高泌乳素血症的诊治湖州市妇幼保健院湖州市妇幼保健院王家建王家建n高泌乳素血症（HPRL）一般指正常育龄妇女二次血清PRL值均大于25ng/ml，常伴有闭经、溢乳、无排卵和不孕。患病率：一般人群中占0.4%，妇科生殖内分泌失调中9-17%。有报道：15%无排卵女性有高PRL血症；43%无排卵伴有溢乳者存在HPRL；约3%10%PCOS有HPRL。概述提 纲l泌乳素生理l高泌乳素血症对女性生殖功能的影响l高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断l高泌乳素血症的治疗l妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用l1928 年在牛垂体前叶中发现泌乳素，1970 年从人垂体腺中分离出人泌乳素，1971 年Friesen采用放射免疫法检测出人血中的泌乳素；l人泌乳素（PRL）基因位于第6号染色体，PRL、GH和绒毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的碱基序列高度同源；l人类PRL蛋白由199个氨基酸，相对分子量23-24KD。泌乳素生理种种类分子量分子量亲和性和性生物活性生物活性体内分布体内分布小小PRL22000-23000高高/非糖基化非糖基化高高60-90%大大PRL50000低低低低15-30%大大大大PRL100000低低低低10%异型异型PRL25000糖基化糖基化中中PRL分子结构对乳腺的作用l促进乳腺发育l促进乳汁生成l促进泌乳的启动和维持PRL生理作用l对下丘脑垂体性腺轴的作用l中枢作用（短路负反馈调节）lPRL下丘脑DAlPRLGnRHFSH、LHl直接抑制LH的释放的频率和振幅l性腺作用l生理剂量PRL有营养黄体的作用，高水平PRL产生抑制作用。l参与应激反应l在应激状态下，血中PRL浓度升高，而且往往与促肾上腺皮质激素（ACTH）和GH浓度的增高一起出现，PRL可能是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一PRL生理作用多巴胺-胺基丁酸+TRH组织胺 5羟色胺去甲肾上腺素雌激素前列腺素血管活性肠多肽血管紧张素II-释放因释放因子子PRFPRF抑制因抑制因子子PIFPIF下丘脑PRLPRL的调节雌激素l雌激素促进垂体分泌和释放PRLl通过下丘脑抑制PIF的作用l直接刺激垂体PRL细胞分泌PRLl大量雌激素防止PRL充分发挥作用，可能是通过影响PRL与其受体结合PRLPRL的调节其他激素l甲状腺素：甲状腺素能降低TRH所引起的PRL释放反应，可能是直接作用于垂体前叶l肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素可抑制PRL的分泌，并降低TRH所引起的PRL释放反应泌乳素的调节- -药物作用l使PRL 的药物l萝芙类（如利血平）l噻嗪类（如氯丙嗪）l甲基多巴l使PRL 的药物：l溴隐亭（bromocryptine）l阿朴吗啡（apomorphine）l多巴胺PIFPIF多巴胺（DopamineDopamine）l分泌多巴胺的神经元位于弓状核内，其轴突终未于中央突起部外层l垂体前叶催乳细胞上发现有多巴胺受体l实验动物给予多巴胺类似物可显示PRL释放被抑制的现象。l门脉系统中多巴胺水平下降20，血浆中PRL的含量即上升20倍PIFPIF - -氨基丁酸 (GABA)(GABA)l非多巴胺类的PRL抑制素，也可从下丘脑组织中提取出来l垂体前叶泌乳细胞上有GABA受体l高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多巴胺大10倍PRLPRL随年龄的变化随年龄的变化PRL24小时节律PRLPRL重妊娠至产后变化足月孕8周提 纲l泌乳素生理l高泌乳素血症对女性生殖功能的影响l高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断l高泌乳素血症的治疗l妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用l泌乳素升高可能激发下丘脑多巴胺释放l抑制临近GnRH神经元GnRH的分泌下丘脑下丘脑l促性腺激素的排卵峰及基础分泌受抑制l由于GnRH受抑制因而垂体促性腺激素的排卵峰首先被抑制，继而影响到垂体促性腺激素的基础分泌lPRL的旁分泌作用抑制LH分泌l黄体功能不足，反复流产l无排卵垂体垂体卵巢l泌乳素可抑制卵泡细胞对促性腺激素的敏感性l在高泌乳素血症的情况下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢对外源性促性腺激素反应性降低或不反应l血泌乳素过高可使黄体提早溶解并抑制卵泡颗粒细胞合成孕酮肾上腺lPRL参与调节肾上腺雄激素的产生，使循环中雄激素升高l使LH分泌的频率的下降l颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短、不孕或/和早期流产l形成卵泡黄素化不破裂（luteinizingunrupturedfollicles，LUF）l可能引起卵泡发育延迟HPRL对自然排卵的影响lHPRL可干扰卵泡的成熟及黄体的功能l需要促排卵的患者：l如果泌乳素水平高，应首先选择降低PRL的水平，观察卵泡的生长及排卵情况l若PRL恢复正常后仍无排卵，再考虑促排卵HPRL对促排卵的影响提 