血管成形术后再狭窄血管成形术后再狭窄潍坊医学院潍坊医学院病理生理学教研室病理生理学教研室 丁怡丁怡2006.62006.6n n治疗冠心病的目的主要是治疗冠心病的目的主要是:增加心肌供血增加心肌供血减少心肌耗氧减少心肌耗氧n n具体措施通常包括三种不同的方法具体措施通常包括三种不同的方法:n n药物治疗药物治疗n n介入治疗介入治疗n n外科手术搭桥外科手术搭桥什么是冠心病的介入治疗?n n介入治疗是在局部麻醉下，通过介入治疗是在局部麻醉下，通过X光透视，光透视，用一根直径约用一根直径约2毫米的塑料管通过大腿或手毫米的塑料管通过大腿或手腕的动脉血管到达心脏，或者用球囊扩张腕的动脉血管到达心脏，或者用球囊扩张心脏血管，或者放置金属支架来保持血管心脏血管，或者放置金属支架来保持血管的通畅，达到消除或减轻症状，降低冠心的通畅，达到消除或减轻症状，降低冠心病的死亡危险，改善预后的目的。病的死亡危险，改善预后的目的。n n手术成功率高达手术成功率高达97%以上，血管再通效以上，血管再通效果明确，是目前治疗冠心病最有效的方果明确，是目前治疗冠心病最有效的方法之一法之一。介入治疗解除心绞痛效果明显，创伤小，介入治疗解除心绞痛效果明显，创伤小，恢复快恢复快 冠心病人可作的介入性治疗主要有：经冠心病人可作的介入性治疗主要有：经皮冠状动脉腔内成形术皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)、冠状动冠状动脉内支架。这两项技术适用于脉内支架。这两项技术适用于90%以上以上的冠脉介入病人。的冠脉介入病人。 n n经皮血管腔内血管成形术（经皮血管腔内血管成形术（percutaneoustransluminalangioplasty,PTA）是经是经导管等器械扩张再通动脉粥样硬化或其导管等器械扩张再通动脉粥样硬化或其他原因所致的血管狭窄或闭塞性病变，他原因所致的血管狭窄或闭塞性病变，这一疗法是这一疗法是60年代开始应用的，在年代开始应用的，在80年年代前主要采用球囊导管进行治疗，称为代前主要采用球囊导管进行治疗，称为球囊血管成形术（球囊血管成形术（balloonangioplasty）。）。球囊血管成形术球囊血管成形术理想的适应症是中等大小或大血管局限、孤立性短段狭窄。其次为多发、分散的短段狭窄和闭塞。长段狭窄或闭塞、小血管病变、溃疡性狭窄或已有钙化的狭窄或闭塞病变不适宜于PTA治疗。适应症适应症n n在血管造影确定病变位、程度和侧支供血情况以在血管造影确定病变位、程度和侧支供血情况以及狭窄上下方的血压等血液动力学改变后，将造及狭窄上下方的血压等血液动力学改变后，将造影导管调换成球囊导管。将球囊置于狭窄区，用影导管调换成球囊导管。将球囊置于狭窄区，用压力泵或手推稀释的造影剂充胀球囊。充胀的球压力泵或手推稀释的造影剂充胀球囊。充胀的球囊作用于狭窄的血管，使之发生扩张。囊作用于狭窄的血管，使之发生扩张。n n扩张结束后，复查血管造影，了解血管扩张情况，扩张结束后，复查血管造影，了解血管扩张情况，同时再次测量原狭窄区上下方的血压差以确定扩同时再次测量原狭窄区上下方的血压差以确定扩张治疗的效果。张治疗的效果。操作技术血管扩张的机理血管扩张的机理n n充胀的球囊压力造成了狭窄区血管壁内、中膜局限性撕裂。血管壁特别是中膜过度伸展以及动脉粥样斑的断裂，从而导致血管壁张力减退和腔径的扩大。n n在在80年代陆续出现了几种血管成形术年代陆续出现了几种血管成形术的新技术的新技术：激光血管成形术（激光血管成形术（laserangioplasty）粥样斑切除术（粥样斑切除术（atherectomy）血管内支撑器（血管内支撑器（endovascularstent）n n血管支撑器是采用特殊的合金，制成不同结构的圆筒形，血管支撑器是采用特殊的合金，制成不同结构的圆筒形，支撑于血管狭窄病变处，使之保持血流通畅。支撑于血管狭窄病变处，使之保持血流通畅。n n目前支撑器有三种：目前支撑器有三种：热记忆合金支撑器（热记忆合金支撑器（thermalmemoryalloystentthermalmemoryalloystent）：由镍）：由镍钛合金丝制成，称为钛合金丝制成，称为NitinolNitinol。自膨支撑器（自膨支撑器（self-expandablestentself-expandablestent）；用不锈钢合金丝）；用不锈钢合金丝编织成圆筒形，放入血管后，由于金属弹力而支撑于血管编织成圆筒形，放入血管后，由于金属弹力而支撑于血管腔内。