抗凝目标(mbio)总体目标滤器和管路充分抗凝全身(qunshn)抗凝及其不良反应最小化管路寿命：1830h，以获得最佳清除效能最低治疗费用第1页/共70页第一页，共71页。凝血过程(guchng)第2页/共70页第二页，共71页。MechanismofcontactactivationbyhemofiltermembranesCrit Care. 2007; 11(4)第3页/共70页第三页，共71页。影响管路(unl)凝血的主要因素患者因素血小板数量和功能组织因子途径凝血激活自体抗凝剂含量减少AT、肝素辅因子II、APC、组织因子途径抑制剂纤溶抑制剂血制品输注血管通路位置不良或扭曲血管充盈患者体位胸腔(xingqing)负压导管物理性质体外循环管路滤器性质（材料、物理性质(wlxngzh)、面积、孔径、肝素包被）管路（材料、包被）动静脉壶血液-空气接触血流不畅、中断治疗参数血流量滤过分数置换模式护理因素报警处理时间Intensive Care Med 2006 32第4页/共70页第四页，共71页。CRRT抗凝现状(xinzhung)BEST肾脏研究(BeginningandEndingSupportiveTherapyfortheKidney)肝素最常用：42.9%无抗凝剂：33.1%(原因:血小板减少( jinsho)其他：枸橼酸钠、萘莫司他、LMWH枸橼酸钠延长滤器寿命和减少( jinsho)出血优于肝素但世界范围内使用不多抗凝相关出血并发症发生率仅3.3%,表明CRRT安全性好其重要原因之一是1/3患者无抗凝剂提示：无抗凝剂适于高危出血，特别是血小板减少( jinsho)患者Intensive Care Med (2007) 33第5页/共70页第五页，共71页。主要(zhyo)内容概述CRRT抗凝方法(fngf)抗凝措施非抗凝措施第6页/共70页第六页，共71页。CRRT抗凝方法(fngf)非抗凝措施减少血流不畅血管通路护理(hl)设备优化滤过与透析前置换与后置换透析器抗凝措施(cush)无抗凝剂补充自体抗凝剂全身抗凝最小化局部抗凝第7页/共70页第七页，共71页。抗凝措施(cush)CRRT患者抗凝剂的选择应取决于患者特征(tzhng)本单位专长护理方便性监测简易性（床边还是特殊实验室测试）有药物批号（包括预备的特殊置换液）第8页/共70页第八页，共71页。抗凝措施(cush)无抗凝剂补充(bchng)自体抗凝剂全身抗凝最小化体外局部抗凝第9页/共70页第九页，共71页。无抗凝剂适应(shyng)证自身抗凝或有出血高风险的患者PLT2.0，APTT60s或活动性出血或24h内有出血事件（BellomoR,RoncoC.In:Atlasofhaemofiltration.2002）方法肝素预冲：HIT不用高血流量定时生理盐水冲洗透析器选择第10页/共70页第十页，共71页。无抗凝剂也有研究显示无抗凝剂管路寿命(shumng)显著缩短，仅28%60h肝素与枸橼酸，69%60hNDT 2005 20(7)ASAIO 2004, 750(1)v管路寿命可能管路寿命可能(knng)与与低剂量肝素或肝素低剂量肝素或肝素-鱼精蛋鱼精蛋白体外抗凝相当白体外抗凝相当第11页/共70页第十一页，共71页。抗凝措施(cush)无抗凝剂补充(bchng)自体抗凝剂全身抗凝最小化体外局部抗凝第12页/共70页第十二页，共71页。补充(bchng)自体抗凝剂抗凝血酶（AT）重组(zhnz)人活化蛋白C(rhAPC)第13页/共70页第十三页，共71页。抗凝血酶（AT）肝素作用于AT而抑制Xa和IIaAT缺乏（70%可延长管路寿命第14页/共70页第十四页，共71页。补充(bchng)抗凝血酶Crit Care. 2006; 10(2): R45 2006年：脓毒症休克重症患者CVVH中补充(bchng)抗凝血酶辅助抗凝：一项病例对照研究第15页/共70页第十五页，共71页。