DNADNA的损伤修复的损伤修复 生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学第十五章第十五章 DNA损伤与修复损伤与修复汕头大学医学院汕头大学医学院谢剑君、李恩民谢剑君、李恩民DNADNA损伤的概念损伤的概念n多种多种体内外因素所引起的机体细胞体内外因素所引起的机体细胞DNA分分子的组成与结构上的子的组成与结构上的变化变化体内体内因素因素体外体外因素因素DNA复制错误复制错误化学因素化学因素生物因素生物因素物理因素物理因素DNA自身的不稳定性自身的不稳定性机体代谢过程中产生的活性氧机体代谢过程中产生的活性氧DNADNA损伤诱发因素损伤诱发因素物理和化学因素引发的物理和化学因素引发的DNADNA的损伤（的损伤（300300页，图页，图15-215-2）CCCH3COOOOCCCCNNHCCH3NHNHRR胸腺胸腺嘧啶二聚体二聚体CH3NRNO活性甲基基活性甲基基团甲基甲基亚硝胺硝胺苯并芘的苯并芘的诱变衍生物衍生物OCHHCHCCHHOOH紫外紫外线HNO2NH2OH (CH3 )嘧啶二聚体二聚体形成形成碱基交碱基交换C UA I 碱基碱基自自发丢失失 碱基碱基化学修化学修饰脱氨基脱氨基O环氧化物氧化物自由基自由基电离离辐射射烷基化合物基化合物重重组缺缺陷陷导致致的的 D N A片片 段段 的的 缺缺陷陷 或或 插插 入入H 、 、X7碱基损伤与糖基破坏碱基损伤与糖基破坏碱基修饰，碱基环破裂碱基修饰，碱基环破裂糖基自由基反应糖基自由基反应DNADNA损伤的类型损伤的类型 碱基错配碱基错配非非AT与非与非CG间的碱基配对间的碱基配对DNA链共价交联链共价交联DNA链，链间交联链，链间交联DNA链与蛋白分子交联链与蛋白分子交联DNA链，链内交联链，链内交联DNA链断裂链断裂DNA链单链断裂链单链断裂DNA链双链断裂链双链断裂胸腺嘧啶二聚体的形成胸腺嘧啶二聚体的形成第二节第二节DNADNA损伤的修复损伤的修复DNA损伤修复途径损伤修复途径修复系统类型修复系统类型修复对象修复对象参与修复的酶或蛋白参与修复的酶或蛋白1.1.1.1.光复活修复光复活修复光复活修复光复活修复 ( ( ( (直接修复直接修复直接修复直接修复) ) ) )嘧啶二聚体嘧啶二聚体嘧啶二聚体嘧啶二聚体光复活酶光复活酶光复活酶光复活酶2.2.2.2.碱基切除修复碱基切除修复碱基切除修复碱基切除修复受损的碱基受损的碱基受损的碱基受损的碱基DNADNADNADNA糖基化酶、无嘌呤糖基化酶、无嘌呤糖基化酶、无嘌呤糖基化酶、无嘌呤/ / / /无嘧无嘧无嘧无嘧啶核酸内切酶啶核酸内切酶啶核酸内切酶啶核酸内切酶3.3.3.3.核苷酸切除核苷酸切除核苷酸切除核苷酸切除修复修复修复修复嘧啶二聚体、嘧啶二聚体、嘧啶二聚体、嘧啶二聚体、DNADNADNADNA螺旋结构的改螺旋结构的改螺旋结构的改螺旋结构的改变变变变大肠杆菌中大肠杆菌中大肠杆菌中大肠杆菌中UvrAUvrAUvrAUvrA、UvrBUvrBUvrBUvrB、UvrCUvrCUvrCUvrC和和和和UvrDUvrDUvrDUvrD，人，人，人，人XPXPXPXP系列蛋白系列蛋白系列蛋白系列蛋白XPAXPAXPAXPA、XPBXPBXPBXPB、XPCXPGXPCXPGXPCXPGXPCXPG等等等等修复系统类型修复系统类型修复对象修复对象参与修复的酶或蛋白参与修复的酶或蛋白4.4.4.4.错配修复错配修复错配修复错配修复复制或重组中的复制或重组中的复制或重组中的复制或重组中的碱基配对错误碱基配对错误碱基配对错误碱基配对错误大肠杆菌中的大肠杆菌中的大肠杆菌中的大肠杆菌中的MutHMutHMutHMutH、MutLMutLMutLMutL、MutSMutSMutSMutS，人的，人的，人的，人的MLH1MLH1MLH1MLH1、MSH2MSH2MSH2MSH2、MSH3MSH3MSH3MSH3、MSH6MSH6MSH6MSH6等等等等5.5.5.5.