重庆医科大学附属第一医院綦江医院重庆医科大学附属第一医院綦江医院重庆市綦江区人民医院重庆市綦江区人民医院质子泵抑制剂预防应激性溃疡的合理应用质子泵抑制剂预防应激性溃疡的合理应用綦江区人民医院药学部綦江区人民医院药学部 一、质子泵抑制剂（proton-pump inhibitors,PPIs）概述 抑制胃酸抑制胃酸 奥美拉唑奥美拉唑20-40MG/D20-40MG/D 兰兰索拉唑30MG/D 泮托拉唑40MG/D 雷贝拉唑10MG/D 埃索美拉唑20-40MG/D 服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%PPIs的药理作用 抑制胃酸抑制胃酸 奥美拉唑奥美拉唑20-40mg/d20-40mg/d 兰兰索拉唑30mg/d 泮托拉唑40mg/d 雷贝拉唑10mg/d 埃索美拉唑20-40mg/d 服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%PPIs的药理作用 不同药物的抑酸能力重庆市綦江区人民医院重庆市綦江区人民医院 抗酸药：胃内PH大于4的时间仅为4小时 H2受体拮抗剂：胃内PH大于4的时间仅为8小时 质子泵抑制剂：胃内PH大于4的时间为18小时 PPIs的临床应用重庆市綦江区人民医院重庆市綦江区人民医院药物药物疾病疾病胃溃疡十二指肠溃疡反流性食管炎根除HP上消化道出血奥美拉唑（口服、注射）20-40mg20-40mg20-60mg20-40mg首剂80mg静脉推注，以后8mg/h维持。兰索拉唑（口服） 30mg30mg30mg30-60mg泮托拉唑（口服、注射）40mg40mg40mg40mg雷贝拉唑（口服） 20mg10-20mg20mg埃索美拉唑（口服、注射）20-40mg20mg首剂80mg静脉推注，以后8mg/h维持。 对CYP2C19的抑制作用 CYP2C19CYP2C19抑制剂中，抑制剂中，PPIsPPIs效果由强至弱排泄依效果由强至弱排泄依次为：奥美拉唑次为：奥美拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 埃索美拉唑埃索美拉唑 泮托拉泮托拉唑唑 雷贝拉唑（最弱）。雷贝拉唑（最弱）。重庆市綦江区人民医院重庆市綦江区人民医院 PPI在特殊人群中的应用人群人群奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑妊娠期用药C(禁用)BB（国内禁用）BB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳儿童不推荐使用。婴幼儿禁用。国外用于1岁以上儿童。不推荐使用，国外用于1岁以上儿童。无临床资料，婴幼儿禁用。国外用于1岁以上儿童。不推荐使用 无临床资料，国外用于1岁以上儿童。老年人无需调整15mg/日无需调整无需调整无需调整肾功能不全者无需调整15mg/日无需调整无需调整严重者慎用肝功能不全者严重者酌情减量，不超过20mg/日15mg/日 严重者慎用，不超过20mg/日严重者慎用慎用，严重者日剂量20mg。PPIsPPIs的不良反应的不良反应长期应用（长期应用（ 1 1年）年） 胃嗜铬细胞增生和类癌形成胃嗜铬细胞增生和类癌形成 血清铁、血清铁、VitB12VitB12和白细胞等下降。和白细胞等下降。 髋骨骨折髋骨骨折常见常见 消化系统（腹痛、腹泻、消化系统（腹痛、腹泻、便秘、消化不良、恶心、便秘、消化不良、恶心、肠道菌群紊乱）肠道菌群紊乱） 中枢神经系统：头痛、中枢神经系统：头痛、头晕头晕 泌尿、内分泌、造血等泌尿、内分泌、造血等严重和新的严重和新的 横纹肌溶解横纹肌溶解 致幻觉致幻觉1.1.1.1.抑制胃酸分泌，胃内抑制胃酸分泌，胃内抑制胃酸分泌，胃内抑制胃酸分泌，胃内PHPHPHPH值发生变化，影响其他药物吸值发生变化，影响其他药物吸值发生变化，影响其他药物吸值发生变化，影响其他药物吸收。收。收。收。 如奥美拉唑如奥美拉唑如奥美拉唑如奥美拉唑20202020mg po qdmg po qd+ + + +琥珀酸亚铁琥珀酸亚铁琥珀酸亚铁琥珀酸亚铁0.20.20.20.2g po tidg po tid 奥奥奥奥美拉唑美拉唑美拉唑美拉唑20202020mg po qdmg po qd+ + + +多潘立酮多潘立酮多潘立酮多潘立酮10101010mg po tidmg po tid2.2.2.2.