三阴型乳腺癌的治疗进展三阴型乳腺癌的治疗进展 吉首大学第一附属医院湘西自治州人民医院 唐培志 主任医师 乳腺甲状腺外科 目录目录三阴型乳癌概述三阴型乳癌概述三阴型乳癌临床特点三阴型乳癌临床特点三阴型乳癌治疗进展与方向三阴型乳癌治疗进展与方向三阴型乳癌三阴型乳癌2011年St Gallen共识乳腺癌亚型亚型 定义Luminal ALuminal A型型 ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki67低表达（14%）Luminal BLuminal B型型 Luminal B（HER2阴性），ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki67高表达（14%） Luminal B（HER2阳性），ER和（或）PR阳性，HER2过表达或增殖，Ki67任何水平HER-2HER-2过表达型过表达型 HER2阳性（非Luminal），ER和PR缺失，HER2过表达或增殖基底样型基底样型 三阴性（导管），ER和PR缺失，HER2阴性 TNBCTNBC流行病学特点流行病学特点占所有乳腺癌病理类占所有乳腺癌病理类型的型的 10.0%20.8%10.0%20.8%具有特殊的生物学行具有特殊的生物学行为和临床病理特征为和临床病理特征具有特殊的生物学行为具有特殊的生物学行为和临床病理特征和临床病理特征预后较其他类型差预后较其他类型差多发生于绝经前年轻多发生于绝经前年轻女性女性TNBC临床特点临床特点1.临床表现为侵袭性病程；2.远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,3.脑转移几率也较高，预后较差,死亡风险较高。 TNBCTNBC较其他类型乳癌无病生存期短较其他类型乳癌无病生存期短TNBC其他乳癌9months22monthsDent R, Trudeau M, Pritchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007 TNBCTNBC复发和生存率复发和生存率I远处转移内脏转移：首位：脑、肺其次为骨和肝脏复发主要集中在根治术后前3年大部分死亡在根治术后前5年术后10年TNBC和非TNBC的生存率基本相似Kim et al. SABCS 2009. Abstract 4065.TNBC与Non-TNBC的生存比较 TNBCTNBC治疗策略治疗策略首选化疗不能行标准化靶向治疗大样本前期临床数据研究较少目前数据主要来自回顾性人群分析 没有被认可的建议性指南被认可同一临床分期及分级处理方法同其他类型乳腺癌手术蒽环类紫杉类铂类生物靶向 TNBCTNBC手术治疗手术治疗仍提倡创伤最小的手术方式仍提倡创伤最小的手术方式乳房切除术/保乳手术放射治疗早期TNBC的手术方式 TNBCTNBC手术治疗手术治疗仍提倡创伤最小的手术方式仍提倡创伤最小的手术方式乳癌改良根治术/根治术放疗+化疗切缘阳性及不确定切缘的TNBC手术方式 NCCNNCCN指南没有明确指南没有明确TNBCTNBC化疗指征化疗指征目目前前TNBC化化疗疗指指征征共共识识 肿瘤直径肿瘤直径1cm 伴有腋窝淋巴结转移伴有腋窝淋巴结转移 TNBCTNBC基本化疗方案共识基本化疗方案共识基础化疗基础化疗方案方案 蒽环类联合紫衫类（TAC/ACT）吡柔比星多柔比星多西他赛多西紫杉醇Preoperative chemotherapy:updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel ProjectProtocols B 18 and B 27J.J Clin Oncol 三阴性乳腺癌对标准化疗的疗效三阴性乳腺癌对标准化疗的疗效占所有乳腺癌病理类型的 10.0%20.8%具有特殊的生物学行为和临床病理特征预后较其他类型差多发生于绝经前年轻女性 转移性转移性TNBCTNBC较快发生化疗耐药较快发生化疗耐药占所有乳腺癌病理类型的 10.0%20.8%具有特殊的生物学行为和临床病理特征预后较其他类型差多发生于绝经前年轻女性 早期早期TNBCTNBC化疗预后好化疗预后好占所有乳腺癌病理类型的 10.0%20.8%具有特殊的生物学行为和临床病理特征预后较其他类型差多发生于绝经前年轻女性 TNBCTNBC相关临床试验相关临床试验PACS 01试验（期随机临床试验）针对淋巴结阳性乳腺癌患者FEC 6 VS FEC 3 序贯序贯 D 3，序贯治疗组中,基底样乳腺癌患者基底样乳腺癌患者的无病生存(DFS)率(P=0.05)和总生存(OS)率(P=0.005)较好。 