参考书参考书1.1.顾鸣敏顾鸣敏, ,王铸刚主编王铸刚主编. . 医学遗传学医学遗传学( (第第3 3版版),),上海科学技术文献出版社上海科学技术文献出版社, ,上海上海,2013. ,2013. 2.2.陈竺主编陈竺主编. .医学遗传学医学遗传学, ,人民卫生出版社人民卫生出版社,2009, ,2009, 北京北京. .3.3.傅松滨傅松滨. .医学遗传学医学遗传学, ,人民卫生出版社人民卫生出版社, , 2004,2004,北京北京. .4.4.Thompson & Thompson Thompson & Thompson 医学遗传学医学遗传学（Genetics in MedicineGenetics in Medicine）. .北京大学出版北京大学出版社社,2007, ,2007, 北京北京. .第一节第一节 基本概念基本概念群体群体(population,(population,种群、孟德尔式群体种群、孟德尔式群体) )：生活在某一地区彼此能相互交配的个体群。生活在某一地区彼此能相互交配的个体群。群体遗传学群体遗传学( Population Genetics ) ： 研究群体的遗传结构及其变化规律的研究群体的遗传结构及其变化规律的 学科。学科。群体的遗传结构群体的遗传结构群体的遗传结构又叫群体的遗传结构又叫群体的遗传组成群体的遗传组成，指群体的基因、基因型的类型及其频率指群体的基因、基因型的类型及其频率基因库基因库(gene pool)(gene pool): :一个群体所具有的全一个群体所具有的全部遗传信息部遗传信息. .随机婚配（随机婚配（random matingrandom mating）: : 非选型婚配非选型婚配：没有基因型选型的婚配。没有基因型选型的婚配。 非近亲婚配近似于随机婚配非近亲婚配近似于随机婚配. .第二节第二节 群体中的遗传平衡群体中的遗传平衡一、基因频率和基因型频率一、基因频率和基因型频率基因频率基因频率(gene frequency)(gene frequency): :群体中某群体中某一等位基因占该基因座所有等位基因一等位基因占该基因座所有等位基因的百分比的百分比. .基因型频率基因型频率(genotype frequency)(genotype frequency): : 群体中某特定基因型个体占全部个体群体中某特定基因型个体占全部个体 的百分比的百分比. .人群某一个基因位点上有一对等位基因人群某一个基因位点上有一对等位基因A、a;可可形成三种基因型：形成三种基因型：AA、Aa、aa等位基因等位基因A、a 可形成三种基因型：可形成三种基因型：AA、Aa、aa。则：则： AA的基因型频率为的基因型频率为p2； Aa的基因型频率为的基因型频率为2pq; aa的基因型频率为的基因型频率为q2设：设：A 基因频率基因频率p a 基因频率基因频率q A+aA 基因频率：基因频率：p = aA+aa 基因频率：基因频率：q =A a例：在上述一个具有例：在上述一个具有AA、Aa、aa的群体的群体 中，生殖细胞只有两种：中，生殖细胞只有两种：A、a配子配子 F1代群体的基因型频率代群体的基因型频率: AA : Aa : aa = p2 : 2pq : q2F1代男女性群体随机婚配，产生代男女性群体随机婚配，产生9种组合种组合 A ( p ) a ( q ) A ( p ) a ( q ) 精子精子卵子卵子AA = p2 Aa = pqAa = pq aa = q2亲代群体的基因频率和亲代群体的基因频率和F1代基因型频率代基因型频率F2代基因型频率代基因型频率 AA(p2) Aa(2pq) aa(q2)AA(p2) p4 2p3q p2q2 Aa(2pq) 2p3q 4p2q2 2pq3aa(q2) p2q2 2pq3 q4 F1代婚配类型、频率与代婚配类型、频率与F2代基因型频率代基因型频率 F1代代 