心脏毒性心脏毒性乳腺癌用药的担忧心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河脉络脉络n重视心脏毒性的重要性重视心脏毒性的重要性n几种常用药物心脏毒性的特点几种常用药物心脏毒性的特点n监测心脏毒性的指标和手段监测心脏毒性的指标和手段心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河Circulation.1993;88:107115.心衰患者存活率尚不如蒽环药物治疗的心衰患者存活率尚不如蒽环药物治疗的转移性乳腺癌转移性乳腺癌诊诊断断后后1年年存存活活率率心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河CHFCHF比肿瘤还要可怕比肿瘤还要可怕男性男性女性女性诊诊断断后后5年年存存活活率率心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河肿瘤长期存活者存在的问题肿瘤长期存活者存在的问题心脏原因引起的死亡率增高心脏原因引起的死亡率增高8.28.2倍倍长期存活的患者发生长期存活的患者发生心衰心衰的风险性高的风险性高1515倍倍, ,心血管疾病心血管疾病发生风险高发生风险高1010倍倍N. Engl. J. Med. (2006) 355(15):1572-1582.心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河n蒽环类药物蒽环类药物n曲妥单抗曲妥单抗n紫杉烷类紫杉烷类乳腺科常用的具有心脏毒性的药物乳腺科常用的具有心脏毒性的药物心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河蒽环类药物蒽环类药物心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河n柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）n去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）n盐酸阿霉素（盐酸阿霉素（ADM)ADM)n表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）n阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）n米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）n吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）n脂质体阿霉素脂质体阿霉素n脂质体柔红霉素脂质体柔红霉素n脂质体去甲氧柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河蒽环类药物的作用机制蒽环类药物的作用机制n嵌入嵌入DNA碱基对之间，干扰转录碱基对之间，干扰转录n抑制抑制DNA多聚酶多聚酶n抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶抑制抑制DNA和和RNA合成合成n产生氧自由基产生氧自由基与心脏毒性相关与心脏毒性相关心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河蒽环类药物心脏毒性特点蒽环类药物心脏毒性特点心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河心脏毒性类心脏毒性类型型发病时间发病时间临床表现临床表现急性急性 开始开始几天几天- -几周几周 心电图变化心电图变化(ST,QT)(ST,QT)心律失常心律失常慢性慢性 几周几周- -几月几月 剂量相关剂量相关 , ,慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭 后遗症后遗症几年几年药物累积剂量和用药次数药物累积剂量和用药次数相关的心力衰竭相关的心力衰竭, ,传导障碍传导障碍, ,延迟的心功能障碍延迟的心功能障碍远期心脏毒性不容忽视特点特点1 1：要重视晚期心脏毒性：要重视晚期心脏毒性心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河给予蒽环早期即产生心脏毒性给予蒽环早期即产生心脏毒性n蒽环类药物治疗后前几年中超过蒽环类药物治疗后前几年中超过50%50%患者发患者发生左心室结构和功能亚临床变异生左心室结构和功能亚临床变异, ,如后负荷如后负荷增加或收缩能力下降增加或收缩能力下降. .n大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害损害, ,而且随着时间的延长损害越明显。而且随着时间的延长损害越明显。N. Engl. J. Med. (1991) 324(12):808-815. J. Clin. Oncol. (2005)23(12):2629-2636.