ANTIGEN-PRESENTING CELLS (APC)AND ANTIGEN PRESENTATIONAntigen Presenting Cells 能摄取和在细胞内加工处理抗原，并将抗原能摄取和在细胞内加工处理抗原，并将抗原信息提呈给信息提呈给T淋巴细胞的细胞。淋巴细胞的细胞。nMust be capable of processing antigen from extracellular and intracellular pathogensnMust present processed antigen on MHC class I & II moleculesnMust express co-stimulatory molecules (cytokines)Type of antigen-presenting cellsnProfessional APC: macrophage, dendritic cell, and B lymphocyte.nAmateur APC: endothelium cell, epithelium, and fibroblast.ntarget cells：MHC-I -endogenous peptide T-APC相互作用及相互作用及T细胞抗原识别相关的两种基本结构细胞抗原识别相关的两种基本结构 MHC I 类PTKCD4 ThAPCCD4TCR抗原肽2112VVC CD2D3D4D1PTKPTKCD8 CTLCD8321VVCCVV2-mMHC II 类右侧为完整的TCR-pMHC三元体。左侧放大部分可见TCR以其CDR3（黄色）识别位于MHC分子抗原结合槽中的抗原肽，以其CDR1（紫色）和CDR2（澄色）分别识别提呈抗原肽MHC分子的两个螺旋。TCR以其互补决定区识别p-MHCPictures of DCsPictures of DCsDendritic cells (DC)nThe most effective cells for antigen-presentation.CHARACTERISTICS: n They express high levels of adhesion and co-stimulatory molecules, as well as class II MHC antigens which interact with the TCR and CD4 on helper T cells.nThey can activate nave T cells effectively.nDCs are believed to be the major APCs involved in primary immune responses because they induce T-cell proliferation more effectively than any other APC.表面分子nCD11a、CD11c、CD83nPRRsnFcRn补体受体nMHC-II、共刺激分子、黏附分子Origins:Myeloid DCLymphoid DCDistribution:nLymphoid tissue: IDC interdigitating DC并指状并指状DC, FDC follicular DC 滤泡滤泡DCnNon-lymphoid tissue ： LC朗格汉斯细胞，间质性朗格汉斯细胞，间质性DC nCirculatory DC: 隐蔽细胞，血液隐蔽细胞，血液DCDendritic cells骨髓DC前体前体血流非淋巴组织分化非成熟非成熟DC定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟成熟并迁移迁移进入局部淋巴结摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强非成熟DC和成熟DC比较非成熟非成熟DC成熟成熟DC存在部位非淋巴组织、器官外周淋巴组织甘露糖受体、Fc受体表达+/+MHC II 分子 半衰期 10h100h 细胞膜表面数目1067106共刺激分子表达/+迁移的倾向性炎症组织外周淋巴组织产生细胞因子TNF-alpha、IL-1/IL-6/IL-15IL-12、IL-4主要功能摄取、加工和处理抗原提呈抗原n免疫激活：免疫激活：T细胞活化的第一信号：作为最强的细胞活化的第一信号：作为最强的APCT细胞活化的第二信号：高表达细胞活化的第二信号：高表达CD80,CD86,CD40介导介导T细胞细胞DC相互作用：其他粘附分子相互作用：其他粘附分子n影响影响T细胞免疫应答类型细胞免疫应答类型：IL-12，Th1应答应答B细胞：细胞：通过活化通过活化Th间接激活间接激活B细胞；促进细胞；促进B7表达；诱导类型转换表达；诱导类型转换 ；FDC诱导诱导B细胞体细胞高频突变和亲和力成熟。细胞体细胞高频突变和亲和力成熟。 IDC、FDC参与参与T、B细胞免疫记忆的维持细胞免疫记忆的维持 pDC 分泌分泌I型干扰素，参与固有免疫和适应性免疫应答。型干扰素，参与固有免疫和适应性免疫应答。n诱导免疫耐受：诱导免疫耐受：T细胞胸腺阴性选择；未成熟的细胞胸腺阴性选择；未成熟的DC诱导外周耐受诱导外周耐受n免疫调节免疫调节Functions of DC 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布B lymphocytenB细胞能持续表达细胞能持续表达MHC-II类分子类分子，能有效提呈抗原，能有效提呈抗原给给CD4+TH细胞，也表达细胞，也表达B7分子，对活化的分子，对活化的TH细胞细胞有协调刺激作用。有协调刺激作用。