补充(bchng)抗凝血酶Crit Care. 2006;10(2):R45AT70%患者滤器寿命(shumng)估计风险比2.15(95%CI1.294.02)第16页/共70页第十六页，共71页。补充(bchng)抗凝血酶2008年，法国一项多中心前瞻随机干预研究脓毒血症CVVH，肝素抗凝AT补充方案1：首剂=BW(100-初始AT活性%)/1.5，继之持续输注(40UI/kg/d)，调整速度维持(wich)AT活性80%100%方案2：间歇输注，AT一次剂量=BW(100-AT活性%)/1.5,重复给药时机：新发滤器早期凝血伴AT60%可显著增加(zngji)滤器寿命：15.2h33.2h(p60%，滤器寿命更长（间歇:27.8h，持续:48.5h）无论是否补充AT平均ACT维持不变：51.3s/34s(不补充AT)vs.51.5s/34s(补充AT)肝素剂量与之相当：548.7U/h(不补充AT)vs.614.3U/h(补充AT)(p0.05)ASAIO Journal 2008; 54第18页/共70页第十八页，共71页。凝血调节(tioji)中的蛋白C(PC)途径血浆中一种丝氨酸蛋白酶血栓与内皮细胞表面血栓调节素形成酶复合物，激活PC形成活化(huhu)蛋白C(APC)通过降解Va和VIIIa抑制凝血酶形成(xngchng)，阻断血栓形成(xngchng)减少组织因子合成及表达,增强纤溶重组人APC(rhAPC)在效能、安全性和半衰期等方面与血浆APC无差异，已获FDA、欧盟等批准上市可用于严重脓毒血症CRRT抗凝CRRT使用可能不需其他抗凝剂N Engl J Med,2001,344 第19页/共70页第十九页，共71页。重组(zhnz)人活化蛋白C(rhAPC)单用(dnyn)rhAPC抗凝剂量24ug/kg/h,持续IVrhAPC用于脓毒症CVVH抗凝p=0.62第20页/共70页第二十页，共71页。抗凝措施(cush)无抗凝剂补充自体抗凝剂全身(qunshn)抗凝最小化体外局部抗凝第21页/共70页第二十一页，共71页。全身(qunshn)抗凝和出血全身抗凝可导致出血(chxi)尤重症患者血管壁破坏凝血机制障碍第22页/共70页第二十二页，共71页。全身(qunshn)抗凝最小化干扰血浆凝血肝素低分子肝素HIT凝血酶（IIa）抑制剂第一代：水蛭(shuzh)素第二代：阿加曲班第三代：硫酸皮肤素Xa抑制(yzh)剂类肝素：达那肝素戊糖：磺达肝癸钠蛋白酶抑制(yzh)剂（IIa+Xa抑制(yzh)）萘莫司他干扰血小板激活前列腺素替罗非班第23页/共70页第二十三页，共71页。肝素(ns)优点：价廉，易操作，易监测，有对抗(dukng)药物，半寿期短机制：结合AT抑制a和a监测：aPTT，45s易出血用法：首剂量30IU/kg，继以510IU/(kgh)维持，应个体化副作用：出血、HIT、醛固酮减少、血脂异常、AT依赖Inactivation of clotting enzymes by heparinChest. 2004;126:188S第24页/共70页第二十四页，共71页。C R R T肝 素 用 量 调 整( t i o z h n g )方 法APTT (s) 一次补充给药一次补充给药 剂量调整剂量调整 重复重复APTT检测检测 65.0 不用不用停用停用1h，并减少，并减少200 U/hr 4 h后后首剂首剂2530 U/kg，维持量，维持量810 U/kg/h目标：维持滤器目标：维持滤器(lq)前前APTT 4555s (增加增加1.5倍倍) J Crit Care , 2005,20第25页/共70页第二十五页，共71页。