慢性病毒性肝炎的慢性病毒性肝炎的诊断治断治疗马马 雄雄上海第二医科大学附属仁济医院上海第二医科大学附属仁济医院上上 海海 市市 消消 化化 疾疾 病病 研研 究究 所所慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 w在世界范围内，慢性乙型肝炎（在世界范围内，慢性乙型肝炎（CHB）是肝硬化和原发性肝细胞癌最主要的原是肝硬化和原发性肝细胞癌最主要的原因，是当前因，是当前WHO公布的人类疾病死亡公布的人类疾病死亡原因中居第原因中居第9位的疾病。位的疾病。w全世界估计有三亿五千万慢性全世界估计有三亿五千万慢性HBV感染感染者。在亚太地区特别是中国，者。在亚太地区特别是中国，CHB更令更令人关注，因为人关注，因为CHB流行率很高，慢性感流行率很高，慢性感染者占人群的染者占人群的10%15。 Hepatitis B VirusHepatitis B VirusHepatitis B VirusGeographic Distribution of Chronic HBV InfectionGeographic Distribution of Chronic HBV InfectionGeographic Distribution of Chronic HBV InfectionHBsAg Prevalence8% - High 2-7% - Intermediate 40岁，每天饮酒岁，每天饮酒50g和男性。肝纤维化进展和和男性。肝纤维化进展和基因型之间无相关性。基因型之间无相关性。HCV相关的代偿期肝硬化，相关的代偿期肝硬化，5年生存率年生存率90%，10年生存率为年生存率为80%。据估计。据估计HCV感感染发展至染发展至HCC需需2030年。肝硬化患者的年。肝硬化患者的HCC年发年发生率为生率为1%7%。疾病临床谱疾病临床谱 HCV感染的中位潜伏期为感染的中位潜伏期为7周，如有症状则持续周，如有症状则持续212周。周。慢性慢性HCV感染患者常无症状，但可有非特异症状（如感染患者常无症状，但可有非特异症状（如疲乏、肌痛、厌食、右上腹痛和恶心）。疲乏、肌痛、厌食、右上腹痛和恶心）。慢性肝病的症状和体征出现于疾病晚期。然而，一些慢性肝病的症状和体征出现于疾病晚期。然而，一些有有HCV慢性感染的肝硬化患者保持无症状。因此，存慢性感染的肝硬化患者保持无症状。因此，存在症状不是肝病严重程度的良好标志。在症状不是肝病严重程度的良好标志。HCV感染伴有许多免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎、感染伴有许多免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎、Sjogren综合征、扁平苔藓、甲状腺炎、膜性肾小球综合征、扁平苔藓、甲状腺炎、膜性肾小球肾炎和结节性多动脉炎，亦可伴有混合性冷球蛋白血肾炎和结节性多动脉炎，亦可伴有混合性冷球蛋白血症。症。 诊断诊断 可疑可疑HCV感染者应通过新型感染者应通过新型ELISA法检测抗法检测抗HCV抗体。抗体。血清血清PCR检测结果阳性则证实目前有病毒血症；阴检测结果阳性则证实目前有病毒血症；阴性表明非病毒血症性感染、暂时无病毒血症或感染性表明非病毒血症性感染、暂时无病毒血症或感染恢复期、病毒血症水平低于可探测水平，或可能反恢复期、病毒血症水平低于可探测水平，或可能反映非特异性映非特异性ELISA结果。结果。ELISA阳性、阳性、PCR阴性的患者应进行重组免疫印迹阴性的患者应进行重组免疫印迹试验以证实抗体存在与否。试验以证实抗体存在与否。疑有疑有HCV感染的免疫缺陷患者应进行定性感染的免疫缺陷患者应进行定性PCR。 诊诊 断断w常规肝功能试验与肝活检发现的坏死炎症和纤维化常规肝功能试验与肝活检发现的坏死炎症和纤维化评分的相关性差；评分的相关性差；w肝活检在评估肝脏炎症、纤维化进展和肝硬化存在肝活检在评估肝脏炎症、纤维化进展和肝硬化存在与否等方面有应用价值；与否等方面有应用价值；w病毒血症患者不论肝功能试验是否异常均进行肝活病毒血症患者不论肝功能试验是否异常均进行肝活检，并由有经验的病理学家采用标准的组织学评分检，并由有经验的病理学家采用标准的组织学评分系统进行评估，以保证病理报告的一致性。系统进行评估，以保证病理报告的一致性。w测定血清测定血清HCV RNA浓度和浓度和HCV基因型，并用于确基因型，并用于确定治疗持续时间。