纲l泌乳素生理l高泌乳素血症对女性生殖功能的影响l高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断l高泌乳素血症的治疗l妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用l在非选择的正常成人中发病率为0.4l在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发生率为5l在育龄妇女中为9-17l闭经患者中发病率9l泌乳患者中发病率25l闭经泌乳患者中为70l有性功能减退和不育的男性患者中为5流行病学l药物性：任何影响DA代谢的药物，100ng/mLl病理性l下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻l原发性和/或继发性甲状腺功能减退l获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株l传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用lPRL肾脏降解受损l肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱l特发性l除外上述生理性、药物、垂体肿瘤或其它器质性病变所导致的PRL升高l大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常病因诊断病史、体格检查l临床表现：月经改变或不孕、溢乳、体重增加等l询问有无服用有关药物，如氯丙嗪、利血平或口服避孕药l体格检查注意乳腺病理情况，胸壁病变，有无肢端肥大症或柯兴症候群表现。l妇科检查注意有无盆腔肿块或生殖器萎缩表现。诊断实验室检查lPRLPRLlHCGHCGlFSHFSH、LHLHlTRHTRH、TSHTSHl肾上腺功能的检查l肾功能、肝功能诊断兴奋或抑制试验lTRHTRH试验 静脉注射TRH 500ug，15分钟后测血PRL水平，可增至49ngml以上。比基础值高12倍，但垂体瘤患者TRH的PRL释放效应低于正常l氯丙嗪兴奋试验 肌注氯丙嗪2550毫克后，一般在6090分钟内PRL增加一倍，且持续3小时。试验结果阳性表示高泌乳素血症可能系功能失调所致，因肿瘤分泌激素有一定自主性，较少受刺激影响l左旋多巴试验 口服左旋多巴500mg，23小时内使血PRL水平明显下降100ng/ml时，均应行鞍区影像学检查(MRI或CT)，以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌催乳素的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等。l复查最好在同一实验室测定l警惕大“大”PRL的存在lPRL过高超过实验室测定范围l重复测定l除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等l测定要求l患者早晨进食糖水化合物l10点前来医院l静坐40分钟到1小时，避免入睡l11点前后取血实验室检查是否是否确实确实存在存在提示提示高泌高泌乳血乳血症的症的临床临床表现表现复查是复查是否确实否确实存在存在PRL升升高高病史是病史是否找到否找到生理性、生理性、药物性药物性或病理或病理性因素性因素其他实验室其他实验室检查以确定检查以确定是否存在妊是否存在妊娠、甲减、娠、甲减、肾功能低下肾功能低下等原因等原因MRI/CT是是是是否否否，或否，或PRL100ng/ml重新考量重新考量临床表现，临床表现，考虑其他考虑其他诊断诊断随访监控随访监控症状，定症状，定期复查期复查PRL水平水平停药停药(不可轻易不可轻易停用神经精神科停用神经精神科用药）用药）4872小小时后时后PRL生理因素不存在生理因素不存在时时PRL 存在明确存在明确原因，进原因，进行相应处行相应处理理特发特发性高性高PRL血症，血症，随访随访观察观察不不明明确确不不明明确确是，是，反证反证确定确定是是阳阳性性可疑患者可疑患者阴性阴性PRL腺瘤腺瘤其他鞍区病变其他鞍区病变诊治流程提 纲l泌乳素生理l高泌乳素血症对女性生殖功能的影响l高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断l高泌乳素血症的治疗l妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用药 物高泌乳素血症手 术（泌乳素腺瘤）放 疗*:Gillam et al. August 2006, 27(5):485534治疗方案垂体肿瘤的分级分级特 点0 0级肿瘤位于垂体内，直径1cm1cm，蝶鞍正常1 1级肿瘤位于垂体内，直径1cm1cm1cm，蝶鞍扩大，无侵蚀3 