F2代基因型频率代基因型频率 类型类型 频率频率 AA Aa aaAA AA p4 p4 AA Aa 4p3q 2p3q 2p3q AA aa 2p2q2 2p2q2 Aa Aa 4p2q2 p2q2 2p2q2 p2q2Aa aa 4pq3 2pq3 2pq3aaaa q4 q4F2代基因型：代基因型： AA = p4+ 2p3q + p2q2 = p2(p2+2pq+q2）= p2 Aa= 2p3q +2p2q2 + 2p2q2 + 2pq3 =2pq(p2 + 2pq+q2)=2pq aa = p2q2 + 2pq3 + q4 =q2(p2+2pq+q2)= q2 F2代群体的基因型频率代群体的基因型频率: AA : Aa : aa = p2 : 2pq : q2二、二、Hardy-WeinbergHardy-Weinberg定律及其应用定律及其应用 在一个随机婚配的大群体中，如果没有在一个随机婚配的大群体中，如果没有突变、迁移和自然选择的发生，则基因频突变、迁移和自然选择的发生，则基因频率和基因型频率代代保持不变率和基因型频率代代保持不变 p (A) + q (a) = 1 p2(AA) + 2pq (Aa) + q2 (aa) = 1符合上述五个条件，则该群体为平衡群体符合上述五个条件，则该群体为平衡群体 ( (一一)Hardy-Weinberg)Hardy-Weinberg定律定律（二）（二）Hardy-Weinberg定律的应用定律的应用A. Hardy-Weinberg平衡的判定平衡的判定判定一个群体是否是平衡群体判定一个群体是否是平衡群体例例: : 调查调查某一地区某一地区1000人的群体人的群体, 发现镰形细胞发现镰形细胞贫血症患者贫血症患者 (aa) 有有200人，杂合子人，杂合子(Aa)有有200人人, 正常显性纯合子正常显性纯合子 (AA) 600人人, 求这一群体求这一群体A、a基基因的频率？并判定该群体是否平衡群体？因的频率？并判定该群体是否平衡群体？解解: 设设 A基因频率基因频率: p AA基因型频率基因型频率: p2 a基因频率基因频率: q Aa基因型频率基因型频率: 2pq aa基因型频率基因型频率: q2关系式关系式: p(A)= P2 + (2pq) q(a) = q2 + (2pq)上述上述1000人群体是否一个平衡群体？人群体是否一个平衡群体？方法方法1、已知：、已知：p=0.7 q=0.3 p+q=1 P2=0.6 2pq=0.2 q2=0.2 p2+2pq+q2=1 AA=p2 p2=0.72=0.490.6 Aa=2pq 2pq=20.70.3 =0.42 0.2 aa=q2 q2=0.32=0.09 0.2 所以该群体不是平衡群体。所以该群体不是平衡群体。卡方检验卡方检验B. B. 基因频率的计算基因频率的计算在一个平衡群体下：在一个平衡群体下： p = A q= a P+q=1 p2=AA 2pq=Aa q2=aa p2+2pq+q2=11. AR遗传病基因频率的计算遗传病基因频率的计算:例例: 调查一个调查一个60000人的群体人的群体, 发现先天聋哑发现先天聋哑(AR) 病人有病人有6人人, 求该群体的正常和致病基求该群体的正常和致病基因频率以及携带者频率因频率以及携带者频率?解解: 已知已知q2=6/60000 q= = 0.01 p= 1-q = 0.99 2pq=20.99 0.01=1.88%2. AD遗传病基因频率的计算遗传病基因频率的计算:例例: 某地区调查某地区调查100000人中有多指患者人中有多指患者 (AD) 2人人, 求这一地区的求这一地区的 p、q？