肝素(ns)抗凝效能管路寿命与APTT相关而非肝素剂量APTT10s凝血明显减少，但颅内或腹膜后等致命性出血风险50%出血并发症：最高达47%应维持APTT559.0*(p0.05)7.4*(p50%)诊断临床+实验室，手段复杂明确诊断前，应停用所有种类肝素，应用替代药品第33页/共70页第三十三页，共71页。HIT诊断(zhndun)HIT检测( jinc)前可能性评分（Pretestprobabilityscore，4T评分)评分标准评分标准(每项均为每项均为0, 1或或 2分分: 最大可能得分最大可能得分 = 8)2 21 10 0血小板减少血小板减少下降下降50%或最少下降或最少下降 20100109/L下降下降3050%或最少下降或最少下降1019109/L下降下降 30%最少下降最少下降 10日发生，或日发生，或不明确（无血小板计数不明确（无血小板计数数据）数据）肝素使用肝素使用 20 抗凝血抗凝血酶依依赖抗抗IIa (游离及血凝游离及血凝块结合合) 不可逆作用不可逆作用抗抗IIa (游离及血凝游离及血凝块结合合) 不可逆作用不可逆作用半寿期半寿期抗抗Xa活性活性为24 h抑制凝血抑制凝血酶产生生为7 h12 h40 min排泄排泄肾脏肾脏肝肝脏解毒解毒药无无无无无无监测抗抗Xa活性活性 (达那肝素特达那肝素特异性异性)aPTT (蛇蛇酶活化凝血活化凝血时间)PTT对抗抗鱼精蛋白精蛋白?血液血液滤过?方案方案预防性防性治治疗性性心肺旁路心肺旁路治治疗性性心肺旁路心肺旁路治治疗性性免疫效免疫效应抗抗H/PF4抗体交叉反抗体交叉反应来匹来匹卢定抗体定抗体无无Blood. 2003; 101第37页/共70页第三十七页，共71页。替代药物使用(shyng)方案抗凝抗凝剂预防性方案防性方案治治疗性方案性方案备注注达那肝素达那肝素无首无首剂750 U3，sc (体重体重90 kg则1250 U3)首首剂*2250 U之后之后400 U/h4h,iv之后之后300 U/h4h之后之后150200 U/h监测Xa活性活性 (0.5 0.8 U抗抗Xa/ml)-有交叉反有交叉反应风险- *根据体重根据体重调整首整首剂量量 90 kg = 3750 U来匹来匹卢定定未未经认可可首首剂*0.4mg/kg之后之后*0.15mg/(kgh),iv监测aPTT (基基础值1.52.5倍倍*)-首首剂用用药后有后有过敏性休克敏性休克风险(特特别是再次是再次给药时) - * 该药有早期有早期过量量风险 首首剂给药仅限于致命性血栓限于致命性血栓 减少减少维持持iv剂量至量至0.1 mg/(kgh) 控制控制aPTT 范范围基基础值1.52倍倍阿加曲班阿加曲班无首无首剂2 g /(kgmin),iv 监测APTT (基基础值1.53 倍倍)- 同同预防性方案防性方案-经验有限有限 -可逆性抗栓效可逆性抗栓效应Br J Haematol 2003; 121第38页/共70页第三十八页，共71页。HIT处理(chl)病例：1例行CRRT发生HIT患者，经肝素(ns)、低分子肝素(ns)、达那肝素(ns)抗凝后外周血血小板计数变化Contrib Nephrol. 2007,156第39页/共70页第三十九页，共71页。全身(qunshn)抗凝最小化干扰(gnro)血浆凝血肝素低分子肝素HIT凝血酶（IIa）抑制剂第一代：水蛭素第二代：阿加曲班第三代：硫酸皮肤素Xa抑制(yzh)剂类肝素：达那肝素戊糖：磺达肝癸钠蛋白酶抑制(yzh)剂（IIa+Xa抑制(yzh)）萘莫司他干扰血小板激活前列腺素替罗非班第40页/共70页第四十页，共71页。