自身免疫性脑炎中南大学湘雅二医院儿童医学中心申金凤指导老师：刘利群自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎系自身免疫性反应所致的中枢神经系统炎症性疾病，泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病，并且其逐渐被认为是非感染因素所致可逆转性脑炎的重要原因，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点。自身免疫性脑炎神经病理上主要表现淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构。虽然类似病毒性脑炎改变，却不能在组织中检出病毒抗原、核酸及包涵体。分类根据病变部位： 灰质受累为主型 白质受累为主型 血管炎型根据影像学提示病变部位： 边缘叶型 边缘叶以外型 混合型 无显著改变型分类根据特异性抗原抗体： 特异性抗原抗体相关性脑炎 非特异性抗原抗体相关性脑炎由于肿瘤产物（包括异位激素的产生）异常的免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着症等）或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床改变，这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合征。作用机制一、作用于神经元细胞内副肿瘤抗原抗体（如抗Hu、Ma2、CV2抗体等），这些特异性抗体通常由某些相对特定肿瘤组织如小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤等表达； 作用机制二、作用于神经元细胞表面抗原抗体： 1.作用于电压门控钾离子通道复合物抗原抗体（如LGI1，CASPR2等抗体） 2.作用于离子型谷氨酸受体的抗体（如NMDAR抗体、AMPA受体抗体、抗GABAB受体抗体、抗甘氨酸受体抗体等） 作用机制临床上以抗N-甲基-D天冬氨酸受体脑炎（NMDAR）和自身免疫性边缘性脑炎最常见，儿科临床上以抗NMDA受体脑炎相对常见。抗NMDA受体脑炎2007年，美国宾夕法尼亚大学教授Dalmau等提出了“抗N-甲基-D天冬氨酸受体脑炎”的概念，系由机体对NMDAR产生特异性IgG抗体导致的一种边缘性脑炎(LE)。此后，对该类型脑炎的研究如雨后春笋般成为临床最常见、最受重视的自身免疫性脑炎。抗NMDAR脑炎最早发现于合并卵巢崎胎瘤的女性患者，近年研究显示，抗NMDAR脑炎可见于任何年龄阶段的男性和女性患者，但儿童和男性患者较少合并肿瘤。通常表现为一系列临床症状，包括前期的感染症状（如头痛、发热等），以及随后出现的精神行为改变、意识障碍、运动障碍、紧张和自主神经功能紊乱等，甚至需要呼吸机辅助通气。发病早期癫痫发作多见，亦可出现于病程的任何阶段。抗NMDA受体脑炎发病机制抗抗NMDANMDA受体脑炎准确病因和发病机制不详。受体脑炎准确病因和发病机制不详。有研究表明，有研究表明，合并畸胎瘤者合并畸胎瘤者瘤体组织中有瘤体组织中有与大脑组织相同的与大脑组织相同的NMDANMDA受体表达，导致受体表达，导致机机体耐受破坏体耐受破坏并引发针对正常脑组织的并引发针对正常脑组织的NMDANMDA受体自身免疫反应。受体自身免疫反应。抗NMDA受体脑炎发病机制非肿瘤性病例非肿瘤性病例的发病机制可能与前驱感染的发病机制可能与前驱感染有关病原体可能通过有关病原体可能通过分子模拟机制分子模拟机制参与了参与了免疫激活或破坏了血脑屏障而使免疫性物免疫激活或破坏了血脑屏障而使免疫性物质易于进入脑组织中。干扰谷氨酸能神经质易于进入脑组织中。干扰谷氨酸能神经元的正常信息传递及兴奋性；同时激活补元的正常信息传递及兴奋性；同时激活补体介导的炎症反应，造成脑组织免疫损害。