解：解： p2 + 2pq = 2/100000 q2 = 1( p2+2pq ) = 1 2/100000 = 0.99998 q= = 99.99% p = 1 99.99% = 0.01%3. XR遗传病基因频率的计算遗传病基因频率的计算:例例: 调查某一地区调查某一地区1700个男人个男人, 其中其中119人患红绿色盲人患红绿色盲, 求求该地区该地区(1)女性红绿色盲致病基因频率；（女性红绿色盲致病基因频率；（2）女性携带）女性携带者和患红绿色盲的频率？者和患红绿色盲的频率？解：解：男性基因型：男性基因型： p(XY) + q( XaY) =1 女性基因型：女性基因型：p2(XAXA)+2pq(XAXa)+q2(XaXa)=1 男性发病率男性发病率 q 119/1700 = 7% p = 1q = 1 0.07 = 93% 携带者携带者 2pq= 293 %7% = 13.02% 女患者女患者 q2 = (7%)2 = 0.49%4. 4. 复等位基因频率的估算复等位基因频率的估算在某群体中，调查了在某群体中，调查了190177190177个个体的个个体的ABOABO血血型，其中型，其中A A型占型占41.72%41.72%，B B型为型为8.56%8.56%，ABAB型型3.04%3.04%，O O型占型占46.68%46.68%。请计算。请计算ABOABO血型系统血型系统各等位基因的频率？各等位基因的频率？假设该群体的假设该群体的ABOABO血型系统各等血型系统各等位基因符合遗传平衡定律位基因符合遗传平衡定律假设IA频率为p, IB的频率为q, i的频率为r.则A型的频率为p2+2pr B型的频率为q2+2qr O型的频率为r2 r=? A型+O型=p2+2pr+r2 =(p+r)2=(1-q) 2 所以 由此可以算出：由此可以算出：p=0.257p=0.257q=0.060q=0.060r=0.683 r=0.683 p+q+r=1p+q+r=1第三节第三节影响遗传平衡的因素影响遗传平衡的因素P116第三节第三节影响遗传平衡的因素影响遗传平衡的因素P116一、突变和选择一、突变和选择 傅松滨傅松滨 医学遗传学医学遗传学 人卫人卫突变率突变率(mutation rate):(mutation rate):每代所有配子中有多每代所有配子中有多少个基因座发生突变的频率少个基因座发生突变的频率单位为单位为:10:10-6-6基因基因/ /代代(1-q)au ( 隐性突变率隐性突变率 )v ( 显性突变率显性突变率 )(q)v（u）=被选择的基因频率被选择的基因频率AA、Aa选择选择AaAv=选择选择(selection)(selection)选择是对群体某一基因型个体生存和生育的选选择是对群体某一基因型个体生存和生育的选择，故用适合度来衡量择，故用适合度来衡量。适合度适合度(fitness)：某种基因型个体存活并将其基因传递给下一代某种基因型个体存活并将其基因传递给下一代的能力的能力.常用常用相对生育率（相对生育率（f）来代表。来代表。 在一定环境条件下，某一基因型的个体能够在一定环境条件下，某一基因型的个体能够生存，并将基因传递给下一代的相对能力。生存，并将基因传递给下一代的相对能力。例例: 丹麦调查丹麦调查108名软骨发育不全性侏儒的名软骨发育不全性侏儒的人生育了人生育了27个小孩个小孩, 而这些患者的正常同而这些患者的正常同胞有胞有457人人, 共生育了共生育了582个孩子个孩子, 求求 f ？ 选择系数（选择系数（selection coefficient，s） 在选择作用下，使适合度降低的百分数在选择作用下，使适合度降低的百分数 某基因型在群体中不利于生存的程度某基因型在群体中不利于生存的程度 s= 1f s=1-0.2=0.8=80% 适合度适合度（相对生育率）（相对生育率）0.2=20% 27/108582/457 患者平均生育子女数患者平均生育子女数 正常同胞平均生育子女数正常同胞平均生育子女数 v = sp= s ( p2 + 2pq ) = s (2pq) 例例:经调查经调查,某市二十五年来所生的某市二十五年来所生的300000个孩子个孩子, 其中有其中有12人为成骨不全人为成骨不全( AD ), 该病的适合率该病的适合率为为0.4, 求该致病基因的突变求该致病基因的突变率率.