腔内。球囊膨支撑器（球囊膨支撑器（balloon-expandablestentballoon-expandablestent）：支撑器是）：支撑器是圆筒网眼形，先在球囊之上，放入血管后充胀球囊，使支圆筒网眼形，先在球囊之上，放入血管后充胀球囊，使支撑器张开支撑于血管腔内撑器张开支撑于血管腔内 n n 冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄5050以上的病人，包括：以上的病人，包括：稳定型和不稳定型心绞痛；稳定型和不稳定型心绞痛；急性和陈旧性心肌梗塞；急性和陈旧性心肌梗塞；冠状动脉搭桥术后再狭窄；冠状动脉搭桥术后再狭窄；PTCAPTCA和或支架术后再狭和或支架术后再狭窄；窄；导致心功能不全或和心律失常等而无明确心绞痛导致心功能不全或和心律失常等而无明确心绞痛者。者。n n 药物治疗都是必要的补充，有的药物甚至要终身服用。药物治疗都是必要的补充，有的药物甚至要终身服用。n n为了减少并发症和预防再狭窄，从术前一天开始应用抗血为了减少并发症和预防再狭窄，从术前一天开始应用抗血小板聚集药物，如阿司匹林等。小板聚集药物，如阿司匹林等。n nPTCAPTCA术后还需要长期服用抗血小板、降血脂及扩张冠状术后还需要长期服用抗血小板、降血脂及扩张冠状动脉等药物。动脉等药物。 为什么？为什么？ n n什么是什么是什么是什么是PTCAPTCA和或支架术后再狭窄和或支架术后再狭窄和或支架术后再狭窄和或支架术后再狭窄? ?指在指在指在指在PTCAPTCA和或支架成功的原狭窄部再发生和或支架成功的原狭窄部再发生和或支架成功的原狭窄部再发生和或支架成功的原狭窄部再发生狭窄，狭窄程度狭窄，狭窄程度狭窄，狭窄程度狭窄，狭窄程度5050 或较术后残余狭窄或较术后残余狭窄或较术后残余狭窄或较术后残余狭窄3030以上。单纯以上。单纯以上。单纯以上。单纯PTCAPTCA术后再狭窄发生率约术后再狭窄发生率约术后再狭窄发生率约术后再狭窄发生率约3030。再。再。再。再狭窄多发生在狭窄多发生在狭窄多发生在狭窄多发生在PTCAPTCAPTCAPTCA后数月至后数月至后数月至后数月至1 1 1 1年之内。支架可降年之内。支架可降年之内。支架可降年之内。支架可降低低低低PTCAPTCA术后再狭窄，但仍可发生再狭窄，发生术后再狭窄，但仍可发生再狭窄，发生术后再狭窄，但仍可发生再狭窄，发生术后再狭窄，但仍可发生再狭窄，发生率约率约率约率约1515；最新的药物支架已使再狭窄发生率降；最新的药物支架已使再狭窄发生率降；最新的药物支架已使再狭窄发生率降；最新的药物支架已使再狭窄发生率降至至至至5%5%以下。以下。以下。以下。n n扩张的机理表明，成形术是一种损伤血管壁成分的机械治扩张的机理表明，成形术是一种损伤血管壁成分的机械治疗方法，术后必然会引起一系列修复反应，这就成为再狭疗方法，术后必然会引起一系列修复反应，这就成为再狭窄的病理学基础。窄的病理学基础。n n球囊扩张的结局具有两重性：球囊扩张的结局具有两重性：内、中膜局限性撕裂造成了血管腔的扩大，血流灌注得以内、中膜局限性撕裂造成了血管腔的扩大，血流灌注得以恢复；恢复；同时内、中膜撕裂也成为纤维组织增生导致再狭窄的原因。同时内、中膜撕裂也成为纤维组织增生导致再狭窄的原因。为什么会再狭窄为什么会再狭窄?n n为什么会再狭窄为什么会再狭窄?机理尚不完全清楚。机理尚不完全清楚。n n血栓形成血栓形成n n内膜增厚内膜增厚n n血管重构血管重构n n血管内膜增生可能是造成再狭窄的最主要机血管内膜增生可能是造成再狭窄的最主要机制。血小板在球囊扩张或支架植入的部位聚制。血小板在球囊扩张或支架植入的部位聚集、血栓形成并机化也是再狭窄形成的原因。集、血栓形成并机化也是再狭窄形成的原因。n n被球囊牵拉扩张的血管壁弹性回缩也可造成被球囊牵拉扩张的血管壁弹性回缩也可造成再狭窄。再狭窄。n n再狭窄机制研究进展表明，血管球囊成形术后血管对损伤反应而发生新生内膜增生。n n包括平滑肌细胞激活、增生和迁移以及细胞基质分泌。