重组修复重组修复重组修复重组修复双链断裂双链断裂双链断裂双链断裂RecARecARecARecA蛋白、蛋白、蛋白、蛋白、KuKuKuKu蛋白、蛋白、蛋白、蛋白、DNA-PKcsDNA-PKcsDNA-PKcsDNA-PKcs、XRCC4XRCC4XRCC4XRCC46.6.6.6.损伤跨越修复损伤跨越修复损伤跨越修复损伤跨越修复大范围的损伤或大范围的损伤或大范围的损伤或大范围的损伤或复制中来不及修复制中来不及修复制中来不及修复制中来不及修复的损伤复的损伤复的损伤复的损伤RecARecARecARecA蛋白、蛋白、蛋白、蛋白、LexALexALexALexA蛋白、其他类型蛋白、其他类型蛋白、其他类型蛋白、其他类型的的的的DNADNADNADNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶直接修复直接修复嘧啶二聚体的光直接修复嘧啶二聚体的光直接修复烷基化碱基的直接修复烷基化碱基的直接修复无碱基位点的直接修复无碱基位点的直接修复DNA单链断裂的直接修复单链断裂的直接修复12341.1.嘧啶二聚体的光直接修复嘧啶二聚体的光直接修复n光复活酶光复活酶: : n酶蛋白酶蛋白（54 000）/ 次甲四次甲四氢叶酸氢叶酸 / FADH2光复活酶光复活酶光复活酶作用机制光复活酶作用机制2.2.烷基化碱基的直接修复烷基化碱基的直接修复6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤复原的结果复原的结果复原的结果复原的结果突变的结果突变的结果突变的结果突变的结果DNA复制复制DNA复制复制3.3.无碱基位点的直接修复无碱基位点的直接修复注释注释: DNA糖苷酶识别的异常碱基包括，胞嘧啶脱氨基糖苷酶识别的异常碱基包括，胞嘧啶脱氨基产生的尿嘧啶；产生的尿嘧啶；oxoG；脱氨基的腺嘌呤；开环碱基；碳；脱氨基的腺嘌呤；开环碱基；碳原子之间双键变成单键的碱基等。原子之间双键变成单键的碱基等。 切除修复切除修复碱基切除修复碱基切除修复核苷酸切除修复核苷酸切除修复碱基错配修复碱基错配修复（一种特殊的碱基切除修复方式）一种特殊的碱基切除修复方式）1231.1.碱基切除修复碱基切除修复2.2.碱基错配修复碱基错配修复碱基错碱基错配修复配修复 复制与重组中出现的碱基配对错误复制与重组中出现的碱基配对错误 因碱基损伤所致的碱基配对错误因碱基损伤所致的碱基配对错误 碱基插入碱基插入 碱基缺失碱基缺失人类错配修复途径成员的一般情况人类错配修复途径成员的一般情况 基因基因染色体染色体定位定位mRNAmRNA（bpbp）蛋白蛋白（aaaa）主要主要功能功能细胞定细胞定位位组织分布组织分布MLH1MLH13p21.33p21.324842484756756错配错配修复修复细胞核细胞核大肠、乳腺、肺、大肠、乳腺、肺、脾、睾丸、前列脾、睾丸、前列腺、甲状腺、胆腺、甲状腺、胆囊、心脏囊、心脏MLH3MLH314q24.314q24.34895489514531453错配错配修复修复细胞核细胞核广泛，尤多见于广泛，尤多见于消化道上皮消化道上皮PMS1PMS12q31-332q31-3331213121932932错配错配修复修复细胞核细胞核与与MLH1MLH1组织分布组织分布一致一致基因基因染色体染色体定位定位mRNAmRNA（bpbp）蛋白蛋白（aaaa）主要主要功能功能细胞定位细胞定位组织分布组织分布PMS2PMS27p227p2228592859862862错配错配修复修复细胞核细胞核与与MLH1MLH1组织分布一组织分布一致致MSH2MSH22p22-212p22-2131813181934934错配错配修复修复细胞核细胞核广泛，在肠道表达广泛，在肠道表达多限于隐窝多限于隐窝MSH3MSH35q11-125q11-123187318711371137错配错配修复修复细胞核细胞核在非小细胞肺癌和在非小细胞肺癌和造血系统恶性肿瘤造血系统恶性肿瘤中表达减少中表达减少基因基因染色体染色体定位定位mRNAmRNA（bpbp）蛋白蛋白（aaaa）主要功主要功能能细胞定位细胞定位组织分布组织分布MSH4MSH41p311p3130853085936936染色体染色体重组重组细胞核细胞核睾丸、卵巢睾丸、卵巢MSH5MSH56p21.36p21.328832883834834染色体染色体重组重组细胞核细胞核广泛，尤在睾丸、广泛，尤在睾丸、胸腺和免疫系统胸腺和免疫系统中高表达中高表达MSH6MSH62p162p164263426313601360错配修错配修复复细胞核细胞核大肠杆菌大肠杆菌DNADNA复制中的碱基错配修复复制中的碱基错配修复3.3.