阿加曲班性质凝血酶直接抑制剂可与血凝块及可溶的凝血酶发生迅速而可逆的结合应用HIT先天性或获得性抗凝血酶缺陷(quxin)引起的肝素抵抗在CRRT中的应用：数据很少出血风险小半寿期3551min70%肝脏代谢，肝衰竭时可发生蓄积高通量膜清除不显著，不需剂量调整剂量首剂2g/(kgmin)肝功能受损时减至0.5g/(kgmin)调整剂量使APTT升高1.53.0倍治疗方案首剂250g/kg，2小时后追加250g/kg一次首剂250g/kg，维持量0.52g/(kgmin)，治疗结束前1h停用透析开始(kish)前4小时2g/kg/min持续输注，透析结束时停药第41页/共70页第四十一页，共71页。阿加曲班重症患者伴2型HIT行CVVH应用(yngyng)阿加曲班抗凝剂量首剂：100g/kg维持：1g/kg/min调整使APTT升高1.53.0倍结果尿素水平维持在32.1618.02mg/dl，98%管路(unl)寿命24h，未发生严重出血及新发血栓可根据APACHEII,SAPSII或肝功检测（靛青绿血浆清除率，ICG-PDR）确定阿加曲班维持剂量Crit Care Med 2009, 37第42页/共70页第四十二页，共71页。全身(qunshn)抗凝最小化干扰血浆(xujing)凝血肝素低分子肝素HIT凝血酶（IIa）抑制剂第一代：水蛭素第二代：阿加曲班第三代：硫酸皮肤素Xa抑制剂类肝素(ns)：达那肝素(ns)戊糖：磺达肝癸钠蛋白酶抑制剂（IIa+Xa抑制）萘莫司他干扰血小板激活前列腺素替罗非班第43页/共70页第四十三页，共71页。类肝素(ns)：达那肝素(ns)性质：源于猪小肠粘膜，含84%硫酸乙酰肝素、12%硫酸皮肤素和4%硫酸软骨素，肾衰竭患者半寿期延长，尚无拮抗剂作用很高的抗Xa和较低的抗IIa效应(28:1)对血小板作用弱可用于HIT，但510的患者会发生与PF-4抗体的交叉反应剂量(jling)首剂：7502500U维持量：24U/kg/h，调整维持抗Xa水平0.40.6U/ml监测：抗Xa活性第44页/共70页第四十四页，共71页。达那肝素(ns)小样本研究(ynji)显示，用于HIT患者CVVH平均滤器寿命50.2h未见出血及血栓栓塞Patient Gender Age (ys)BW (kg)DiagnosisEtiologyAPACHE II score4T scoreCircuit survival time (h)1M7675Ventricular ruptureCardiac failure23462.32F7672Post-CABG 5Cardiac failure20850.23F7162Rectal resectionSepsis24420.04F6570Post-CABG 3Cardiac failure21889.05M7570Post-CABG 5Cardiac failure20529.3Critical Care 2007 11第45页/共70页第四十五页，共71页。全身(qunshn)抗凝最小化干扰血浆凝血肝素低分子肝素HIT凝血酶（IIa）抑制剂第一代：水蛭(shuzh)素第二代：阿加曲班第三代：硫酸皮肤素Xa抑制剂类肝素：达那肝素戊糖：磺达肝癸钠蛋白酶抑制剂（IIa+Xa抑制）萘莫司他干扰(gnro)血小板激活前列腺素替罗非班第46页/共70页第四十六页，共71页。血小板抑制剂：前列腺素种类：前列环素（PGI2）及其合成衍生物特性升高腺苷酸环化酶活性使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）浓度增加，从而抑制血小板粘附、聚集，防止血栓形成可被内皮平滑肌细胞迅速代谢，半寿期为35min应用可作为(zuwi)CRRT的辅助抗凝方法通常联合肝素及LMWH应用，比单用效果更优越给药：全身应用，初始剂量0.5ng/kg/min，逐渐增加，最大速度5ng/kg/min主要副作用：血流动力学不稳定如低血压，减少脏器灌注等第47页/共70页第四十七页，共71页。