n机制：机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，可溶性蛋白的胞饮作用用，可溶性蛋白的胞饮作用B B细胞通过抗原受体特异地结合可溶性抗原细胞通过抗原受体特异地结合可溶性抗原再次应答过程中记忆性再次应答过程中记忆性B B细胞作为抗原提呈细胞作为抗原提呈细胞激活抗原特异性的细胞激活抗原特异性的ThTh细胞细胞nAntigen processing nantigen presentation Antigen processing and presentationnClass I MHC molecules present degradation products derived from intracellular (endogenous) proteins in the cytosol. nClass II MHC molecules present fragments derived from extracellular (exogenous) proteins that are located in an intracellular compartment. ncross presentationAntigen processing and presentation1. Antigen processing and presentation in cells expressing class I MHCnAll nucleated cells express class I MHCnProteins fragmented by proteasome（LMP:low molecular weight polypeptide）nTransported to ER by transporter proteins (TAP:transporter associated with antigen processing )nSynthesis and assembly of class I heavy chain and beda 2 microglobulin nMHC-peptide complex formation Nobel Prize in Chemistry for 2004 “for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradationAaron CiechanoverAvram HershkoIrwin Rose细胞用泛素细胞用泛素(ubiquitin)/蛋白酶体蛋白酶体(proteasome)系统降解蛋白质系统降解蛋白质 内源性抗原结合泛素线性抗原蛋白酶体Cytosolic PathwaynPeptide generation by proteasomesIFNIFNg g诱导组成性表达的蛋白酶体成免疫蛋白酶体诱导组成性表达的蛋白酶体成免疫蛋白酶体（immunoproteimmunoprotea asomesome）11i (LMP2)55i (LMP7)22i (MECL-1)PA28PA28 免疫蛋白酶体更能将蛋白降解成抗原肽免疫蛋白酶体更能将蛋白降解成抗原肽免疫蛋白酶体将蛋白降免疫蛋白酶体将蛋白降解成正确的解成正确的C C末端肽，它末端肽，它们再被一些酶降解成可们再被一些酶降解成可提呈的肽提呈的肽Cytosolic PathwayqHeterdimer:TAP1, TAP2nOne hydrophobic domainnOne ATP-binding domainnThe family of ATP-binding cassette proteinsnGene map within the class II MHC regionTransporter protein (TAP)n内质网中较长的抗原肽：降解后结合MHCn膜蛋白、外源性抗原：如果进入内质网，可被蛋白酶降解，与MHC-I结合2. Antigen processing and presentation in cells expressing class II MHCnOnly a limited group of cells express class II MHC, which includes APC.nThe principal(professional) APC are macrophages, dendritic cells and B cells.nTheir expression is either constitutive or inducible, esp. by IFN-gamma in the case of macrophages.APC摄取外源性抗原的途径DCn巨吞饮作用液体中可溶性抗原n受体介导的内吞作用n吞噬主要细胞摄取大颗粒或微生物Mn胞饮主要吞入液态，小颗粒n内化作用（胞吞）伸出伪足包围膜上的颗粒物质，吞入胞内。n吞噬作用Bn胞饮、受体介导的内吞外源性抗原肽在内体中被降解n内体nMHC II类小室 在内质网中Ii 链和MHC II 类分子的抗原结合槽相结合形成九聚体分子 Ii： invariant chain Ii 链三聚体Ii 链三聚体CLIP核心片段C端N端Ii -II类分子九聚体作用：促进MHC II二聚体的形成促进MHCII 转运阻止内源性抗原肽的结合不不变变链链降降解解后后留留下下一一段段与与MHCMHC分分子子结结合合的的小小肽肽CLIPCLIP (CLass II-associated Invariant chain Peptide)Endocytic PathwaynAssembly of class II MHC moleculesClass II-associated invariant proteinTo mediate exchange of antigenic peptide for CLIPHLA-DO(A negative regulator)HLAHLADMDM使使MHC IIMHC II类分子与类分子与CLIPCLIP解离并与肽片解离并与肽片段结合段结合 HLADO可能起抑制作用可能起抑制作用Endocytic PathwaynPeptide generation in endocytic vesiclesn交叉提呈Presentation of Nonpeptide Bacterial Antigens MHC （HLA-A2）及 CD1 分子作为抗原递呈分子的结构比较上：极面观；下：侧面观（橙色为2-m分子）n脂类抗原的CD1分子提呈 给T、NKT等细胞参与固有免疫应答