n n血管成形术后血管损伤过程类似于一般伤口愈血管成形术后血管损伤过程类似于一般伤口愈合，分合，分3 3个重叠的血管修复阶段：个重叠的血管修复阶段：早期血栓期：血管壁弹性成分由于血管成形术早期血栓期：血管壁弹性成分由于血管成形术中牵拉撕裂致内膜分离，并延伸到血管中层和外中牵拉撕裂致内膜分离，并延伸到血管中层和外膜层，撕裂平面因内皮剥脱使内膜下成分暴露，膜层，撕裂平面因内皮剥脱使内膜下成分暴露，血小板粘附和聚集形成血栓，并有炎症表现，中血小板粘附和聚集形成血栓，并有炎症表现，中性细胞、单核细胞、巨噬细胞和性细胞、单核细胞、巨噬细胞和T T淋巴细胞浸润。淋巴细胞浸润。细胞颗粒期：涉及细胞迁徙至血管损伤区域，细胞颗粒期：涉及细胞迁徙至血管损伤区域，内膜撕裂和血栓机化处可见犬牙交错着内膜撕裂和血栓机化处可见犬牙交错着HHF-35HHF-35染染色（色（-肌动蛋白单克隆抗体染色）平滑肌细胞，胶肌动蛋白单克隆抗体染色）平滑肌细胞，胶原纤维和弹力纤维少，泡沫细胞可见。平滑肌细原纤维和弹力纤维少，泡沫细胞可见。平滑肌细胞在碱性成纤维细胞生长因子（胞在碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastbasicfibroblastgrowthfactor,bFGFgrowthfactor,bFGF）和血小板衍生生长因子）和血小板衍生生长因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGFplateletderivedgrowthfactor,PDGF）等生长因）等生长因子激活下，迁徙到损伤部位增生，并分泌细胞外子激活下，迁徙到损伤部位增生，并分泌细胞外蛋白基质。蛋白基质。 血管重构期：特点是内膜平滑肌细胞不再增生，血管重构期：特点是内膜平滑肌细胞不再增生，平滑肌细胞和外膜成纤维细胞分泌细胞外基质。平滑肌细胞和外膜成纤维细胞分泌细胞外基质。可见中层纤维变性、外膜层纤维变性增加和外弹可见中层纤维变性、外膜层纤维变性增加和外弹性纤维层周围厚带。胶原蛋白构成了再狭窄病变性纤维层周围厚带。胶原蛋白构成了再狭窄病变血管壁蛋白成分的血管壁蛋白成分的50%50%，葡糖胺聚糖透明质酸，葡糖胺聚糖透明质酸（glycosaminoglycanhyaluronanglycosaminoglycanhyaluronan）等其他蛋白质）等其他蛋白质也是血管壁主要组成。也是血管壁主要组成。 n n大量实验研究及临床观察表明再狭窄与血大量实验研究及临床观察表明再狭窄与血栓形成、内膜增厚和血管重构有关，内皮栓形成、内膜增厚和血管重构有关，内皮细胞的损伤、修复及功能改变在其中扮演细胞的损伤、修复及功能改变在其中扮演重要角色。重要角色。一、内皮损伤、血栓形成与再狭窄一、内皮损伤、血栓形成与再狭窄n nPTA可造成血管损伤，内皮的剥脱造成内皮下组织的暴露，血小板立即通过VonWillebrand因子（vWF）黏附于内皮下的基质，随后发生聚集并释放颗粒成分，其释放的血小板衍生生长因子(PDGF)可能与中膜平滑肌细胞的激活和迁移有关。n n最近的研究表明血小板减少可抑制已激活的平滑肌细胞从中膜向内膜迁移。n n实验证明损伤部位内皮的早期重建可抑制血小板附着和血栓形成。n n由内皮损伤引发的凝血过程将形成附壁血栓，血栓的形成不仅可造成血管的急性闭塞，而且为平滑肌细胞内迁提供了框架，血栓的机化可直接引起内膜增厚，而且血栓中的凝血酶本身就是强力的平滑肌细胞致分裂原。二、内皮细胞和内膜增厚二、内皮细胞和内膜增厚n n平滑肌细胞、内皮细胞及细胞外基质平滑肌细胞、内皮细胞及细胞外基质 n n损伤后损伤后3030分钟就可以检测到平滑肌细胞早期激活分钟就可以检测到平滑肌细胞早期激活的标记的标记核原癌基因的表达核原癌基因的表达 n n活化的平滑肌细胞从收缩表型转向合成表型，从活化的平滑肌细胞从收缩表型转向合成表型，从而引发平滑肌细胞的增生、迁移和基质的合成而引发平滑肌细胞的增生、迁移和基质的合成 n n平滑肌细胞增生后向内膜迁移，迁移到内膜的平平滑肌细胞增生后向内膜迁移，迁移到内膜的平滑肌细胞部分继续增生滑肌细胞部分继续增生 n n平滑肌细胞要穿过细胞外基质和弹力层才能到达平滑肌细胞要穿过细胞外基质和弹力层才能到达内膜，其迁移过程与纤维蛋白溶解酶原激活物及内膜，其迁移过程与纤维蛋白溶解酶原激活物及金属蛋白酶（金属蛋白酶（MMPMMP）的增加有关。）的增加有关。 n n有实验发现血管损伤后期在增厚的内膜中平滑肌细胞的数目并不增加，而细胞外基质（ECM）的积聚才是内膜增厚的主要原因n nSchwartzSchwartz等发现后期新内膜中细胞成分仅占等发现后期新内膜中细胞成分仅占11%11%，其余是，其余是ECMECM。