前列腺素CVVH中伊洛前列素辅助抗凝分组肝素：维持APTT4050s肝素+伊洛前列素1ng/kg/min结果显著(xinzh)延长滤器寿命减轻血小板减少p 55s，体内APTT45s或接近基础(jch)水平第51页/共70页第五十一页，共71页。局部(jb)肝素化aPTT基线值：36.76.4s体内：41.512.6s管路：77.743.3s(p200s定时监测体内和体外循环ACT以血钙浓度，维持血清离子钙水平0.91.3mmol/L第55页/共70页第五十五页，共71页。CVVHDFCVVHDF局部(jb)(jb)枸橼酸抗凝示意图枸橼酸溶液枸橼酸溶液枸橼酸溶液枸橼酸溶液流出液流出液PBPBlood pump氯化钙氯化钙置换液置换液Post无钙透析液无钙透析液Mehta法常规(chnggu)透析液A滤器超滤液含枸橼酸置换液：无钙，生理浓度钠、碱基V含钙液体外周静脉Palsson法第56页/共70页第五十六页，共71页。局部(jb)枸橼酸抗凝Mehta法难确定置换(zhhun)液钠及碱基浓度较易出现电解质紊乱：高钠血症、碱中毒等Palsson法优点可保证置换(zhhun)液中钠及碱基浓度在生理水平长期使用不会出现电解质紊乱缺点停止输入置换(zhhun)液后即无抗凝，更换置换(zhhun)液袋要及时迅速置换(zhhun)液输入量固定第57页/共70页第五十七页，共71页。CRRT中枸橼酸速度(sd)调节滤器后离子钙滤器后离子钙 (mmol/L)(mmol/L)速度调整速度调整重复检测滤器后离子钙重复检测滤器后离子钙 0.25 0.45 0.45 增加增加1.2g/hr 1.2g/hr 1 h1 h后后 初始速度为初始速度为7.2g/h7.2g/h，肝衰竭，肝衰竭(shuiji)(shuiji)及肝硬化患者初始速度为及肝硬化患者初始速度为3.6g/h 3.6g/h Bagshaw SM.J Crit Care 20, 2005 第58页/共70页第五十八页，共71页。CRRT中氯化钙速度(sd)调节Bagshaw SM.J Crit Care 20, 2005 体内离子钙体内离子钙(mmol/L)(mmol/L)速度调整速度调整重复检测体内离子钙重复检测体内离子钙 0.75 1.35 1.35 减少减少1.1 mmol/hr 1.1 mmol/hr 4h4h后后初始初始(ch sh)(ch sh)补钙速度为补钙速度为2.2 mmol/h 2.2 mmol/h 第59页/共70页第五十九页，共71页。2006年，伯明翰阿拉巴马大学制定CVVHDF计划( jhu)0.67%和0.5%枸橼酸置换液抗凝应用于CVVHDF枸橼酸置换(zhhun)液CJASN, 2006, 1第60页/共70页第六十页，共71页。Metabolic and electrolyte control Dialyzer survival time 阿拉巴马计划(jhu)CJASN, 2006, 1第61页/共70页第六十一页，共71页。阿拉巴马计划(jhu)枸橼酸置换液主要优点充分的抗凝，较高超滤率，几无出血风险(fngxin)维持较高溶质清除率使用标准化溶液，不需调整离子浓度，配制简便生理浓度电解质，代谢并发症风险(fngxin)极小只需三种液体（置换液、透析液、钙剂），减少工作量和错误0.5%枸橼酸盐置换液速度在12L/h，血液枸橼酸浓度控制在26mmol/L，中毒风险(fngxin)小第62页/共70页第六十二页，共71页。修订(xidng)的阿拉巴马计划2008年，澳大利亚，推行(tuxng)修订的阿拉巴马计划，0.5%枸橼酸置换液抗凝用于前稀释CVVHDF，以满足三级内外科ICU的需要1.减少置换液和透析液组成差异以满足商业化要求2.减少CVVHDF装置和操作(cozu)上的差异3.输注浓缩葡萄糖酸钙4.减少监测枸橼酸效应的代谢参数正常值范围差异Australian Critical Care 2008 21第63页/共70页第六十三页，共71页。