心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河心脏毒性不是累积到一定剂量才会出现心脏毒性不是累积到一定剂量才会出现n低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险，原因是不同人低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险，原因是不同人对蒽环类药物的易感性不同对蒽环类药物的易感性不同. .因此实际上并没有一个绝对因此实际上并没有一个绝对的安全剂量的安全剂量n病病人人对对蒽蒽环环类类毒毒性性的的易易感感性性不不同同可可能能与与代代谢谢蒽蒽环环类类药药物物有有关关的的基基因因在在患患者者中中是是不不同同的的有有关关（有的患者即使不给予任何心脏保护剂ADM达到1000mg/m2也没有症状，而有的患者EPI仅仅40mg/m2就出现了明显的心衰）Crit. Rev. Oncol/Hematol.(2005) 54(3):171-196.心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河晚期心脏毒性也与第一针蒽环有关晚期心脏毒性也与第一针蒽环有关n随访时间越久发现的晚期心脏毒性越强随访时间越久发现的晚期心脏毒性越强n患者对蒽环药物第一针的反应决定其晚期心脏毒性患者对蒽环药物第一针的反应决定其晚期心脏毒性的大小。的大小。n累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出现累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出现的晚期心脏毒性的晚期心脏毒性. .Circulation (1997) 96:2641-2648. 心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河JCO,1996:14(12)12-31JCO,1996:14(12)12-31生存愈久心脏毒性表现愈明显生存愈久心脏毒性表现愈明显心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河关注心脏毒性，不要忽视儿童群体关注心脏毒性，不要忽视儿童群体n儿童患者更应关注晚期心脏毒性（儿童患者更应关注晚期心脏毒性（存活周期长，心脏容易受损）J. Clin. Oncol. (2005)23(12):2629-2636. 心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡心室壁逐渐变薄心室壁逐渐变薄心肌逐渐变厚心肌逐渐变厚生长生长肥厚和扩张型心肌病肥厚和扩张型心肌病成年后成年后心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河高风险人群预防心脏毒性更有必要高风险人群预防心脏毒性更有必要n年年 龄：龄： 70y 70yn恶性肿瘤浸润心包恶性肿瘤浸润心包n胸部放射线照射胸部放射线照射n合并应用其它心脏毒性药物如曲妥单抗和合并应用其它心脏毒性药物如曲妥单抗和PTX,TXTPTX,TXT等等n非非- -美州后裔美州后裔, ,女性和女性和2121三体三体. .n其它还包括高血压其它还包括高血压, ,缺血缺血, ,心肌及心瓣膜病心肌及心瓣膜病, ,药物高敏性药物高敏性以及与糖尿病以及与糖尿病, ,肥胖肥胖, ,肾功能衰竭肾功能衰竭, ,肺疾病肺疾病, ,内分泌疾病和内分泌疾病和电介质电介质代谢紊乱代谢紊乱, ,败血症败血症, ,感染及妊娠共同发病的感染及妊娠共同发病的. .心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河蒽环类药物心脏毒性发生机制蒽环类药物心脏毒性发生机制心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河心脏具有易感性心脏具有易感性n 需要高能量维持需要高能量维持n 高线粒体密度高线粒体密度- -自由基产生的地方n 高心磷脂浓度高心磷脂浓度自由基容易与之结合n 缺乏抗氧化酶缺乏抗氧化酶n 如如SODSOD酶和谷胱甘肽酶等酶和谷胱甘肽酶等心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河 ATP、GTP生成生成 干扰干扰Ca+转运转运 膜结构改变膜结构改变 酶活性改变酶活性改变自由基自由基线粒体损伤线粒体损伤自由基是心脏损伤的罪魁祸首自由基是心脏损伤的罪魁祸首心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河自由铁离子让自由基产生如虎添翼自由铁离子让自由基产生如虎添翼蒽环类蒽环类自由基（自由基（OH）线粒体损伤线粒体损伤Fe3+蒽环类蒽环类Fe3+Fe3+蒽环类蒽环类线线粒粒体体细胞浆细胞浆启动凋亡启动凋亡信号信号坏死坏死心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河紫杉醇紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇紫杉烷类药物紫杉烷类药物心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河心律失常心律失常 