这些。这些ECMECM多由增生的平滑肌细胞多由增生的平滑肌细胞分泌，主要成分是胶原蛋白，其他如纤维粘连蛋分泌，主要成分是胶原蛋白，其他如纤维粘连蛋白、层粘连蛋白及糖胺多糖等也有明显增加。白、层粘连蛋白及糖胺多糖等也有明显增加。 n nECMECM不仅限于新生内膜，还沉积于中膜和外膜，不仅限于新生内膜，还沉积于中膜和外膜，后者与血管的重构密切相关。纤维粘连蛋白及其后者与血管的重构密切相关。纤维粘连蛋白及其他具有精他具有精- -甘甘- -天门冬氨酸序列的基质成分通过与已天门冬氨酸序列的基质成分通过与已激活平滑肌细胞表达的整合素相互作用，可促进激活平滑肌细胞表达的整合素相互作用，可促进平滑肌细胞迁移。平滑肌细胞迁移。 n n完整的内皮层能抑制平滑肌细胞增生、迁移及细胞外基质合成。Haudenschild等用球囊剥脱大鼠胸主动脉内皮后观察发现：平滑肌细胞仅出现在1周后内皮尚未修复区域的内膜，并引起局部内膜增厚，胸主动脉后壁有诸多肋间动脉开口，来源于肋间动脉的内皮细胞能较快修复胸主动脉后壁内皮缺损，而前壁重内皮化速度慢则出现明显的内膜增厚。局部灌注血管内皮细胞生长因子（VEGF）可加快重内皮化，抑制平滑肌细胞增生及其基质分泌，从而减轻内膜增厚n nPeiro等指出，内皮细胞分泌平滑肌细胞生长促进（抑制）因子的平衡取决于血管环境，成熟或完整的血管趋于分泌抑制因子，而血管有病变或有内皮损伤时则分泌促进因子。n n最近研究表明再狭窄与血管重构（最近研究表明再狭窄与血管重构（vascularvascularremodelingremodeling）有关有关n n目前大多数抗再狭窄药物试验是通过抗血小板和目前大多数抗再狭窄药物试验是通过抗血小板和抗血栓形成或抑制平滑肌增生进行，大多不能显抗血栓形成或抑制平滑肌增生进行，大多不能显著减少再狭窄。许多学者在寻找新药的同时，意著减少再狭窄。许多学者在寻找新药的同时，意识到血管重构也是再狭窄的一种关键性过程。识到血管重构也是再狭窄的一种关键性过程。 三、内皮细胞与血管重构三、内皮细胞与血管重构n n血管重构是指血管壁结构及血管大小的重新构建，血管重血管重构是指血管壁结构及血管大小的重新构建，血管重构的结果可以是有益的（代偿性扩张）或无益的（血管缩构的结果可以是有益的（代偿性扩张）或无益的（血管缩小），前者是指一种正常适应性或补偿性改变，后者是指小），前者是指一种正常适应性或补偿性改变，后者是指适应不良改变。由于血管大小改变是影响再狭窄的较重要适应不良改变。由于血管大小改变是影响再狭窄的较重要因素，几何重构常用于指总体血管面积（血管大小）扩大因素，几何重构常用于指总体血管面积（血管大小）扩大或收缩。动脉粥样硬化、体循环高血压、肺动脉高压、动或收缩。动脉粥样硬化、体循环高血压、肺动脉高压、动脉性导管、静脉搭桥移植血管和动脉成形术后再狭窄均可脉性导管、静脉搭桥移植血管和动脉成形术后再狭窄均可致血管重构。后者被认为是引起再狭窄的主要原因之一。致血管重构。后者被认为是引起再狭窄的主要原因之一。 n n血管成形术后可有急性重构（过度扩张和被动弹性回缩）血管成形术后可有急性重构（过度扩张和被动弹性回缩）和晚期重构（慢性扩张或收缩）。晚期血管重构意味着慢和晚期重构（慢性扩张或收缩）。晚期血管重构意味着慢性血管直径和动脉壁构成改变，可伴有血管大小和形态改性血管直径和动脉壁构成改变，可伴有血管大小和形态改变。它是血管对血液动力学应力、动脉损伤和细胞增生的变。它是血管对血液动力学应力、动脉损伤和细胞增生的反应。反应。n n血管壁结构改变包括四方面细胞生物学过程即细胞生长、血管壁结构改变包括四方面细胞生物学过程即细胞生长、细胞死亡、细胞移动以及细胞外基质产生和降解。细胞死亡、细胞移动以及细胞外基质产生和降解。n n血管壁局部产生的生长因子、血管活性物质和血液动力学血管壁局部产生的生长因子、血管活性物质和血液动力学刺激决定了血管壁结构改变。刺激决定了血管壁结构改变。n n血管重构与内膜增生的关系也不容忽视，因为即使血管发生代偿性扩张，如果不足以对抗内膜增厚，其结果仍可导致再狭窄的发生。n n实验结果表明，兔髂动脉血管成形术后实验结果表明，兔髂动脉血管成形术后1 1个月再狭窄程度与个月再狭窄程度与内膜增厚关系不密切，而与血管缺乏代偿性增大（外弹力内膜增厚关系不密切，而与血管缺乏代偿性增大（外弹力膜面积增大）和膜面积增大）和/ /或血管径缩小程度有关。