体介导的炎症反应，造成脑组织免疫损害。流行病学特点1.国外研究亦显示,在患脑炎的30岁以下人群中，抗NMDA受体脑炎患者数量是单纯疱疹病毒、西尼罗病毒以及水痘-带状疱疹病毒所致脑炎患者的4倍。由此可见，以“脑炎”为临床表现的患者中，由自身免疫介导者为数不少，不容忽视。2.抗NMDA受体脑炎可见于个年龄段，但最多见于伴或不伴肿瘤的年轻人和儿童年轻人和儿童，女孩比男孩女孩比男孩多发，多发，在儿童发病率不详。临床表现抗抗NMDARNMDAR抗体脑炎临床主要表现为抗体脑炎临床主要表现为逐渐发展逐渐发展的多级症状的多级症状，早期出现精神改变或惊觉发，早期出现精神改变或惊觉发作，继之表现为语言、睡眠、运动障碍及作，继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等。频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等。临床表现精神症状精神症状：焦虑、烦躁、情绪不稳、抑郁、：焦虑、烦躁、情绪不稳、抑郁、性格改变、行为怪异、妄想等；儿童也可性格改变、行为怪异、妄想等；儿童也可表现为语言减少、单侧肢体运动异常或癫表现为语言减少、单侧肢体运动异常或癫痫发作；继之，对外界刺激的眼神交流及痫发作；继之，对外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛的刺激无反应；反应减少，对于疼痛的刺激无反应；临床表现运动障碍运动障碍：84%84%的患者出现，尤以的患者出现，尤以口面部运动口面部运动障碍障碍为著，且具有特征性，表现为亲吻、咀嚼、为著，且具有特征性，表现为亲吻、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸、鱼或兔子样动作；舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸、鱼或兔子样动作；同时可同时可伴有复杂性或刻板性动作伴有复杂性或刻板性动作：双手划船样：双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作、伴有动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作、伴有或不伴有上肢异常运动。可有或不伴有上肢异常运动。可有自我伤害自我伤害。部分。部分重症患者可出现角弓反张及动眼神经危象，可重症患者可出现角弓反张及动眼神经危象，可伴随心动过速、高血压等。伴随心动过速、高血压等。临床表现语言障碍语言障碍：进行性语言障碍，由最初的语：进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少（常伴有动作效仿减少）到后言效仿减少（常伴有动作效仿减少）到后来的缄默，被认为是失语，却不符合任何来的缄默，被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语。一种类型的失语。惊觉惊觉：在儿童表现最突出，常成连续发作：在儿童表现最突出，常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电。放电。临床表现自主神经功能紊乱及通气障碍自主神经功能紊乱及通气障碍：成人所见，：成人所见，表现为心律失常、心动过速、心动过缓及表现为心律失常、心动过速、心动过缓及唾液分泌过多、尿失禁等。唾液分泌过多、尿失禁等。睡眠障碍睡眠障碍：可连续数日不入睡，或睡眠：可连续数日不入睡，或睡眠- -觉觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠，睡眠的好转醒周期紊乱，夜间彻夜不眠，睡眠的好转往往提示疾病好转，恢复期患者可表现为往往提示疾病好转，恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。