定治疗持续时间。 治治 疗疗 应告知丙型肝炎患者过度饮酒（应告知丙型肝炎患者过度饮酒（50g/d）能加）能加速疾病发展；速疾病发展；应考虑对已证实有肝硬化的患者监视应考虑对已证实有肝硬化的患者监视HCC的的发生。若患者一般状态良好，发现癌症后应发生。若患者一般状态良好，发现癌症后应进行合适治疗。进行合适治疗。 治疗对象的选择治疗对象的选择 根据组织学表现将疾病分为：根据组织学表现将疾病分为：若纤维化评分若纤维化评分(分期分期)2/6和坏死炎症评分和坏死炎症评分3/18则为则为轻度轻度；纤维化评分为纤维化评分为35/6和或坏死炎症评分和或坏死炎症评分3/18则为则为中度中度；纤维化评分为纤维化评分为6/6，则不论有无坏死炎症，则不论有无坏死炎症，活检结果为活检结果为肝硬化肝硬化。治疗对象的选择治疗对象的选择w病变轻微者不进行治疗，但应进行随访，病变轻微者不进行治疗，但应进行随访，间隔一定时间重复活检以发现病变是否间隔一定时间重复活检以发现病变是否进展；进展；w中度病变患者应进行治疗；中度病变患者应进行治疗；w肝硬化患者对肝硬化患者对IFN单一治疗反应较差，单一治疗反应较差，但但IFN/病毒唑联合治疗则能提高持久疗病毒唑联合治疗则能提高持久疗效率。效率。治疗对象的选择治疗对象的选择无结论性证据显示治疗能延缓肝硬化患者肝脏疾无结论性证据显示治疗能延缓肝硬化患者肝脏疾病的进展和病的进展和HCC的发生；的发生；不应根据基因型分析和不应根据基因型分析和HCV RNA检测结果而决检测结果而决定不治疗；定不治疗；联合治疗的持续时间取决于基因型和病毒血症；联合治疗的持续时间取决于基因型和病毒血症；初次初次IFN治疗无疗效（治疗结束时治疗无疗效（治疗结束时ALT仍异常）仍异常）的患者再次治疗的疗效极差；的患者再次治疗的疗效极差；治疗后复发患者的再次治疗结果较好。治疗后复发患者的再次治疗结果较好。初次治疗结束时初次治疗结束时PCR阴性能高度预示再次治疗后阴性能高度预示再次治疗后的持久疗效。的持久疗效。国内病毒性肝炎防治方案（国内病毒性肝炎防治方案（2000年，西安）年，西安）治疗指证：治疗指证：血清血清HCV RNA阳性和阳性和/或抗或抗-HCV阳性；阳性；血清血清ALT升高（排除其他原因），或肝穿刺检升高（排除其他原因），或肝穿刺检查证实为慢性肝炎，即可进行查证实为慢性肝炎，即可进行IFN- 治疗。治疗。急性丙型肝炎应早期应用急性丙型肝炎应早期应用IFN- 治疗，可减少慢治疗，可减少慢性化。性化。 禁忌证（禁忌证（IFN- ） 抑郁病、精神病、未治疗的自身免疫性甲抑郁病、精神病、未治疗的自身免疫性甲状腺病、中性粒细胞减少或血小板减少、非状腺病、中性粒细胞减少或血小板减少、非肝脏器官移植、有症状的心脏疾病、失代偿肝脏器官移植、有症状的心脏疾病、失代偿期肝硬化、未控制的癫痫发作或酗酒、静脉期肝硬化、未控制的癫痫发作或酗酒、静脉内滥用药物等病史。内滥用药物等病史。禁忌证（病毒唑禁忌证（病毒唑） 肾功能衰竭晚期、贫血、血红蛋白病、严重心肾功能衰竭晚期、贫血、血红蛋白病、严重心脏疾病、失控性高血压、怀孕妇女脏疾病、失控性高血压、怀孕妇女(建议治疗前进建议治疗前进行妊娠试验行妊娠试验)或无可靠避孕措施的患者应禁服病毒或无可靠避孕措施的患者应禁服病毒唑。在唑。在IFN和病毒唑联合治疗期间，应建议男性或和病毒唑联合治疗期间，应建议男性或女性避孕。女性避孕。 治疗目的治疗目的 治疗目的是达到伴有组织学改治疗目的是达到伴有组织学改善的持久善的持久(治疗后治疗后2448周周)、生化生化疗效和病毒血症疗效疗效和病毒血症疗效(PCR阴性阴性)。IFN- 单一治疗单一治疗 标准的治疗方案，标准的治疗方案，3MU 每周每周3次，达次，达6个月的持久疗个月的持久疗效率为效率为22%，而安慰剂组为，而安慰剂组为1%。治疗持续。治疗持续12个月能个月能改善疗效率，持久疗效率为改善疗效率，持久疗效率为38%，对照组为，对照组为2%。使用使用6个月治疗方案的组织学改善率为个月治疗方案的组织学改善率为67%，而对照，而对照组为组为14%(P75kg)；联合治疗持久病毒学疗效率约联合治疗持久病毒学疗效率约30%40%，比，比IFN单一治疗组高单一治疗组高23倍；倍；非非HCV 1型患者型患者(多为多为2、3型型)不论有无病毒血症应不论有无病毒血症应治疗治疗6个月；个月；感染感染HCV 1型而有低水平病毒血症型而有低水平病毒血症(2106拷贝拷贝/ml)的患者应治疗的患者应治疗12个月。