因此因此,虽然基底样乳腺癌的预后较差虽然基底样乳腺癌的预后较差,但对但对FEC序贯多西他赛化疗有序贯多西他赛化疗有较好的反应。较好的反应。 TNBCTNBC相关临床试验相关临床试验(高危乳腺癌术后辅助化疗的期临床试验)A A组：组：ACAC 4 序贯 P P (175 mg/m2,Q3W) 4B B组：组：APAP 4序贯 P P (80 mg/ m2,QW) 12结论: 对于三阴性乳腺癌, APAP序贯P P组五年OS优势更加明显(87%对79%, P=0.037)。 紫杉类药物对TNBC有一定的疗效,序贯方式也可能是其获得较好疗效的方式之一。 研究认为卡培他滨加入标准化疗可能进一步改善TNBC的预后 TNBCTNBC不同化疗方案之间的疗效比较不同化疗方案之间的疗效比较TAC vs FACACT vs ATT铂类化疗方案是TNBC化疗新方向TNBCTNBCBRCA1BRCA1突变突变双链双链DNADNA断裂修复断裂修复铂类铂类修复断裂双链修复断裂双链DNADNA减少突变减少突变铂类化疗药在铂类化疗药在TNBCTNBC中的意义中的意义 铂类相关临床试验铂类相关临床试验 NCT00483223试验 单药顺铂一线化疗单药顺铂一线化疗方案方案。ISRCTN97330959试验 卡铂联合联合卡铂联合联合多西紫杉醇方案多西紫杉醇方案结论 含铂化疗方案含铂化疗方案pCR及及OR较高较高 铂类方案是铂类方案是TNBC化疗的新方向化疗的新方向TrialPhase / No. of TNBC ptsSettingRegimenOutcome in TNBCII (n=12)Neoadjuvant Carbo-P vs carbo-P-HpCR=67% II (n=30)Neoadjuvant TNBC E-Cis-FPpCR=40%; ORR=86%Silver (2010)II (n=28)Neoadjuvant TNBCCispCR=22%Leone (2009)Retro (n=125)Sikov (2009)Platinum + DpCR=34%, OS 5yr=55%, OS greater with cis vs carboKern (2010)II (n=10)Torrisi (2008)Carbo + DpCR=40%Uhm (2009)II (n=36)MetastaticCarbo-P or Cis-PORR 37.5%Wang (2010)II (n=65)MetastaticGem-carboPFS=6.2 months, ORR=62.2% 新药伊沙匹隆新药伊沙匹隆( Ixabepilone) 与卡陪他滨与卡陪他滨(新药伊沙匹隆新药伊沙匹隆( Ixabepilone) 与卡陪他滨为与卡陪他滨为TNBC治疗提高新前景治疗提高新前景)伊沙匹隆是抗有丝分裂的药物，是微管蛋白抑制剂，其作用机理和紫杉醇类药物相同 新药伊沙匹隆新药伊沙匹隆( Ixabepilone) 与卡陪他滨与卡陪他滨 TNBCTNBC对对新辅助化疗有较高的pCR率相对于Luminal型和HER2+乳腺癌, TNBC Decreased DFS (p=0.04) Decreased OS (p=0.02) TNBCTNBC的剂量密集型（的剂量密集型（HDCHDC）化疗）化疗WSG AM 01试验 9个以上淋巴结阳性的乳腺癌患者分为两组 A组：密集EC 2 序贯 HDC 2 ( EPI 90 mg/m2,CTX 3 g/m2,塞替派400 mg/m2)B组：密集EC 4 序贯 密集CMF 3结果表明结果表明,年轻的三阴性乳腺癌患者从年轻的三阴性乳腺癌患者从HDC中获益最多。中获益最多。