解：解：发病率（发病率（2pq）= 12 / 3000000 = 4.010-5 S = 1 f = 1 0.4 = 0.6 v = s (2pq) = 0.6 4.010-5 = 1210-6基因基因/代代1.、突变和选择对显性基因的作用、突变和选择对显性基因的作用2、突变和选择对隐性基因的作用突变和选择对隐性基因的作用 usq2例例: : 已知半乳糖血症已知半乳糖血症（AR）的发病率是的发病率是1/20000, 1/20000, 这种病的生育率仅为正常人的这种病的生育率仅为正常人的20%,20%,求突变率求突变率? ? 解解: 已知已知: q2=1/20000 f=0.2 u = sq2 = (10.2) 1/20000 = 4010-6基因基因/ 代代3、突变和选择突变和选择对对XR基因的作用基因的作用X XA AY pY pX Xa aY qY q被选择（发病率致病基因频率被选择（发病率致病基因频率 q q） X XA AX XA p2A p2X XA AX Xa 2pq a 2pq X Xa aX Xa a q2 q2被选择，罕见，可忽略被选择，罕见，可忽略1/21/2 XAuXa u = 1/3sq( q )( p )例：调查某一地区例：调查某一地区30000300000000个男性，发现个男性，发现患患DMD (XR) DMD (XR) 的男人有的男人有1818人人, , 患者的相对患者的相对生育率为生育率为0.35, 0.35, 求突变率求突变率? ?解解: 已知已知 q = 18/3000000=0.000006 f=0.35 u = 1/3 sq = 1/3 (10.35) 0.000006 = 1.3 10-6基因基因/代代 4、突变和选择、突变和选择对对XD基因的作用基因的作用 XAY XaY XAXA XAXa XaXa (p) (q) (p2) (2pq) (q2) 1/21/2被淘汰被淘汰被淘汰被淘汰 每代被淘汰的每代被淘汰的XA基因频率基因频率:p v=sp被淘汰被淘汰5. 5. 改变选择压力对群体遗传结构的影响改变选择压力对群体遗传结构的影响A.A.选择压力的增加选择压力的增加a. a. 对显性遗传病的影响对显性遗传病的影响患者不生育，下一代致病基因的频率患者不生育，下一代致病基因的频率p p= =v vb. ARb. AR遗传病遗传病患者不生育，患者不生育，n n代后致病基因频率代后致病基因频率 qn=q/(1+nq) 5. 5. 改变选择压力对群体遗传结构的影响改变选择压力对群体遗传结构的影响A.选择压力的增加c. 对XR遗传病的影响：男性患者不生育，下一代致病基因的频率可以降低1/3d. XD遗传病男女患者均不生育，下一代致病基因的频率p=v B.B.放松选择压力放松选择压力a.a.ADAD、XDXD遗传病遗传病 s=0, s=0, 致病基因频率按突变率增加致病基因频率按突变率增加b.ARb.AR遗传病遗传病 如果该病是致死的，放松选择，如果该病是致死的，放松选择，乃至完全放松选择，发病率上升仍不乃至完全放松选择，发病率上升仍不明显明显c. c. XRXR遗传病遗传病 提高男性生育率，增加致病基因频率提高男性生育率，增加致病基因频率（二）非随机婚配（二）非随机婚配考虑配偶基因型的婚配考虑配偶基因型的婚配近亲婚配近亲婚配( (consanguinous mating)consanguinous mating) 3 3至至4 4代以内有共同祖先的人彼此婚配代以内有共同祖先的人彼此婚配亲缘系数亲缘系数 ( (coefficientcoefficient of relatinship, r of relatinship, r) ) 