无症状心动过缓，心脏骤停，心房和心室过速无症状心动过缓，心脏骤停，心房和心室过速心肌缺血心肌缺血心肌梗死心肌梗死 发生在有心脏基础疾患和电解质紊乱的病人发生在有心脏基础疾患和电解质紊乱的病人JCO 1991,9:1704-1712Cancer Res 1993,53:523-527紫杉醇心脏毒性特点紫杉醇心脏毒性特点心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河多西他赛心脏毒性特点多西他赛心脏毒性特点n传导障碍传导障碍n心血管塌陷心血管塌陷n心绞痛心绞痛JCO 1991,9:1704-1712Cancer Res 1993,53:523-527心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河紫杉类与蒽环类合用增加了心脏毒性紫杉类与蒽环类合用增加了心脏毒性n紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学, ,因因此增加了蒽环的心脏毒性此增加了蒽环的心脏毒性n合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积剂量要降低剂量要降低 ADM ADM不能超过不能超过360mg/m2,360mg/m2,且需要先给与且需要先给与ADMADM EPI EPI不能超过不能超过990mg/m2990mg/m2Clin Cancer Res 2002;8:3360-8；J Clin Oncol 1999;17:3596-602Int J Cancer 2001;93:139-141心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河多西他赛合并蒽环类药物多西他赛合并蒽环类药物n多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动力学特征，力学特征，n没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环类药物相关性的心肌病的发生类药物相关性的心肌病的发生 心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河曲妥单抗的心脏毒性曲妥单抗的心脏毒性心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河曲妥单抗的药理和作用机制曲妥单抗的药理和作用机制n重组的重组的DNADNA源性的选择性绑定在源性的选择性绑定在HER2HER2蛋白蛋白的细胞外部分的人类单克隆抗体的细胞外部分的人类单克隆抗体n通过抑制通过抑制HER2HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞蛋白而阻断了与肿瘤细胞增殖相关的信号传导通路增殖相关的信号传导通路心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河曲妥单抗的心毒作用机制曲妥单抗的心毒作用机制n免疫介导的心肌细胞的毁坏n药物相关的非心脏副作用的间接作用nHER2信号的缺乏n 1:交联HER2-HER3,激活内部酪氨酸激酶导致受体的内吞噬作用，从而阻止了心脏的发育信号n 2:激活了线粒体凋亡途径以及caspase途径，从而导致心肌细胞的凋亡心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河HER2HER2基因对心脏的正作用基因对心脏的正作用nHER2HER2对心室肌和心瓣膜的生长是必需的对心室肌和心瓣膜的生长是必需的n敲除敲除HER2HER2基因的心肌细胞会发展成严重基因的心肌细胞会发展成严重的扩张型心肌病的扩张型心肌病Nature 1995;378:386-90.Proc Natl Acad Sci US A 2002;99:8880-5.心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河危险因素危险因素n年龄年龄n合并应用蒽环药物的治疗合并应用蒽环药物的治疗n而高血压和接受过放疗却不是危险因素而高血压和接受过放疗却不是危险因素心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河n对于发生对于发生CHFCHF的患者经过合适的治疗后并不需要停的患者经过合适的治疗后并不需要停药药n70-80%70-80%的心脏毒性是有症状的的心脏毒性是有症状的n与蒽环药物不同，曲妥不能引起心肌病的发生与蒽环药物不同，曲妥不能引起心肌病的发生Breast cancer res treat 2001,69:75JCO 2004,22:322-329与蒽环相比，曲妥单抗的心脏毒性较轻微与蒽环相比，曲妥单抗的心脏毒性较轻微心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河曲妥单抗与蒽环合用增加心脏毒性曲妥单抗与蒽环合用增加心脏毒性nHER2HER2敲除的小鼠更容易受到敲除的小鼠更容易受到ADMADM诱导而发生心诱导而发生心衰衰nADMADM可以诱导心肌纤维的重排可以诱导心肌纤维的重排, ,而这种重排可以而这种重排可以由于给予曲妥单抗而增高。