核苷酸切除修复核苷酸切除修复长学制长学制长学制长学制生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学，第，第，第，第2 2版，版，版，版，图图图图16-20, 33916-20, 339页页页页n六种六种蛋白质的蛋白质的作用作用：nUvrA蛋蛋白白识识别别DNA双双螺螺旋旋结结构构变变形形位位点点；UvrB蛋蛋白白负负责责解解链链，同同时时募募集集核核酸酸内内切切酶酶UvrC；UvrC在在损损伤伤部部位位的的两两侧侧切切断断DNA链链；UvrD蛋蛋白白去去除除这这两两个个切切点点之之间间的的DNA片片段段；DNA聚聚合合酶酶负负责责填填补补缺缺口口；连连接接酶酶负负责责封封合合切口切口 转录偶联核苷酸切除修复转录偶联核苷酸切除修复重组修复重组修复同源重组修复同源重组修复非同源末端连接重组修复非同源末端连接重组修复12RecAs，RecB/C/D受损的染色体受损的染色体正常的姐妹同源染色体正常的姐妹同源染色体染色体染色体双链断裂双链断裂1.1.同源重组修复同源重组修复（大肠杆菌）（大肠杆菌）同源重组修复（酵母）同源重组修复（酵母）2.2.非同源末端连接重组修复非同源末端连接重组修复n哺乳动物细胞哺乳动物细胞DNA-PK/XRCC4/DNADNA-PK/XRCC4/DNA连接酶连接酶受损的染色体受损的染色体正常的非同源染色体正常的非同源染色体染色体染色体双链断裂双链断裂（生理性基因重组）（生理性基因重组）（免疫球蛋白编码基因重排）（免疫球蛋白编码基因重排）跨越损伤修复跨越损伤修复重组跨越损伤修复重组跨越损伤修复合成跨越损伤修复合成跨越损伤修复121.1.重组跨越损伤修复重组跨越损伤修复pol IligaseRecA2.2.合成跨越损伤修复合成跨越损伤修复n原核生物大肠杆菌原核生物大肠杆菌Pol/修复修复反应反应SOS第三节第三节DNADNA损伤和修复的意义损伤和修复的意义DNADNA损伤修复有重要生物学意义损伤修复有重要生物学意义lDNA损损伤伤修修复复保保证证了了物物种种遗遗传传的的稳稳定定性性，对对防防止止DNA损损伤伤修修复复缺缺陷陷相相关关疾疾病病的的发发生生有重要有重要意义意义l研研究究DNA损损伤伤修修复复缺缺陷陷，有有助助于于揭揭示示某某些些相关疾病发病的分子相关疾病发病的分子机制机制l利利用用DNA损损伤伤修修复复系系统统变变异异，可可研研发发生生物物新品新品种种遗传性疾病遗传性疾病受影响的修复途径受影响的修复途径（基因）（基因）染色体损害染色体损害相关性癌肿相关性癌肿多发性结直肠多发性结直肠腺瘤腺瘤碱基切除修复（碱基切除修复（MYHMYH）点突变机率增加点突变机率增加结直肠癌结直肠癌着色性干皮病着色性干皮病（XPXP）核苷酸切除修复相关核苷酸切除修复相关基因基因点突变增加点突变增加皮肤癌皮肤癌科凯恩综合征科凯恩综合征转录合并修复（转录合并修复（CSACSA、CSBCSB等）等）点突变机率增加点突变机率增加无无遗传性非息肉遗传性非息肉结直肠癌结直肠癌错配修复（错配修复（MLH1MLH1、MSH2MSH2）点突变机率增加点突变机率增加结直肠癌结直肠癌DNA损伤修复异常相关遗传性疾病损伤修复异常相关遗传性疾病遗传性疾病遗传性疾病受影响的修复途径受影响的修复途径（基因）（基因）染色体损害染色体损害相关性癌肿相关性癌肿家族性乳腺癌家族性乳腺癌/ /卵巢卵巢癌癌同源重组（同源重组（BRCA1BRCA1、BRCA2BRCA2）染色体异常染色体异常乳癌、卵巢癌乳癌、卵巢癌Ataxia Ataxia