个月。若不能进行若不能进行HCV定量检测，则建议定量检测，则建议HCV 1型感染型感染患者治疗患者治疗12个月；个月；IFN/病毒唑联合治疗病毒唑联合治疗若若3个月时个月时ALT正常和正常和/或或HCV RNA 阴性，应继续阴性，应继续治疗治疗12个月；个月；3个月时个月时HCV RNA未转阴，表明长期治疗无效；未转阴，表明长期治疗无效；在在IFN和病毒唑联合治疗和病毒唑联合治疗12个月的患者，个月的患者，6个月时个月时PCR阳性是停止治疗的指证；阳性是停止治疗的指证；IFN单一治疗结束时有生化和病毒学疗效，而次年单一治疗结束时有生化和病毒学疗效，而次年随访发现复发的患者进一步用随访发现复发的患者进一步用IFN/病毒唑联合治疗病毒唑联合治疗有显著机会能达到持久疗效；有显著机会能达到持久疗效；IFN初次治疗达到生化疗效但未达到病毒学疗效的初次治疗达到生化疗效但未达到病毒学疗效的患者进行患者进行IFN/病毒唑联合治疗常不能获得持久疗效；病毒唑联合治疗常不能获得持久疗效；目前已生产出长效的目前已生产出长效的Peg-IFN（1.5 g/kg）及）及IFN- 和病毒唑的混合制剂。和病毒唑的混合制剂。 疗效预测因素疗效预测因素 可获得较好疗效的可获得较好疗效的5个因素基因型个因素基因型2或或3、病毒负荷、病毒负荷2106拷贝拷贝/ml，年龄，年龄2106拷贝拷贝/ml）患者患者48周治疗的持久疗效率（周治疗的持久疗效率（36%）较）较24周治疗周治疗（27%）提高。）提高。 治疗副作用治疗副作用IFN- 的副作用同前；的副作用同前；病毒唑可引起非特异性症状，如疲乏、抑郁、病毒唑可引起非特异性症状，如疲乏、抑郁、失眠和恶心。病毒唑的严重副作用是溶血。失眠和恶心。病毒唑的严重副作用是溶血。在在IFN/病毒唑联合治疗中，病毒唑联合治疗中，10%20%患者患者需要减量或停止联合治疗。需要减量或停止联合治疗。 治疗期间监测治疗期间监测 定期临床检查、精神病学评估、尿液分析、血清化学分析、血定期临床检查、精神病学评估、尿液分析、血清化学分析、血细胞计数和甲状腺功能试验；细胞计数和甲状腺功能试验；IFN单一治疗时，患者应于单一治疗时，患者应于3个月时进行检查，无生化或病毒学个月时进行检查，无生化或病毒学疗效的患者应停止治疗，并考虑进一步联合治疗；疗效的患者应停止治疗，并考虑进一步联合治疗；在在IFN/病毒唑联合治疗的前病毒唑联合治疗的前4周中，患者应每周进行检查，检测周中，患者应每周进行检查，检测有无溶血。之后，应每月进行检查，共有无溶血。之后，应每月进行检查，共6个月。然后每个月。然后每3个月进个月进行检查，直到治疗结束；行检查，直到治疗结束；每次检查应包括全血计数及肾脏、甲状腺和肝功能试验。每次检查应包括全血计数及肾脏、甲状腺和肝功能试验。治疗治疗3个月时应进行血清个月时应进行血清PCR检测，如果可能应每检测，如果可能应每3个月进行一个月进行一次。次。IFN单一治疗单一治疗3个月时血清个月时血清PCR阳性的患者应停止治疗。基阳性的患者应停止治疗。基因型因型1的患者应于的患者应于6个月时以个月时以PCR评估联合治疗疗效，若评估联合治疗疗效，若PCR持持续阳性应停止治疗。续阳性应停止治疗。w发生副作用的患者应减量，若可能则应完成发生副作用的患者应减量，若可能则应完成IFN单一治疗或单一治疗或IFN/联合治疗疗程；联合治疗疗程；w治疗后治疗后6、12个月应随访检测血清个月应随访检测血清ALT和和HCV RNA。治疗停止后。治疗停止后24周周PCR阴性则表明为持阴性则表明为持久疗效。多数患者将长期保持阴性；久疗效。多数患者将长期保持阴性；w不建议常规进行肝活检随访。不建议常规进行肝活检随访。 %ALT升高升高ALT正常正常PCRPCR+排除肝病的其他原因排除肝病的其他原因HCV基因分型定量基因分型定量推荐确定治疗方案推荐确定治疗方案每年检查一次每年检查一次肝活检肝活检轻微、轻度病变轻微、轻度病变中重度病变中重度病变肝硬化肝硬化6个月检查一次。个月检查一次。如如ALT仍异常，仍异常，23年再活检年再活检IFN/病毒唑联合治疗病毒唑联合治疗IFN 3MU TIW病毒唑每病毒唑每日日1000/1200mg3个月检查一次，个月检查一次，B超和甲胎蛋白超和甲胎蛋白非基因非基因1型（大型（大多为多为2/3型）型）基因基因1型型2106拷贝拷贝/ml疗程疗程 24周周 24周周 48周周持续应答持续应答 67 32 27抗抗HCVPCR谢谢！谢谢！