或血管径缩小程度有关。n nAndersenAndersen等在猪冠脉实验模型上发现新生内膜与介入后晚等在猪冠脉实验模型上发现新生内膜与介入后晚期管径不相关，晚期管径大小与晚期血管体积有关。血管期管径不相关，晚期管径大小与晚期血管体积有关。血管被扩张程度越大，血管损伤越大，随之新内膜形成程度越被扩张程度越大，血管损伤越大，随之新内膜形成程度越大，但增大的血管代偿适应了较大新生内膜而不发生管腔大，但增大的血管代偿适应了较大新生内膜而不发生管腔再狭窄。只有迟发管腔径丢失（再狭窄。只有迟发管腔径丢失（lateluminallosslateluminalloss）（包括）（包括新内膜形成和血管重构）超过了以前急性管腔径获得新内膜形成和血管重构）超过了以前急性管腔径获得（acuteluminalgainacuteluminalgain）才有再狭窄病变发生。）才有再狭窄病变发生。n nMintzMintz等从人体冠脉内超声发现血管重构约能说明迟发管等从人体冠脉内超声发现血管重构约能说明迟发管腔径丢失（再狭窄）的腔径丢失（再狭窄）的73%73%，而迟发管腔径丢失（再狭窄），而迟发管腔径丢失（再狭窄）的的27%27%是由血管内膜或中层增生所致。是由血管内膜或中层增生所致。n n影响血管重构的有关因素主要有：血液动力学（血压、血流量以及血流切变应力）改变细胞外基质组成改变。n n血管成形术后扩张部位再发动脉硬化病变中，代偿性血管体血管成形术后扩张部位再发动脉硬化病变中，代偿性血管体积增大缓解了再狭窄发生，这种扩张性血管重构可能与血液积增大缓解了再狭窄发生，这种扩张性血管重构可能与血液动力学改变激发内皮细胞途径修饰血管重构过程有关。血管动力学改变激发内皮细胞途径修饰血管重构过程有关。血管损伤后不久发生内皮细胞层再生可能是最后决定管腔截面积损伤后不久发生内皮细胞层再生可能是最后决定管腔截面积从而最终决定其临床过程的关键因素。从而最终决定其临床过程的关键因素。n n血管成形术后内皮细胞作为一种血液动力学刺激（如血流速血管成形术后内皮细胞作为一种血液动力学刺激（如血流速度和切变应力改变）换能器，产生的生长和迁移抑制物，而度和切变应力改变）换能器，产生的生长和迁移抑制物，而血管壁细胞生长和死亡之间平衡以及重构基质控制和维持血血管壁细胞生长和死亡之间平衡以及重构基质控制和维持血管几何形态能力可能决定了血管管径大小。管几何形态能力可能决定了血管管径大小。n n缺乏内皮细胞或再生内皮细胞功能紊乱均可削弱切变应力改缺乏内皮细胞或再生内皮细胞功能紊乱均可削弱切变应力改变所致的代偿性血管体积增大重构反应，可能是再狭窄形成变所致的代偿性血管体积增大重构反应，可能是再狭窄形成的一种机制。的一种机制。 n nIsnerIsner等观察到等观察到86%86%冠脉再狭窄病变有程序性细胞冠脉再狭窄病变有程序性细胞死亡即细胞凋亡（死亡即细胞凋亡（apoptosisapoptosis），而只有），而只有29%29%冠脉冠脉粥样硬化病变有细胞凋亡。再狭窄过程中血管外粥样硬化病变有细胞凋亡。再狭窄过程中血管外膜外弹性纤维层截面积常与血管中层及内膜层截膜外弹性纤维层截面积常与血管中层及内膜层截面积一起相应减少，提示血管成形术后血管重构面积一起相应减少，提示血管成形术后血管重构过程存在着细胞凋亡，影响再狭窄程度。过程存在着细胞凋亡，影响再狭窄程度。 血管成形术后血管重构过程存在着细胞凋亡慢性收缩性重构可能与血管壁胶原蛋白沉着和再机化有关n n由于血管重构发生于细胞增生后血管重构期，细胞外基质代由于血管重构发生于细胞增生后血管重构期，细胞外基质代谢可能是血管重构形成的一种重要原因。管壁细胞外基质主谢可能是血管重构形成的一种重要原因。管壁细胞外基质主要成分是胶原蛋白，其含量和机化可影响重构过程。血管损要成分是胶原蛋白，其含量和机化可影响重构过程。血管损伤后平滑肌细胞、受损内皮细胞、炎症细胞和血小板均可产伤后平滑肌细胞、受损内皮细胞、炎症细胞和血小板均可产生转化生长因子生转化生长因子-（transforminggrowthfactors-,TGF-transforminggrowthfactors-,TGF-），），促使平滑肌细胞合成胶原蛋白和基质。细胞外基质产生和降促使平滑肌细胞合成胶原蛋白和基质。细胞外基质产生和降解涉及内皮细胞、炎症细胞和平滑肌细胞之间的复杂关系，解涉及内皮细胞、炎症细胞和平滑肌细胞之间的复杂关系，其对血管重构作用有待进一步研究。