TelangiectasisTelangiectasis同源重组、非同源同源重组、非同源末端接合（末端接合（ATMATM）染色体异常染色体异常淋巴癌淋巴癌AT-like DisorderAT-like Disorder同源重组、非同源同源重组、非同源末端接合（末端接合（Mre11Mre11）染色体异常染色体异常淋巴癌淋巴癌Nijmegen Breakage Nijmegen Breakage SyndrmoeSyndrmoe同源重组、非同源同源重组、非同源末端接合（末端接合（NBS1NBS1）染色体异常染色体异常淋巴癌淋巴癌遗传性疾病遗传性疾病受影响的修复途径受影响的修复途径（基因）（基因）染色体损害染色体损害相关性癌肿相关性癌肿IVIV型黏合酶缺失症型黏合酶缺失症非同源末端接合非同源末端接合（lIG4lIG4）染色体异常染色体异常血癌血癌Bloom SyndromeBloom Syndrome同源性重组同源性重组（BLMBLM）染色体异常染色体异常血癌、血癌、淋巴癌淋巴癌Werner SyndromeWerner Syndrome同源性重组同源性重组（WRNWRN）染色体异常染色体异常各种癌症各种癌症Fanconi AnemiaFanconi Anemia同源性重组（同源性重组（FAFA相相关基因群）关基因群）染色体易断裂染色体易断裂血癌血癌着色性干皮病着色性干皮病n着色性干皮病相关基因着色性干皮病相关基因XPA、XPC、XPD、XPF和和XPG编码蛋白参与核苷酸编码蛋白参与核苷酸切除修复切除修复常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 Autosomal recessive 1 1亨廷顿氏症亨廷顿氏症7 7ATMATM基因基因 2 2脆性脆性X X染色体综合征染色体综合征 8 8柯卡尼综合征柯卡尼综合征 3 3肌强直性营养不良肌强直性营养不良1 1型型 9 9范可尼贫血范可尼贫血 4 4科凯恩氏综合症科凯恩氏综合症 1010早老症早老症 5 5有有关关人人毛毛发发二二硫硫键键营营养养不不良良症症相相关关蛋蛋白白TTDATTDA发发现现的的科学故事科学故事 1111DNADNA损伤修复研究损伤修复研究早期简史早期简史 6 6共济失调共济失调- -毛细血管扩张症毛细血管扩张症 1212沃纳综合征沃纳综合征辅助学习资料辅助学习资料Thank You!Thank You!鼻咽癌的护理查房鼻咽癌的护理查房邓小芳目录目录 护理评估-一般情况-现病史-护理体检-自理程度与生活习惯-辅助检查-护理诊断-护理措施-健康指导护理评估一般情况姓名：高群英床号：1床性别：女年龄：44岁职业：农民婚姻状况：已婚住院号：347947入院时间：2015年6月25日入院诊断：鼻咽癌护理评估护理评估现病史现病史主诉：鼻咽癌放疗后2年余，综合治疗后1年余，发现肝、肺转移第三周期化疗后22天。患者于2012年11月13日因”发现左颈肿块半年余，鼻塞1月“住湖南省肿瘤医院，行鼻咽CT及鼻咽镜检查后确诊为：鼻咽未分化角化性癌并双颈部及锁骨上淋巴结转移T3N3MX.于11月17号至11月19日行第一周期化疗（TP方案：TAXOL180毫克 DDP90毫克），同时止呕对症处理，病情较前好转出院，出院期间双颈肿大淋巴结较前有所缩小，于11月26日因“鼻塞、咳嗽”住我科，完善相关检查后于11月27日开始行面颈部联合野放疗，共35次，放疗后颈部淋巴结明显缩小出院，出院期间间歇性咽痛，在当地诊所抗炎治疗后症状好转。于2013年1月29日及3月1日在去哦科行化疗2周期，轻度消化道反应，病情稳定出院，出院期间无鼻塞、鼻出血等不适感，于4月13日因“间歇性胸背部疼痛”再次住我科，行CT检查示：对比老片双侧上颌窦及筛窦、蝶窦病灶基本吸收，右上肺及左侧肺内新出现多发结节灶，肝右叶新出现低密度灶，提示转移可能性大。胸腰椎MRI结果提示T6、L5椎体可见混杂信号，周围未见软组织肿块影，考虑骨转移可能。