临床病程分期前驱期前驱期：平均：平均5 5天，主要表现为发热、头痛、天，主要表现为发热、头痛、疲劳、全身不适等类感冒症状；疲劳、全身不适等类感冒症状；精神症状和精神症状和/ /或癫痫发作期或癫痫发作期：成人患者以精：成人患者以精神症状为主，儿童则以惊觉或惊觉持续状神症状为主，儿童则以惊觉或惊觉持续状态就诊。态就诊。无反应期无反应期：此期患者语言减少，或有模仿：此期患者语言减少，或有模仿性语言，对刺激反应减弱或反常；性语言，对刺激反应减弱或反常；运动过多期运动过多期：最多见的为口面部不自主运：最多见的为口面部不自主运动动, ,可有扮鬼脸、做怪相等可有扮鬼脸、做怪相等, ,还可表现为肌还可表现为肌张力增高、角弓反张、肌张力不全、手足张力增高、角弓反张、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等，亦可有自主神经功徐动、舞蹈样动作等，亦可有自主神经功能紊乱症状；能紊乱症状；恢复期恢复期：恢复是一个逐级化的过程，与症：恢复是一个逐级化的过程，与症状出现的顺序相反，大多数患者逐渐康复。状出现的顺序相反，大多数患者逐渐康复。辅助检查l血清和脑脊液中血清和脑脊液中抗抗NMDANMDA受体抗体受体抗体检测阳性检测阳性l目前对目前对抗抗NMDARNMDAR脑炎的诊断主要依靠实验室脑炎的诊断主要依靠实验室检测特异性抗检测特异性抗NMDARNMDAR抗体阳性。由于早期治抗体阳性。由于早期治疗是改善预后的关键，因此早期进行特异疗是改善预后的关键，因此早期进行特异性抗体检测即显得尤为重要。性抗体检测即显得尤为重要。l脑脊液检查：脑脊液检查：80%80%抗抗NMDANMDA受体脑炎脑脊液淋受体脑炎脑脊液淋巴细胞增高，蛋白轻度增加，巴细胞增高，蛋白轻度增加，60%60%的患者特的患者特异性寡克隆区带阳性。异性寡克隆区带阳性。辅助检查l脑脊液抗NMDAR抗体的敏感性明显高于血清，预后不良合并卵巢畸胎瘤患者血清和脑脊液抗NMDAR抗体滴度明显高于预后良好和不合并肿瘤患者。l脑脊液抗NMDAR抗体滴度变化与疾病复发密切相关。辅助检查影像学检查：头部磁共振成像表现影像学检查：头部磁共振成像表现不典型，不典型，可完全正常，仅可完全正常，仅31%31%45%45%的患儿有的患儿有MRIMRI异常，异常，表现为海马、皮质和皮质下表现为海马、皮质和皮质下T2T2高信号、水高信号、水抑制成像（抑制成像（FLAIRFLAIR）序列较敏感，基底神经）序列较敏感，基底神经节、脑干和小脑也可能有类似改变，增强节、脑干和小脑也可能有类似改变，增强扫描受累区域、脑膜可能有轻度强化。扫描受累区域、脑膜可能有轻度强化。辅助检查脑电图异常几乎见于所有患儿，表现为脑电图异常几乎见于所有患儿，表现为非非特异性弥散性特异性弥散性、频率慢波背景，频率慢波背景，偶尔偶尔可见癫痫样放电和电发作。可见癫痫样放电和电发作。在成人抗在成人抗NMDANMDA受体脑炎患者脑电图可见特受体脑炎患者脑电图可见特征性极端征性极端刷刷，在儿科病例中则较少见。，在儿科病例中则较少见。诊断对于儿童抗对于儿童抗NMDANMDA受体脑炎尚无统一诊断标受体脑炎尚无统一诊断标准。准。目前倾向认为对于儿童临床出现原因不明目前倾向认为对于儿童临床出现原因不明的皮质的皮质- -皮质下功能损害表现，包括精神症皮质下功能损害表现，包括精神症状、惊厥发作、记忆受损、运动障碍、意状、惊厥发作、记忆受损、运动障碍、意识水平降低、植物神经功能紊乱等，尤其识水平降低、植物神经功能紊乱等，尤其是女性，在排除其他疾病后均应考虑本病；是女性，在排除其他疾病后均应考虑本病；诊断血清和血清和/ /或脑脊液中检出抗或脑脊液中检出抗NMDANMDA受体抗体可受体抗体可确诊确诊。