3级弥漫性肿瘤，直径1cm1cm，蝶鞍扩大，局灶侵蚀/ /破坏4 4级侵蚀性腺瘤，直径1cm1cm，广泛骨结构破坏，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三脑室隐窝延伸到整个第三脑室前部治疗药物引起l因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳，一般在停药后泌乳即渐自行消失l口服避孕药后的泌乳闭经综合征者在停药后常不能自愈，而需调经：如能恢复正常排卵月经，泌乳亦常渐消失l微腺瘤（肿瘤直径10mm）在生长（7可生长为大腺瘤）l大腺瘤（肿瘤直径10mm）l局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫lHPRL引起的性欲减低、月经失调、溢乳、不孕、多毛、和过早的骨质疏松药物治疗的适应症l为多巴胺受体激动剂：l对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制l使正常排卵、月经恢复l副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘）l缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效溴隐亭从1.25mg/日开始，递增到需要的治疗剂量（大多数7.5mg/日已显效）l常用剂量为每天2.5mg15mg，分23次服用达到疗效后可分次减量到维持量（通常每天1.25mg2.5mg）l在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂量可维持36个月不变l微腺瘤患者即可开始减量l大腺瘤患者此时复查MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小（通常肿瘤越大，缩小越明显），PRL正常后也可开始减量l减量应缓慢分次（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mgl用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量l每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常溴隐亭的用法l大量的文献报道都认为难以避免终生用药，是否能够停药的问题文献不多l溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎缩，并不能消除肿瘤细胞，需长期维持l小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失者5年后可试行停药l若停药后血PRL水平又升高，仍需长期用药溴隐亭用法l常见有恶心、呕吐、头晕l直立性低血压通常只发生于治疗初期l当剂量大于每日7.5mg时，偶有手指血管痉挛、鼻充血和抑郁溴隐亭副作用l卡麦角林和喹高利特（多巴胺D2受体激动剂）l新药克瑞帕l克罗米酚（clomiphene）l用于经溴隐停治疗后，虽PRL已经下降，雌激素正常，但仍无排卵希望的生育患者l 促性腺激素l用于手术或放疗所致垂体功能低减其他药物l药物治疗无效或效果欠佳者l药物治疗反应较大不能耐受者l巨大垂体腺瘤伴有明显视力、视野障碍，药物治疗一段时间后无明显改善者l侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者l拒绝长期服用药物治疗者手术治疗l放疗药物和手术治疗无反应的有较大病变的患者的辅助治疗l基因治疗动物研究阶段放疗提纲l泌乳素生理l高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断l高泌乳素血症对女性生殖功能的影响l高泌乳素血症的治疗l妊娠期溴隐亭的应用l基本原则：将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内l建议在开始DA激动剂治疗到月经周期建立采用工具避孕溴隐亭的孕期用药l雌激素对PRL合成和分泌有明显的刺激作用，妊娠的激素环境能够刺激PRL细胞增生lMRI扫描发现在妊娠过程中垂体的体积逐渐上升溴隐亭的孕期用药l对于想妊娠的女性基本上选用溴隐亭l有微腺瘤或小的鞍内大腺瘤而只用溴隐亭治疗的患者应在整个孕期内随访l周期性的复查PRL没有益处l视野检测和扫描只适用于有症状的患者l对于肿瘤增大，并对再次溴隐亭治疗没有反应的患者，应手术治疗或早期结束妊娠溴隐亭的孕期用药l应在药物治疗使肿瘤体积缩小至正常后才能妊娠l妊娠前的放疗很少能够治愈，还可导致长期的垂体功能低下l在整个孕期持续给予甲磺酸溴隐亭l对于有肿瘤增大症状或进展性的视野缺损者需重复MRIl分娩后需重复MRI溴隐亭的孕期用药 l高泌乳素血症是临床常见病，应给予足够重视l诊断需要重复测定血清泌乳素值，并作鞍区MRI判断是否存在泌乳素瘤l无论是泌乳素微腺瘤还是大腺瘤，药物治疗是首选的治疗方案，必要时需根据患者的个体反应调整治疗方案总结