两个人从共同祖先获得某一等位基因的概率两个人从共同祖先获得某一等位基因的概率 近婚系数近婚系数 ( (inbreeding coefficient):inbreeding coefficient): 近亲婚配所生子女从共同祖先获得一对相同基近亲婚配所生子女从共同祖先获得一对相同基 因的概率因的概率A1: 121 需需3步步 ()3 132:()3 是是A1A1的概率是的概率是: ()3 ()3 = ()6 表兄妹结婚子女是表兄妹结婚子女是A1A1、 A2A2、A3A3或或A4A4的概率的概率: ()6 = 1/161 21 2 3 4 1 21 21 2 3 4 1 2A1A2 A3A4(1)(1)近婚系数：近婚系数：近亲婚配所生子女从共同祖先获近亲婚配所生子女从共同祖先获 得一对相同基因的概率得一对相同基因的概率X染色体基因近婚系数的计算染色体基因近婚系数的计算例例: : 表兄妹结婚表兄妹结婚, , 求求F? ?: : 传递机率是传递机率是 0 0: : 传递机率是传递机率是 1 1 : 均为均为1 21 2 3 4 1 2X1Y X2X3X1Y X2X3 132 : 需需3步步 ()3 是纯合子的概率是纯合子的概率: ()3+ ()5+ ()5=3/161 21 2 3 4 1 21 21 2 3 4 1 2X1X1X2X2 ?X3X3X2X2 ( X3X3 ): 121 : 需需2步步 ()2例例: : 姨表兄妹结婚姨表兄妹结婚, , 求求F? ? 132 1 =()2 是是X1X1的概率是的概率是: ()2 = ()3X1X1: 121 1 1 = 例二例二: : 姑表兄妹结婚姑表兄妹结婚, , 求求F?F?是纯合子的概率是纯合子的概率: 1/16 + 1/16 = 1/8X1X1：1 2 = 0X2X2： ( )4 = 1/16X3X3： ( )4 = 1/161 21 2 3 4 1 2X1Y X2X3X1X1X2X2 ?X3X3（2）平均近婚系数（自学）平均近婚系数（自学） （3 3） 近亲婚配的危害近亲婚配的危害（李璞医学遗传学（李璞医学遗传学158158）三、迁移三、迁移(migration)(migration) 基因流基因流(genetic flow)(genetic flow) 基因频率不同的两个群体混合、相互婚基因频率不同的两个群体混合、相互婚配，将导致配，将导致基因频率基因频率的改变。的改变。等位基因跨越种族或地界的渐进混合称等位基因跨越种族或地界的渐进混合称为为基因流基因流（gene flowgene flow）。）。例如：例如：B B型血型血等位基因起源于亚洲，逐渐向西流动，等位基因起源于亚洲，逐渐向西流动，因此因此B B型血的等位基因在亚洲频率高，跨型血的等位基因在亚洲频率高，跨越欧洲逐步降低。越欧洲逐步降低。四、遗传漂变四、遗传漂变(genetic drift(genetic drift）：）： 随机遗传漂变（随机遗传漂变（random genetics driftrandom genetics drift） 由于某种机会性原因，如小群体使某一等位由于某种机会性原因，如小群体使某一等位基因出现世代传递的波动现象如基因出现世代传递的波动现象如: :气候剧变气候剧变 地质结构变化地质结构变化: :地震及海啸地震及海啸 传染病流行等偶然因素传染病流行等偶然因素四、四、遗传漂变遗传漂变(genetic drift(genetic drift）（1 1）建立者效应：）建立者效应： 小的隔离群体中少数始祖具有的基因频率较高，小的隔离群体中少数始祖具有的基因频率较高， 导致其后代中该等位基因频率较高的现象。导致其后代中该等位基因频率较高的现象。 如血卟啉代谢异常（如血卟啉代谢异常（ADAD）：）： 南非：南非：1%1% 原因：一对荷兰夫妻原因：一对荷兰夫妻1717世纪移居到好望角，世纪移居到好望角， 而其中一人位血卟啉症患者。