主要通过主要通过主要通过主要通过CYP450CYP450CYP450CYP450酶代谢，影响其他药物的代谢。酶代谢，影响其他药物的代谢。酶代谢，影响其他药物的代谢。酶代谢，影响其他药物的代谢。 如奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用如奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用如奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用如奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用PPIs的药物相互作用二、质子泵抑制剂预防应激性溃二、质子泵抑制剂预防应激性溃疡疡(STRESS ULCER,SU)(STRESS ULCER,SU)的应用的应用应激性溃疡（应激性溃疡（STRESS ULCERSTRESS ULCER，SUSU）是指机体在各类严重）是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下，发生的创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下，发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。因而，预防增加病死率。因而，预防SUSU的救治危重症患者不可忽视的救治危重症患者不可忽视的环节。的环节。应激性溃疡 （1 1）严重颅脑、颈脊髓外伤（又称）严重颅脑、颈脊髓外伤（又称CUSHINGCUSHING溃疡）溃疡） （2 2）严重烧伤，烧伤面积）严重烧伤，烧伤面积30%30%（又称（又称CURLINGCURLING溃疡）溃疡） （3 3）严重创伤、多发伤（创伤严重度评分）严重创伤、多发伤（创伤严重度评分16分）分） （4）各种困难、复杂的手术（如复杂肝脏手术、器官）各种困难、复杂的手术（如复杂肝脏手术、器官移植术，手术时间在移植术，手术时间在3小时以上者）小时以上者） （5）脓毒症）脓毒症 （6）多脏器功能障碍综合征（）多脏器功能障碍综合征（MODS) （7）休克或持续低血压、心、肺、脑复苏术后）休克或持续低血压、心、肺、脑复苏术后 （8）严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等）严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等 （9）心脑血管意外）心脑血管意外诱发SU最常见的应激源应激性溃疡防治专家组，应激性溃疡防治专家建议（2015版）中华医学杂志2015.95（20）1555.15571 1、具有以下一项高危因素应使用预防药物；、具有以下一项高危因素应使用预防药物；（1 1）呼吸衰竭（机械通气时间）呼吸衰竭（机械通气时间48H48H););（2 2）凝血机制障碍：国际标准化比值（）凝血机制障碍：国际标准化比值（INRINR）1.5,1.5,血小板血小板50APTT)正常正常值值2 2倍；倍；（3 3）1 1年内有消化道年内有消化道溃疡或出血病史；或出血病史；（4 4）严严重重颅脑颅脑、劲劲脊髓外脊髓外伤伤（颅脑损伤颅脑损伤格拉斯哥昏迷格拉斯哥昏迷评评分分10分）；分）；（5）严严重重烧伤烧伤（烧伤烧伤面面积积30%）；）；（6）严严重重创伤创伤、多、多发烧发烧（创伤创伤程度程度评评分分16）；）；应应激激ICU危重患者预防su的指征应激性溃疡防治专家组，应激性溃疡防治专家建议（2015版）中华医学杂志2015.95（20）1555.1557应激性粘膜病变预防与治疗-中国普外科专家共识（2015）中国实用外科杂志20151 1、具有以下一项高危因素应使用预防药物；、具有以下一项高危因素应使用预防药物；（7 7）各种困难、复杂的手术，如复杂肝脏手术、器官移植、）各种困难、复杂的手术，如复杂肝脏手术、器官移植、手术时间较长手术时间较长(3H)(3H)等；等；（8 