其对血管重构作用有待进一步研究。 血管成形术后血管外膜改变血管成形术后血管外膜改变在再狭窄血管重构中的作用在再狭窄血管重构中的作用n n实验动脉成形术后实验动脉成形术后2424小时血管外膜可见小时血管外膜可见BrdUBrdU（5-5-溴脱氧核溴脱氧核苷）活性增加（苷）活性增加（DNADNA合成增加），无明显巨噬细胞和平滑合成增加），无明显巨噬细胞和平滑肌细胞，几天后外膜胶原纤维形成提示着外膜成纤维细胞肌细胞，几天后外膜胶原纤维形成提示着外膜成纤维细胞（fibroblastfibroblast）在再狭窄过程中的作用。形成术后常见外弹）在再狭窄过程中的作用。形成术后常见外弹性纤维层和内弹性纤维层破裂，外膜层连接组织（胶原纤性纤维层和内弹性纤维层破裂，外膜层连接组织（胶原纤维）可延伸到内膜层和中层。外膜成纤维细胞由于弹力层维）可延伸到内膜层和中层。外膜成纤维细胞由于弹力层撕裂，移行到血管中层和撕裂，移行到血管中层和/ /或新生内膜层形成肌成纤维细胞或新生内膜层形成肌成纤维细胞（myofibroblastmyofibroblast），然后经历细胞凋亡，或转变为静息成），然后经历细胞凋亡，或转变为静息成纤维细胞，或转为平滑肌细胞。纤维细胞，或转为平滑肌细胞。 n n再狭窄的一种机制是血管损伤后血管外膜收缩绞再狭窄的一种机制是血管损伤后血管外膜收缩绞窄动脉而致迟发管腔狭窄。实验动脉损伤的特点窄动脉而致迟发管腔狭窄。实验动脉损伤的特点之一是发生了严重血管外膜破坏，触发新外膜形之一是发生了严重血管外膜破坏，触发新外膜形成和收缩。血管重构期外膜有较高生长因子表达，成和收缩。血管重构期外膜有较高生长因子表达，激发细胞外基质大分子生物合成，外膜成纤维细激发细胞外基质大分子生物合成，外膜成纤维细胞胞-平滑肌肌动蛋白和胶原纤维合成增加。血管平滑肌肌动蛋白和胶原纤维合成增加。血管外膜尚可发生纤维变性而挤压血管（象疤痕收缩外膜尚可发生纤维变性而挤压血管（象疤痕收缩一样），阻止血管代偿性增大而对再狭窄起重要一样），阻止血管代偿性增大而对再狭窄起重要作用。作用。n n血管外膜炎性活动是血管细胞对球囊损伤的一种血管外膜炎性活动是血管细胞对球囊损伤的一种重要反应。重要反应。n n血管损伤后有外膜蛋白溶解活动增高，血管损伤后有外膜蛋白溶解活动增高，LibbyLibby等发等发现血管损伤后早期外膜细胞内粘附分子现血管损伤后早期外膜细胞内粘附分子- -1 1（intracellularadhesionmolecule-1,ICAM-1intracellularadhesionmolecule-1,ICAM-1）表达增高。外膜炎症及其所致的基质蛋白酶降解表达增高。外膜炎症及其所致的基质蛋白酶降解活动有助于动脉扩张，可能也是血管损伤后适应活动有助于动脉扩张，可能也是血管损伤后适应性增大（扩张性重构）的一种机制。性增大（扩张性重构）的一种机制。 n n任何一次任何一次PTAPTA均伴有内皮损伤和剥脱，内皮的修复活动于损均伴有内皮损伤和剥脱，内皮的修复活动于损伤后数小时就出现，首先表现为损伤区周围的内皮细胞向剥伤后数小时就出现，首先表现为损伤区周围的内皮细胞向剥脱区移动，而后出现分裂和增殖。脱区移动，而后出现分裂和增殖。n n体内外实验证明，内皮细胞的移动与血流方向有关，顺流方体内外实验证明，内皮细胞的移动与血流方向有关，顺流方向的移动明显快于其他方向。内皮细胞移行及增殖的启动因向的移动明显快于其他方向。内皮细胞移行及增殖的启动因素可能是接触抑制消失、内皮细胞及平滑肌细胞分泌的生长素可能是接触抑制消失、内皮细胞及平滑肌细胞分泌的生长因子及机械损伤本身，内皮修复的程度与速度取决于动物种因子及机械损伤本身，内皮修复的程度与速度取决于动物种属、实验施加条件和损伤程度，小面积内皮缺损可在短期内属、实验施加条件和损伤程度，小面积内皮缺损可在短期内完全修复，而大面积缺损则几乎不可能完全修复，完全修复，而大面积缺损则几乎不可能完全修复， 损伤局部损伤局部若有内皮细胞残留或损伤区域内有较多血管开口将有利于重若有内皮细胞残留或损伤区域内有较多血管开口将有利于重内皮化内皮化 四、内皮细胞损伤、修复四、内皮细胞损伤、修复及功能异常及功能异常n n内皮细胞的功能状态将影响血管损伤的修复内皮细胞的功能状态将影响血管损伤的修复内皮细胞的功能状态将影响血管损伤的修复内皮细胞的功能状态将影响血管损伤的修复n n已有研究表明，损伤后再生的内皮细胞存在功能异常，主已有研究表明，损伤后再生的内皮细胞存在功能异常，主要表现为内皮依赖性血管舒张能力的降低，这将影响血管要表现为内皮依赖性血管舒张能力的降低，这将影响血管的重构而导致再狭窄的发生。