而其中一人位血卟啉症患者。（2 2）瓶颈效应（）瓶颈效应（bottle neck effectbottle neck effect）由于环境聚变，某濒临灭绝的等位基因侥幸逃由于环境聚变，某濒临灭绝的等位基因侥幸逃脱选择而遗传给群体的现象。脱选择而遗传给群体的现象。 如某岛屿上，群体有如某岛屿上，群体有2020万人，因发生地震、万人，因发生地震、海啸，使人口剧减为海啸，使人口剧减为200200人，其中一人患并人，其中一人患并指症。指症。 则并指症基因在改群体中频率较高。则并指症基因在改群体中频率较高。遗传负荷遗传负荷:导致适合度降低的所有有害基因导致适合度降低的所有有害基因衡量衡量:群体中每个个体平均携带的有害基因群体中每个个体平均携带的有害基因 数量数量. 有害基因数量多，遗传负荷高，该群体受有害基因数量多，遗传负荷高，该群体受遗传病威胁大，群体生存不利。遗传病威胁大，群体生存不利。 有害基因数量少，遗传负荷低，群体生存有害基因数量少，遗传负荷低，群体生存有利。有利。第四节第四节 遗传负荷遗传负荷(genetic load)突变负荷（突变负荷（mutation loadmutation load）: :由于基因突变产生由于基因突变产生的有害或致死基因而使群体适合度降低的现象。的有害或致死基因而使群体适合度降低的现象。分离负荷（分离负荷（segregation loadsegregation load）: :基因从选择上基因从选择上有利的杂合子分离成不利的纯合子而使适合度降有利的杂合子分离成不利的纯合子而使适合度降低的现象。低的现象。 遗传负荷遗传负荷突变负荷：基因突变导致遗传负荷突变负荷：基因突变导致遗传负荷分离负荷：近亲婚配导致分离负荷分离负荷：近亲婚配导致分离负荷例例: : 镰形细胞性状（镰形细胞性状（赤道非洲黑人）：赤道非洲黑人）： HbAHbA(0.6) HbAHbs(0.36) HbsHbs (0.04) 则则: p(A) = P + H = 0.6 + 0.36 = 0.78 q(a) = Q + H = 0.04 + 0.36 = 0.22为何该群体能代代保持平衡多态现象为何该群体能代代保持平衡多态现象?HbsHbs：因障碍性贫血而死亡因障碍性贫血而死亡HbAHbs：由于杂合子的适合度略高于正常人由于杂合子的适合度略高于正常人，因其血蛋白结构有抗疟性）。因其血蛋白结构有抗疟性）。f=1.26HbAHbA：疟疾死亡疟疾死亡 群体中的遗传平衡群体中的遗传平衡【掌握掌握】 1. Hardy1. HardyWeinbergWeinberg定律的概念和适用条件。定律的概念和适用条件。 2. 2. 基因频率和基因型频率的计算。基因频率和基因型频率的计算。 3. 3. 基因库的概念。基因库的概念。【熟悉熟悉】遗传平衡定律的应用。遗传平衡定律的应用。【了解了解】群体、基因库、适合度、近婚系数的概念。群体、基因库、适合度、近婚系数的概念。突变和选择突变和选择【掌握掌握】1. 选择对常染色体显性基因、常染色体隐选择对常染色体显性基因、常染色体隐性基因、性基因、X连锁隐性基因的作用。连锁隐性基因的作用。 【了解了解】1. 突变率的表达方式：回复突变、正向突突变率的表达方式：回复突变、正向突变。变。2. 选择压力增强和放松对遗传平衡的影响。选择压力增强和放松对遗传平衡的影响。3. 突变负荷、分离负荷的概念。突变负荷、分离负荷的概念。近亲婚配近亲婚配【掌握掌握】近婚系数的概念，常染色体基因和近婚系数的概念，常染色体基因和X连锁基因近婚系数的计算。连锁基因近婚系数的计算。【了解了解】平均近婚系数的计算。近亲婚配的平均近婚系数的计算。近亲婚配的危害危害。遗传漂变与迁移遗传漂变与迁移【掌握掌握】遗传漂变的概念。遗传漂变的概念。【了解了解】遗传漂变对群体遗传平衡的影响。遗传漂变对群体遗传平衡的影响。 迁移的概念和对群体遗传平衡的影响迁移的概念和对群体遗传平衡的影响