8）急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；）急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；（9 9）急性呼吸窘迫）急性呼吸窘迫综综合征（合征（ARDS)ARDS)；（1010）休克或持）休克或持续续低血低血压压（持（持续续低血低血压压30MIN30MIN指收指收缩压缩压90MMHG40MMHG40MMHG）；）；（11）脓毒症；毒症；（12）心）心脑血管意外；血管意外；（13）严严重心理重心理应应激，如精神激，如精神创伤创伤、过过度度紧张紧张等。等。ICU危重患者预防su的指征应激性溃疡防治专家组，应激性溃疡防治专家建议（2015版）中华医学杂志2015.95（20）1555.1557应激性粘膜病变预防与治疗-中国普外科专家共识（2015）中国实用外科杂志20152 2、具有以下任意两项高危因素时也应考虑使用预防药物：、具有以下任意两项高危因素时也应考虑使用预防药物：（1 1）ICUICU住院时间住院时间11周；周；（2 2）粪便隐血持续时间）粪便隐血持续时间3D;（3 3）大剂量使用糖皮质激素（剂量大剂量使用糖皮质激素（剂量氢化可的松氢化可的松250MG/D）（4）合并使用非甾体类抗炎药）合并使用非甾体类抗炎药ICU危重患者预防su的指征1. 1. 积极处理基础疾病和危险因素，消除应激源。积极处理基础疾病和危险因素，消除应激源。2.2.加强胃肠道监护：加强胃肠道监护：可插入胃管，定期定时监测胃液可插入胃管，定期定时监测胃液PHPH值，必要时进行值，必要时进行24H24H胃内胃内PHPH监测，并定期监测血红蛋白水监测，并定期监测血红蛋白水平及粪便隐血试验。平及粪便隐血试验。3.3.应尽早肠内营养：应尽早肠内营养：早期肠内营养对于危重症患者不仅早期肠内营养对于危重症患者不仅具有营养支持作用，持续的食物刺激有助于维持胃肠黏具有营养支持作用，持续的食物刺激有助于维持胃肠黏膜的完整性、增强黏膜屏障功能，可能对预防膜的完整性、增强黏膜屏障功能，可能对预防SUSU有重要有重要作用。作用。预防SU的策略和措施4.4.4.4.高度重视围手术期处理，高度重视围手术期处理，高度重视围手术期处理，高度重视围手术期处理，尽量去除应激性溃疡的危险尽量去除应激性溃疡的危险尽量去除应激性溃疡的危险尽量去除应激性溃疡的危险因素，并采用快速康复措施减轻手术应激；对于需要急因素，并采用快速康复措施减轻手术应激；对于需要急因素，并采用快速康复措施减轻手术应激；对于需要急因素，并采用快速康复措施减轻手术应激；对于需要急诊手术的严重创伤、严重感染或感染性休克病人，应遵诊手术的严重创伤、严重感染或感染性休克病人，应遵诊手术的严重创伤、严重感染或感染性休克病人，应遵诊手术的严重创伤、严重感染或感染性休克病人，应遵循损伤控制外科理念，避免在危重症基础上增加过重的循损伤控制外科理念，避免在危重症基础上增加过重的循损伤控制外科理念，避免在危重症基础上增加过重的循损伤控制外科理念，避免在危重症基础上增加过重的手术应激，争取以最小的创伤控制病情，待病情稳定后手术应激，争取以最小的创伤控制病情，待病情稳定后手术应激，争取以最小的创伤控制病情，待病情稳定后手术应激，争取以最小的创伤控制病情，待病情稳定后再择期进行确定性手术。再择期进行确定性手术。再择期进行确定性手术。再择期进行确定性手术。5.5.5.5.药物预防的目标是控制胃内药物预防的目标是控制胃内药物预防的目标是控制胃内药物预防的目标是控制胃内PHPHPHPH44。研究证实质子泵抑研究证实质子泵抑研究证实质子泵抑研究证实质子泵抑制剂（制剂（制剂（制剂（PPIPPI）能够迅速改变胃内酸性环境（）能够迅速改变胃内酸性环境（）能够迅速改变胃内酸性环境（）能够迅速改变胃内酸性环境（PH6PH6）。）。）。）。预防SU的策略和措施可选择的药物包括：可选择的药物包括：抗酸药、胃粘膜保护剂、组胺抗酸药、胃粘膜保护剂、组胺-2-2受受体拮抗剂（体拮抗剂（H2RAH2RA）、质子泵抑制剂（）、质子泵抑制剂（PPIPPI）等。）等。1.1.