的重构而导致再狭窄的发生。n n内皮功能缺陷的严重程度可能取决于动脉损伤的性质和程内皮功能缺陷的严重程度可能取决于动脉损伤的性质和程内皮功能缺陷的严重程度可能取决于动脉损伤的性质和程内皮功能缺陷的严重程度可能取决于动脉损伤的性质和程度度度度n n WeidingerWeidinger等对大白兔颈动脉进行试验性等对大白兔颈动脉进行试验性PTAPTA，发现术后，发现术后4 4周内皮依赖性的动脉舒张仍有异常，但仅见于损伤严重者。周内皮依赖性的动脉舒张仍有异常，但仅见于损伤严重者。再生内皮功能缺陷的机制目前不太清楚，一般认为与内皮再生内皮功能缺陷的机制目前不太清楚，一般认为与内皮细胞分泌血管舒张因子能力降低有关。细胞分泌血管舒张因子能力降低有关。 n n促使损伤部位早期形成功能完全的完整内皮层对促使损伤部位早期形成功能完全的完整内皮层对预防预防PTAPTA术后再狭窄具有重要意义，国内外学者术后再狭窄具有重要意义，国内外学者在这方面作了大量的实验研究和临床探索，实验在这方面作了大量的实验研究和临床探索，实验证明，用双球囊导管向损伤区种植自体内皮细胞证明，用双球囊导管向损伤区种植自体内皮细胞可加速重内皮化，所用的内皮细胞可以取自动脉、可加速重内皮化，所用的内皮细胞可以取自动脉、静脉或毛细血管，此项技术目前限于动物实验。静脉或毛细血管，此项技术目前限于动物实验。n nThompsonThompson等向新西兰大白兔髂动脉种入内皮细等向新西兰大白兔髂动脉种入内皮细胞不仅加快内皮修复，而且减少了血小板黏附。胞不仅加快内皮修复，而且减少了血小板黏附。关于重内皮化的加快能否减少再狭窄率尚有争议，关于重内皮化的加快能否减少再狭窄率尚有争议，也缺乏长期观察的结果。也缺乏长期观察的结果。n n转基因内皮细胞的种植使损伤局部的基因治疗成转基因内皮细胞的种植使损伤局部的基因治疗成为可能。为可能。DunnDunn等将转染有组织纤维溶解酶原激活等将转染有组织纤维溶解酶原激活物（物（TPATPA）基因的内皮细胞种植到人造血管内，）基因的内皮细胞种植到人造血管内，发现发现TPATPA的高表达反而减低了内皮细胞的黏附。的高表达反而减低了内皮细胞的黏附。 n n生长因子对内皮细胞、平滑肌细胞及生长因子对内皮细胞、平滑肌细胞及生长因子对内皮细胞、平滑肌细胞及生长因子对内皮细胞、平滑肌细胞及ECMECM均起重要作用均起重要作用均起重要作用均起重要作用n nTGF-TGF-促进平滑肌细胞产生促进平滑肌细胞产生ECMECM，却抑制内皮细胞的再生，却抑制内皮细胞的再生，不利于内皮修复不利于内皮修复n nbFGFbFGF和和PDGFPDGF能促进内皮细胞增殖，但同时又加速了平能促进内皮细胞增殖，但同时又加速了平滑肌细胞的增生和迁移滑肌细胞的增生和迁移n nVEGFVEGF是内皮细胞特异性促分裂因子，损伤局部注入是内皮细胞特异性促分裂因子，损伤局部注入VEGFVEGF或导入或导入VEGFVEGF基因不仅能促进内皮修复，而且有利基因不仅能促进内皮修复，而且有利于内皮细胞功能的恢复，可能会成为较有前途的临床治疗于内皮细胞功能的恢复，可能会成为较有前途的临床治疗方法。方法。 n n激素对再狭窄的影响激素对再狭窄的影响激素对再狭窄的影响激素对再狭窄的影响n n肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统活性增加可促进平滑肌细胞醛固酮系统活性增加可促进平滑肌细胞增生，利用血管紧张素转化酶增生，利用血管紧张素转化酶(AE)(AE)抑制剂可减轻内膜增厚。抑制剂可减轻内膜增厚。n n雌激素对内皮修复有促进作用，雌激素对内皮修复有促进作用， WhiteWhite及及KrasinskiKrasinski等的动等的动物实验均发现雌激素能促进动脉损伤区重内皮化和内皮细物实验均发现雌激素能促进动脉损伤区重内皮化和内皮细胞功能的恢复，血管内皮细胞上发现有雌激素受体的表达，胞功能的恢复，血管内皮细胞上发现有雌激素受体的表达，这表明雌激素直接作用于内皮细胞。这表明雌激素直接作用于内皮细胞。 