、皮疹、眼脸浮肿、吸收困难收困难异体大分子，异体大分子，吸入强蛋白水吸入强蛋白水解酶解酶过敏体质人用过敏体质人用该品使该品使IgEIgE与与肥大细胞相结肥大细胞相结合，放出组胺、合，放出组胺、缓激肽，血管缓激肽，血管扩张、透性增扩张、透性增加，平滑肌痉加，平滑肌痉挛挛停药、停药、抢救。抢救。抗过敏抗过敏处理。处理。71我国部分生化药不良反应的剖析不良反应不良反应例数例数症状症状原因原因建议建议HCGHCG2 2过敏性休克：胸闷、头过敏性休克：胸闷、头晕、心慌、恶心、呼急、晕、心慌、恶心、呼急、脉细、血压不脉细、血压不大分子易大分子易过敏过敏1. 1.做皮试做皮试2. 2.过敏史、过敏过敏史、过敏体质慎用体质慎用3. 3.观察及时处理观察及时处理4. 4.杂质、大分子杂质、大分子控制控制色甘酸钠色甘酸钠滴液滴液2 2过敏反应：眼睑水肿、过敏反应：眼睑水肿、球结膜充血、眼痒球结膜充血、眼痒（1 1）结膜炎、荨麻疹（结膜炎、荨麻疹（1 1）过敏体质过敏体质IgEIgE变态反变态反应应抗过敏治疗抗过敏治疗避开过敏原避开过敏原右酐铁右酐铁3 3迟发性过敏反应：急性迟发性过敏反应：急性喉头水肿、急性泌尿系喉头水肿、急性泌尿系统全损、全身表现统全损、全身表现大分子引大分子引起起测质量中右酐测质量中右酐过敏史慎用过敏史慎用rhghrhgh1 1过敏反应：红疹、瘙痒、过敏反应：红疹、瘙痒、口麻、心率增快口麻、心率增快DNADNA重组重组药的通病药的通病有微量异体大分有微量异体大分子物子物72我国部分生化药不良反应的剖析不良反应不良反应例数例数症状症状原因原因建议建议谷氨酸钠注谷氨酸钠注射液射液1 1恶心、左唇有肿块恶心、左唇有肿块体质过敏、体质过敏、滴速快滴速快减慢滴速减慢滴速CoQ10CoQ10注射注射液液1 1哮喘：心慌、胸闷、哮喘：心慌、胸闷、哮喘、持续干咳哮喘、持续干咳体质、变态体质、变态反应反应停药停药注射用白眉注射用白眉蛇毒血凝酶蛇毒血凝酶1 1支气管痉挛：憋气、支气管痉挛：憋气、面红、肺哮鸣音面红、肺哮鸣音适应症（肿适应症（肿切）切）停药停药牛黄酸滴眼牛黄酸滴眼剂剂1 1过敏反应：红丘疹过敏反应：红丘疹体质体质停药停药角鲨烯胶丸角鲨烯胶丸1 1过敏性紫癜：乏力、过敏性紫癜：乏力、嗜、四肢及臀皮肤红嗜、四肢及臀皮肤红丘疹、下肢重丘疹、下肢重体质体质停药停药硫酸软骨素硫酸软骨素注射液注射液1 1胸闷、烦躁、恶心、胸闷、烦躁、恶心、呕吐呕吐大分子多糖大分子多糖停药停药73我国部分生化药不良反应的剖析74我国部分生化药不良反应的剖析