由于给予曲妥单抗而增高。心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河多重合用心脏毒性更大多重合用心脏毒性更大蒽环蒽环+ +曲妥曲妥=8%=8%Cyc+Cyc+曲妥曲妥=8%=8%蒽环蒽环+ +紫杉醇紫杉醇+ +曲妥曲妥=13%=13%蒽环蒽环+Cyc+Cyc+曲妥曲妥=27%=27%心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河合用后也提高了治疗效果合用后也提高了治疗效果n转移乳腺癌单纯化疗的存活期为转移乳腺癌单纯化疗的存活期为20.3个个月，合并应用曲妥后提高到月，合并应用曲妥后提高到25.1个月个月n有效率从有效率从32%提高到合用后的提高到合用后的50%NEMJ 2001,344:783-792心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河何谓心脏毒性？应用应用LVEF为主要指标检测的心脏毒性定义为主要指标检测的心脏毒性定义充血性心力衰竭充血性心力衰竭(CHF)(CHF)的临床体征的临床体征静止的左心室射血分数降低到静止的左心室射血分数降低到45%45%静止的左心室射血分数低于基线静止的左心室射血分数低于基线20%20%检测手段检测手段认识心脏毒性的水平认识心脏毒性的水平心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河检测手段身体检查身体检查ECGECG超声心动图：超声心动图：fractional shortening, FS fractional shortening, FS 放射性核素检查（放射性核素检查（MUGA)MUGA)：LVEF LVEF 心肌活检心肌活检 : :最可靠最可靠血清标记物血清标记物TNT,TNI,ANP,BNPTNT,TNI,ANP,BNP试用新方法：试用新方法：PET, PET, 3131p p磁共振磁共振放射标记放射标记心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河n左心射血分数（LVEF）nMUGA可以预测LVEF的变化，但是并不能预测CHF的发生和严重性。n静息LVEF不能反映出心脏功能的变化。心脏超声和心脏超声和MUGAMUGA应用应用LVEF为主要指标检测的心脏毒性定义为主要指标检测的心脏毒性定义充血性心力衰竭充血性心力衰竭(CHF)(CHF)的临床体征的临床体征静止的左心室射血分数降低到静止的左心室射血分数降低到45%45%静止的左心室射血分数低于基线静止的左心室射血分数低于基线20%20%心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河心内膜活检心内膜活检n蒽环：心肌纤维丢失，血浆空泡化，肌浆网蒽环：心肌纤维丢失，血浆空泡化，肌浆网扩张，坏死扩张，坏死n心肌活检准确但是不容易操作，且如果活检心肌活检准确但是不容易操作，且如果活检标本不是受损部位容易干扰对心脏毒性的判标本不是受损部位容易干扰对心脏毒性的判断断n发生发生CHFCHF的患者心肌活检有可能也是正常的的患者心肌活检有可能也是正常的Am J Cardiol 1983; 51: 1167-74心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河n肌钙蛋白是肌肉收缩的一种调节蛋白，由肌钙蛋白是肌肉收缩的一种调节蛋白，由3 3个亚个亚单位单位T T、I I、C C组成。组成。n价格低价格低n非侵入性，容易做系列检查非侵入性，容易做系列检查n不需要住院观察不需要住院观察Circulation 1997; 96 (8): 2641-8有可能发展为最有潜力的有可能发展为最有潜力的监测蒽环药物引起心脏损监测蒽环药物引起心脏损伤尤其是早期损伤的指标伤尤其是早期损伤的指标血清标志物：心肌钙蛋白心肌钙蛋白T T（TnT)TnT)心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河n一项研究一项研究7 7例患者中第一次给例患者中第一次给ADMADM后有后有4 4例出例出现现TnTTnT的升高，在接续治疗中剩下的的升高，在接续治疗中剩下的3 3例有例有2 2例出现例出现TnTTnT增高。增高。