n nNONO在再狭窄中的作用：在再狭窄中的作用：NONO被认为是维持血管张被认为是维持血管张力的因素之一，主要通过其内皮依赖性扩血管作力的因素之一，主要通过其内皮依赖性扩血管作用，在血管损伤的早期用，在血管损伤的早期NONO对血小板聚集和白细胞对血小板聚集和白细胞的黏附有抑制作用，另外的黏附有抑制作用，另外NONO还能抑制平滑肌细胞还能抑制平滑肌细胞的增生，的增生，GuoGuo等用等用NONO供体（供体（CAS-1609CAS-1609）对大鼠）对大鼠进行实验，发现进行实验，发现CAS-1609CAS-1609对大鼠主动脉内皮细胞对大鼠主动脉内皮细胞修复有浓度依赖性促进作用，而对修复有浓度依赖性促进作用，而对PDGFPDGF诱发的诱发的平滑肌增生有抑制作用，减轻了内膜的增厚。利平滑肌增生有抑制作用，减轻了内膜的增厚。利用用NONO供体进行一些临床试用也取得了一定的疗效。供体进行一些临床试用也取得了一定的疗效。n n蛋白激酶蛋白激酶CC（PKCPKC）是广泛存在于细胞内的信号）是广泛存在于细胞内的信号传递物质，是内皮细胞增殖所必需的，用传递物质，是内皮细胞增殖所必需的，用12-12-豆蔻豆蔻酸酸-13-13-乙酸佛波酯直接活化内皮细胞乙酸佛波酯直接活化内皮细胞PKCPKC，发现，发现内皮细胞黏附、伸展及移行能力均增强，而用内皮细胞黏附、伸展及移行能力均增强，而用PKCPKC抑制剂则降低了内皮细胞的再生能力，可见抑制剂则降低了内皮细胞的再生能力，可见PKCPKC激活剂可作为促进重内皮化的一种方法。激活剂可作为促进重内皮化的一种方法。n n再狭窄后怎么办再狭窄后怎么办?再次再次PTCA治疗；治疗；再次支架治疗；再次支架治疗；再次搭桥治疗。再次搭桥治疗。n n为了减少再狭窄，可采取以下三种措施：为了减少再狭窄，可采取以下三种措施：为了减少再狭窄，可采取以下三种措施：为了减少再狭窄，可采取以下三种措施：n n改进设备：已研制成新型成新型材料的球囊，改进设备：已研制成新型成新型材料的球囊，改进设备：已研制成新型成新型材料的球囊，改进设备：已研制成新型成新型材料的球囊，可减少对血管的损伤。可减少对血管的损伤。可减少对血管的损伤。可减少对血管的损伤。n n药物治疗：减少、预防和治疗药物治疗：减少、预防和治疗药物治疗：减少、预防和治疗药物治疗：减少、预防和治疗PTAPTA进程中和进程中和进程中和进程中和PTAPTA后出现的血管痉挛、血小板粘附、血栓形成后出现的血管痉挛、血小板粘附、血栓形成后出现的血管痉挛、血小板粘附、血栓形成后出现的血管痉挛、血小板粘附、血栓形成和内膜纤维细胞增生。常用药物为阿司匹林、肝和内膜纤维细胞增生。常用药物为阿司匹林、肝和内膜纤维细胞增生。常用药物为阿司匹林、肝和内膜纤维细胞增生。常用药物为阿司匹林、肝素、硝苯吡啶（心痛定）硝酸甘油以及正在试用素、硝苯吡啶（心痛定）硝酸甘油以及正在试用素、硝苯吡啶（心痛定）硝酸甘油以及正在试用素、硝苯吡啶（心痛定）硝酸甘油以及正在试用的前列腺环素、血栓素合成酶抑制剂等。的前列腺环素、血栓素合成酶抑制剂等。的前列腺环素、血栓素合成酶抑制剂等。的前列腺环素、血栓素合成酶抑制剂等。n n新技术的应用。新技术的应用。新技术的应用。新技术的应用。金属内支架和血管内皮化金属内支架和血管内皮化 n n金属内支架的应用大大减低了金属内支架的应用大大减低了PTAPTA术后的急性动术后的急性动脉闭塞，其形态稳定性限制了血管的回缩，从而脉闭塞，其形态稳定性限制了血管的回缩，从而防止了不利的血管重构，但金属内支架本身具致防止了不利的血管重构，但金属内支架本身具致凝性，置入血管后需长期抗凝治疗，而且内支架凝性，置入血管后需长期抗凝治疗，而且内支架置入并未彻底解决再狭窄的问题。置入并未彻底解决再狭窄的问题。支架置入部位的早期内皮化可能预防血栓形成和再支架置入部位的早期内皮化可能预防血栓形成和再狭窄。加速支架内皮化的方法目前主要有两种：狭窄。加速支架内皮化的方法目前主要有两种：支架置入后局部灌注药物或导入基因，常用的是支架置入后局部灌注药物或导入基因，常用的是VEGFVEGF；支架置入前在体外先种上内皮细胞，可选用转基支架置入前在体外先种上内皮细胞，可选用转基因内皮细胞进行种植，此法最大的障碍是支架置入因内皮细胞进行种植，此法最大的障碍是支架置入过程中内皮细胞的丢失，但支架金属丝侧面往往有过程中内皮细胞的丢失，但支架金属丝侧面往往有内皮细胞残留，这些细胞可重新增殖并覆盖支架。内皮细胞残留，这些细胞可重新增殖并覆盖支架。