分子靶向分子靶向治疗治疗抑制抑制肿瘤生肿瘤生长长 TNBCTNBC分子靶向治疗进展分子靶向治疗进展贝伐单抗贝伐单抗西妥昔单西妥昔单抗抗分子靶向治分子靶向治疗疗表皮生长因子抑制剂表皮生长因子抑制剂EGFR InhibitionEGFR Inhibition 血管内皮生长因子抑制剂血管内皮生长因子抑制剂VEGF Inhibition多聚多聚ADP核糖聚合酶抑制剂核糖聚合酶抑制剂PARP1TNBC分子靶向治疗进展 贝伐单抗临床试验贝伐单抗临床试验OSOS比较比较Trial / Arm Median PFS (mo) in TNBC Subset E2100 Paclitaxel (n=110) 5.3 Paclitaxel + bev (n=122)10.6AVADO Docetaxel + placebo (n=52)5.4 Docetaxel + bev 15 mg/kg (n=58)8.2RIBBON-1 Taxane/anthracycline + placebo (n=46)6.2 Taxane/anthracycline + bev (n=96)6.5 Capecitabine + placebo (n=50)4.2 Capecitabine + bev (n=87)6.1ATHENA Taxane-based regimen + bev (n=577)7.2*OS in TNBC population showed no difference between bev and non-bev treated groups (HR=0.96; 95% CI: 0.79-1.16)OShaughnessy et al. ASCO 2010西妥昔单抗临床试验西妥昔单抗临床试验 西妥昔单抗II期临床试验TBCRC 001(n=102)OShaughnessy et al(n=78)CetuximabCarboplatin + CetuximabIrinotecan + CarboplatinIrinotecan + Carboplatin + CetuximabORR,%6183049Clinical benefit, %1027NRNRPFS, mo24.75.1NR=not reported; PFS=progression-free survival; RR=response rate; TBCRC=Translational Breast Cancer Research Consortium TNBC 与表皮生长因子的表达密切相关EGFR inhibitors combined with platinum Current data conflicting TNBC多聚多聚ADP核糖聚合酶抑制剂新进展核糖聚合酶抑制剂新进展IDC Subtype% PARP1 upregulationNormal 2.9%IDC30.2%ER+22.9%ER-55.6%PR+23.1%PR-45.0%HER2+ 29.2%HER2-70.0%ER+/PR+/HER2+ 20.0%ER-/PR-/HER2-80.0%PARP1 in TNBCPARP1的mRNA表达水平7006005004003002001000NormalIDCMean99.9%UCL99%UCL95%UCL90%UCLPARP1 mRNA 表达水平PARP1是DNA修复酶，与BRCA1一样在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用，BRCA1突变的细胞对PARP1更加敏感，使用PARP1 能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA， 而导致细胞死亡或细胞凋亡 PRAP1 PRAP1 pCRpCR及及OSOS TNBCTNBC放疗进展放疗进展Haffty等对442（100TNBC)例保乳手术乳腺癌进行了分析,比较局部复发和远处转移TNBC的OS(67%对75%,P=0.096)、无远处转移生存率(61%对75%,P=0.002)、特异性生存率(67%对78%,P=0.03)和无淋巴结转移生存率(93%对99%,P=0.021)局部控制率方面没有差异(均为83%),证明了其对放射线的敏感性 TNBCTNBC治疗选择治疗选择今天TODAY明天 TOMORROW化疗化疗化疗精准 化疗分子靶向治疗