头颅头颅MRIMRI和脑电图检查有助于诊断。和脑电图检查有助于诊断。注意积极行肿瘤排查（每半年至一年行肿注意积极行肿瘤排查（每半年至一年行肿瘤排查瘤排查1 1次，至少随访次，至少随访2 2年，包括腹部及盆年，包括腹部及盆腔腔MRIMRI检查或胸腹部检查或胸腹部CTCT检查、睾丸超声检查）检查、睾丸超声检查）诊断有研究者将自身免疫性脑炎的诊断标准定有研究者将自身免疫性脑炎的诊断标准定为（目前国际上未找到相关指南）：为（目前国际上未找到相关指南）：1.1.亚急性起病；亚急性起病；2.2.可以查到相关抗体异常或炎性疾病的证据可以查到相关抗体异常或炎性疾病的证据3.3.影像学提示病变范围相对局限影像学提示病变范围相对局限 4.4.免疫治疗或是切除相关肿瘤有一定疗效免疫治疗或是切除相关肿瘤有一定疗效鉴别诊断病毒性脑炎病毒性脑炎: :急性发病，进展迅速，病程中急性发病，进展迅速，病程中可出现发热、头痛、呕吐、精神症状、失可出现发热、头痛、呕吐、精神症状、失语、共济失调、癫痫发作、意识障碍等；语、共济失调、癫痫发作、意识障碍等；影像学及脑电图表现也可类似于抗影像学及脑电图表现也可类似于抗NMDARNMDAR脑脑炎，但各种冉病毒所致的脑炎常可有特异炎，但各种冉病毒所致的脑炎常可有特异的病史、临床特征、影像学表现；必要时的病史、临床特征、影像学表现；必要时可行血清和脑脊液特异性抗体检测。可行血清和脑脊液特异性抗体检测。鉴别诊断单纯疱疹病毒脑炎：急性起病，病情进展迅速，病程中可出现偏瘫或双侧肢体瘫痪、失语、共济失调、癫痫发作等。少数患者以精神症状首发，其影像学及脑电图表现可类似于抗NMDAR脑炎，必要时可行血清和脑脊液特异性抗体检测。鉴别诊断其他自身免疫性脑炎：包括其他副肿瘤边其他自身免疫性脑炎：包括其他副肿瘤边缘性脑炎及神经细胞自身抗体相关性脑炎缘性脑炎及神经细胞自身抗体相关性脑炎如抗如抗AMPAAMPA受体抗体相关性脑炎、抗受体抗体相关性脑炎、抗GABAGABA受受体抗体相关性脑炎，诊断依赖于肿瘤的检体抗体相关性脑炎，诊断依赖于肿瘤的检出及相应抗体的检测；出及相应抗体的检测；鉴别诊断自身免疫性疾病相关性脑炎：多与一些自自身免疫性疾病相关性脑炎：多与一些自身免疫性抗体有关，如身免疫性抗体有关，如SLESLE与抗双链与抗双链DNADNA抗抗体、风湿性关节炎与抗磷脂抗体、桥本脑体、风湿性关节炎与抗磷脂抗体、桥本脑病与甲状腺球蛋白抗体有关。病与甲状腺球蛋白抗体有关。治疗l目前抗NMDAR抗体脑炎的治疗并无标准化治疗方案；l抗NMDAR抗体脑炎的治疗主要依赖于肿瘤的切除及免疫治疗。l一线治疗方案：类固醇激素、免疫球蛋白、血浆置换；l二线治疗方案：利妥昔单抗、环磷酰胺等；l改良电痉挛治疗、电休克可改善部分患者的精神症状，儿童一般不用。治疗一般治疗根据情况单用或联合应用成人:甲泼尼龙1g/d，连用5天，丙球0.4g/kg/d，连用5天若一线免疫治疗4周效果不佳或复发，可进一步实施二线免疫治疗，利妥昔单抗、环磷酰胺根据情况单用或联合应用，通常儿童推荐单用利妥昔单抗，成人推荐2者连用，利妥昔单抗的用量375mg/m2 ，连用4周。预后目前认为，早期治疗有效，而在治疗中断或减量时，病情有可能加重，约有75%的抗NMDAR抗体阳性的患者经治疗后病情可恢复或伴有轻度后遗症，其他患者则遗留严重功能障碍或死亡。预后约约80%80%患儿预后良好患儿预后良好早期开始免疫治疗可以明显改善预后，在早期开始免疫治疗可以明显改善预后，在起病后起病后40 d40 d内开始治疗并且多药联合治疗内开始治疗并且多药联合治疗者效果更佳者效果更佳预后l抗NMDAR抗体脑炎患者康复过程十分缓慢，约半数患儿在开始免疫治疗1个月内临床症状开始好转，而患者的恢复可持续到18个月以后。l81%病例在开始治疗24个月内病情由严重转成轻微。l12%25%病例可能复发，且常见于不伴畸胎瘤者。l首次发作时未接受免疫治疗者更易复发。谢谢！谢谢！