nTnTTnT具有蒽环药物心脏损伤相对特异性，对具有蒽环药物心脏损伤相对特异性，对其它化疗药物引起的心脏损伤不敏感其它化疗药物引起的心脏损伤不敏感Circulation 1997; 96 (8): 2641-8给予给予ADMADM后后90%90%以上患者出现以上患者出现TNTTNT增高增高心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河n提高程度与提高程度与LVLV功能障碍有关，高水平功能障碍有关，高水平的的TnTTnT有更薄的心室和更为扩张的心肌有更薄的心室和更为扩张的心肌nTNTTNT与儿童的心脏损害的严重性有关与儿童的心脏损害的严重性有关 Circulation 96:2641-2648, 1997 Cancer Chemother Pharmacol 48:297-304, 2001 TNTTNT可预测心脏形态学改变可预测心脏形态学改变心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河TnTTnT也有其缺点也有其缺点n急性线粒体损伤和细胞因子相关的心肌损伤可以急性线粒体损伤和细胞因子相关的心肌损伤可以降低降低LVLV的功能，心超检测阳性，而的功能，心超检测阳性，而TnTTnT却没有变却没有变化；化；n对自由基引起的或心肌炎引起的心脏损伤对自由基引起的或心肌炎引起的心脏损伤TnTTnT最最敏感敏感。Pediatr Drugs 2005; 7 (3): 187-202蒽环药物的蒽环药物的主要机制主要机制心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河身体检查：身体检查：CHF，心律失常，心律失常心脏超声，心脏超声，MUGA：LVEFTNT:0.01 ng/mlCancer 1983; 52 (1): 51-60TNTTNT检测敏感度不亚于心肌活检检测敏感度不亚于心肌活检心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河TnITnIn心肌钙蛋白心肌钙蛋白I I可以预测可以预测LVEFLVEF的下降水平的下降水平nTNITNI在给与高剂量的化疗药物后很快提高，在给与高剂量的化疗药物后很快提高，对于处在高风险的病人发生心脏毒性有对于处在高风险的病人发生心脏毒性有很好的预测作用很好的预测作用Ann Oncol 13:710-715, 2002 J Am Coll Cardiol 36:517-522, 2000 心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河ANPANP和和BNPBNPnANPANP和和BNPBNP对于对于ADMADM发生心肌病时可以提高发生心肌病时可以提高 nNPNP的提高一般是在的提高一般是在LVEFLVEF发生下降以后才发生下降以后才会出现会出现 ，因此，因此ANPANP和和BNPBNP的升高不能预测的升高不能预测早期心脏毒性。早期心脏毒性。心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河MRIMRInMRIMRI可以检测可以检测LVEFLVEF和和LVLV肌肉量的变化肌肉量的变化n可估计蒽环药物晚期心脏毒性，却无法可估计蒽环药物晚期心脏毒性，却无法估计早期心脏毒性估计早期心脏毒性心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河n放射标记的间碘苯甲胍（肾上腺素的类似物）与损坏放射标记的间碘苯甲胍（肾上腺素的类似物）与损坏的心脏交感神经和累计的心脏交感神经和累计ADMADM的用量相关的用量相关n放射标记的抗肌球蛋白抗体技术：心肌损害的时候，放射标记的抗肌球蛋白抗体技术：心肌损害的时候，肌球蛋白暴露可以被检测到，心肺比率的提高在肌球蛋白暴露可以被检测到，心肺比率的提高在LVEFLVEF下降前就出现了明显的变化；可以预测低剂量下降前就出现了明显的变化；可以预测低剂量ADMADM对心脏的严重损害，敏感但不特异对心脏的严重损害，敏感但不特异n放射标记的心脏摄入的曲妥单抗的比率放射标记的心脏摄入的曲妥单抗的比率放射标记放射标记心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河结论结论1 1：CHFCHF危害严重，尽量杜绝治疗过程中出现的危害严重，尽量杜绝治疗过程中出现的CHFCHF；2 2：重视药物的早期心脏毒性，更要关注患者晚：重视药物的早期心脏毒性，更要关注患者晚期心脏毒性，提高生存质量；期心脏毒性，提高生存质量；3 3：合并应用化疗药物时提高了心脏毒性，值得：合并应用化疗药物时提高了心脏毒性，值得重视；重视；4 4：不妨应用血清：不妨应用血清TNTTNT的变化作为监测药物心脏毒的变化作为监测药物心脏毒性的指标。性的指标。心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河谢谢各位！谢谢各位！心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河