枸橼酸抗凝在单纯(dnchn)对流模式中的应用枸橼酸抗凝可用于CRRT多种模式以往认为充分清除枸橼酸必须有弥散模式，如CVVHD、CVVHDF近期研究显示甚至单纯对流模式(CVVH)也可防止枸橼酸蓄积(xj)和中毒第64页/共70页第六十四页，共71页。枸橼酸抗凝CVVH滤器寿命33.620.5h，无明显(mngxin)出血事件代谢并发症无明显(mngxin)增加无症状低钙血症6.9%，iCa均0.9mmol/L高钙血症2.5%高钠血症9.3%碱中毒9.4%无枸橼酸中毒征象Int J Artif Organs 2007; 30第65页/共70页第六十五页，共71页。选择(xunz)抗凝措施基本原则无出血风险：UFH(APTT11.4倍)或LMWH(维持抗Xa0.250.35U/ml)HIT停用所有种类的UFH或LMWH使用枸橼酸抗凝预防全身(qunshn)血栓形成如无与肝素依赖抗体交叉反应，可用达那肝素(维持抗Xa0.250.35U/ml)或水蛭素适当监测下，可替代有磺达肝素、比伐卢定、阿加曲班、硫酸皮肤素、萘莫司他等出血风险增加：局部枸橼酸抗凝，凝血机制障碍时可考虑无抗凝剂或前列腺素凝血倾向增加：PG联合UFH或LMWH，前置换，或全身(qunshn)抗凝联合局部抗凝第66页/共70页第六十六页，共71页。无出血(chxi)风险患者CRRT：全身抗凝建议负荷量负荷量维持量维持量 监测监测 目标目标 UFH20005000 IU 510 IU/kg/hAPTT 正常值正常值11.4倍倍 那屈肝素那屈肝素达肝素达肝素 1525 IU/kg5IU/kg/hAnti-Xa 0.250.35 IU/ml 依诺肝素依诺肝素 0.15mg/kg 0.05 mg/kg/hAnti-Xa 0.250.35 IU/ml 达那肝素达那肝素 750 U 12 U/kg / hAnti-Xa 0.250.35 IU/ml 磺达肝癸钠磺达肝癸钠如联合使用如联合使用UFH 或或 LMWH 无负荷量无负荷量 2.5mg/d， 12 日日后后1.25 mg/h Anti-Xa 0.250.35 IU/ml 重组水蛭素重组水蛭素 无负荷量无负荷量0.0050.01 mg/kg/h，12日后日后0.005 mg/kg/h，或间断一次给药，或间断一次给药 0.002 g/kg (首选首选) ECT 80100 s 阿加曲班阿加曲班250 g/kg 0.52 g/kg/minAPTT 延长延长11.4倍倍 硫酸皮肤素硫酸皮肤素150 mg 15 mg/h APTT 正常值正常值11.4倍倍 萘莫司他萘莫司他无负荷量无负荷量0.10.5mg/kg/hAPTT 滤器前滤器前APTT 正常值的正常值的22.5倍倍Oudemans-van Straaten HM, Intensive Care Med. 2006 32(2)第67页/共70页第六十七页，共71页。主要(zhyo)内容概述CRRT抗凝方法(fngf)抗凝措施非抗凝剂措施第68页/共70页第六十八页，共71页。非抗凝剂措施(cush)减少血流不畅血管通路(tngl)护理设备优化滤过与透析前置换与后置换透析器第69页/共70页第六十九页，共71页。感谢您的欣赏(xnshng)！第70页/共70页第七十页，共71页。内容(nirng)总结抗凝目标。第2页/共70页。第4页/共70页。血栓与内皮细胞表面血栓调节素形成酶复合物，激活PC形成活化蛋白C(APC)。通过降解Va和VIIIa抑制凝血酶形成，阻断血栓形成。APTT10s凝血明显减少，但颅内或腹膜后等致命性出血风险(fngxin)50%。7.4*(p50%或最少下降 20100109/L。第34页/共70页。抗Xa/抗IIa比值 20。首剂*0.4mg/kg。第69页/共70页第七十一页，共71页。