于4月17日、5月11日先后化疗两个周期（TPF方案：TAXOL210毫克D1-4,5-FUO.5D1-4）,化疗两周期后复查CT提示病情较前好转，症状较前减轻，于6月3日行第三周期化疗（方案同前）同时止呕、护胃对症治疗，化疗顺利，化疗后自觉症状较前好转，为进一步治疗，于今由家人陪送我科再次住院，此次起病以来，精神、睡眠尚可，大小便正常。护理评估护理评估护理体检护理体检T:37.0 P:72次/分 R:20次/分 血压：100/63mmHg患者发育正常，营养中等，神志清楚，查体合作，自动体位。精神心理无明显异常。全身皮肤及巩膜无黄染，无出血点及皮疹，皮肤弹性可。双侧颈部皮肤呈放疗后改变，未扣及明显肿大淋巴结，头颅五官无畸形，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，对光反射灵敏。双外耳道无异常，通畅无分泌物，乳突无压痛。鼻外形正常，鼻翼无扇动，口唇无发绀，口腔内无溃疡，无疱疹，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，颈软，气管居中。甲状腺无肿大，胸廓对称无畸形，呼吸运动对称，触诊语颤正常。腹平软，未见胃肠型及蠕动波，无腹壁静脉曲张，全腹无压痛及反跳痛，未及明显包块，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。神经系统生理反射征存，病理反射征未引出，双下肢不肿。护理评估自理程度与生活习惯既往史：患者既往体健，否认“肝炎”“结核”、“伤寒”等传染病史及其接触史，无输血史，无药物及食物过敏史，预防接种史不祥。生活习惯：不吸烟及饮酒护理评估护理评估辅助检查辅助检查化血结果示：除白细胞略低3.47外，其他均正常。护理评估护理评估护理诊断护理诊断有化疗药物外渗的危险 与化疗药物的特殊性及普通输液方式有关营养失调：低于机体需要量 与肿瘤致机体过度消耗，食欲低下有关自我形象紊乱 与化疗引起外部形象改变有关焦虑 与获知癌症、担心疾病预后有关疼痛 与癌细胞浸润正常组织、肿瘤压迫或转移有关活动无耐力 与疼痛、体质虚弱有关 护理评估护理评估护理措施护理措施有化疗药物外渗的危险 与化疗药物的特殊性及普通输液方式有关 护理目标 患者成功完成化疗方案，无外渗 护理措施 告知外渗危险性，建议患者置PICC管 输液时加强观察，及时发现 护理评估护理评估护理措施护理措施营养失调：低于机体需要量 与肿瘤致机体过度消耗，食欲低下有关 护理目标 患者营养得到改善 护理措施 家属烹调可口的、不油腻的、高营养的、易于咀嚼的食物 少食多餐，预防性使用止吐药 告诉病人减轻和预防恶心呕吐的方法，如深呼吸、分散注意力 指导病人进食易消化的优质蛋白，新鲜果蔬护理评估护理评估护理措施护理措施自我形象紊乱 与化疗引起外部形象改变有关 护理目标 患者接受目前形象，积极乐观 护理措施 加强心理疏导，从主观意识上接受化疗期间的自我形象 外出戴帽或假发，改善外形，避免心里负担护理评估护理评估护理措施护理措施焦虑 与获知癌症、担心疾病预后有关 护理目标 患者焦虑减轻 护理措施 介绍病室环境及病房室友，消除陌生感 用通俗易懂的语言与患者沟通，介绍化疗的注意事项 经常与病人沟通和交流，及时发现引起情绪或心理变化的诱因对症实施心理疏导，建立良好的护患关系。 鼓励患者家属多安慰疏导患者护理评估护理评估护理措施护理措施疼痛 与癌细胞浸润正常组织、肿瘤压迫或转移有关 护理目标 疼痛减轻，不影响休息 护理措施 心理护理 尊重并接受病人对疼痛的反应，建立良好的护患关系 护士不能以自己的体验来评判病人的感受 解释疼痛的原因、机理，介绍减轻疼痛的措施，有助于减轻病人的焦虑、恐惧等负性情绪，从而缓解疼痛压力护理评估护理评估护理措施护理措施活动无耐力 与疼痛、体质虚弱有关 护理目标 活动耐力较前增加 护理措施 让病人理解休息的必要性，尤其是在下床活动前或吃饭前 注意手和关节的活动，防止废用性萎缩 协助病人做好生活护理，如进食、个人卫生、入厕等 指导病人学会活动反应的自我监测，如活动中、活动后测血压、脉搏、呼吸 护理评估护理评估健康指导健康指导保持心情舒畅注意营养适当运动功能锻炼继续治疗：继续放化疗加强随访动员社会支持系统的力量