具备应激源但不具备高危因素的低风险人群：具备应激源但不具备高危因素的低风险人群： H2RAH2RA类：法莫替丁类：法莫替丁20MG,20MG,雷尼替丁雷尼替丁150MG150MG，西咪替丁，西咪替丁400MG400MG，均，均1 1次次/D/D（药效可持续（药效可持续12H12H）。并依据药物经济学）。并依据药物经济学原则选择药物。原则选择药物。预防SU的药物选择2.2.具备应激源同时具备一个高危因素的高风险人群：具备应激源同时具备一个高危因素的高风险人群：（1 1）H2RAH2RA类：法莫替丁类：法莫替丁20MG20MG，雷尼替丁，雷尼替丁150MG150MG，西咪替，西咪替丁丁400MG400MG，均，均2 2次次/D/D。（2 2）PPIPPI类：奥美拉唑类：奥美拉唑20-40MG20-40MG， QDQD，兰索拉唑，兰索拉唑30MG30MG，QDQD，泮托拉唑，泮托拉唑40MG40MG， QDQD，雷贝拉唑，雷贝拉唑10-20MG10-20MG， QDQD，埃索，埃索美拉唑美拉唑20-40MG20-40MG， QDQD， 首选口服，不能口服者才考虑静首选口服，不能口服者才考虑静脉给予。脉给予。并依据药物经济学原则选择药物。并依据药物经济学原则选择药物。对于非对于非ICUICU的中高危人群，应在危险因素出现后，按照上的中高危人群，应在危险因素出现后，按照上述方法给药。述方法给药。预防su的药物选择预防预防SUSU的药物选择的药物选择3.具备应激源同时具备两个或两个以上高危因素的高风险人群： 静脉给予奥美拉唑40mg，q12h；艾索拉唑30mg，q12h；泮托拉唑40mg，q12h；埃索美拉唑40mg,q12h。并依据药物经济学原则选择药物。 对于非ICU的高危人群，应在危险因素出现后静脉注射或滴注PPI，使胃内PH迅速上升至4以上，药物的用法同上。4.4.对拟做重大手术的患者，估计术后有并发对拟做重大手术的患者，估计术后有并发SUSU可能者：可能者： 手术前开始应用口服手术前开始应用口服PPIPPI或或H2RAH2RA以提高胃内以提高胃内PHPH值。值。（1 1）H2RAH2RA类：法莫替丁类：法莫替丁20MG20MG，雷尼替丁，雷尼替丁150MG150MG，西咪替，西咪替丁丁400MG400MG，均，均2 2次次/D/D。（2 2）PPIPPI类：奥美拉唑类：奥美拉唑20-40MG20-40MG，QDQD，兰，兰索拉唑索拉唑30MG30MG，QDQD，泮托拉唑，泮托拉唑40MG40MG，QDQD，雷贝拉唑，雷贝拉唑10-20MG10-20MG，QD, QD, 埃索美拉埃索美拉唑唑20-40MG20-40MG，QDQD，首选口服，首选口服，不能口服者才考虑静脉给予。不能口服者才考虑静脉给予。并依据药物经济学原则选择药物。并依据药物经济学原则选择药物。预防su的药物选择发生发生SUSU的药物治疗的药物治疗 一旦发生su出血，应积极治疗原发病，同时立即采取各种措施控制出血：推荐使用PPI针剂如奥美拉唑或埃索美拉唑，首剂80mg静脉推注，以后8mg/h维持。视情况可联合应用生长抑素类药物、止血药物。 目前尚无明确的预防目前尚无明确的预防SUSU停药指征，建议以患者临床出血停药指征，建议以患者临床出血的风险降低，可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转的风险降低，可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防入普通病房为预防SUSU停药时机。停药时机。 对于存在高酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤）的患对于存在高酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤）的患者，建议至能经口进食满足所需营养时停药。者，建议至能经口进食满足所需营养时停药。预防su的停药时间抗血小板药物抗血小板药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药糖皮质激素糖皮质激素药物相关性胃肠黏膜损害的质子泵抑制剂应用抗血小板药物相关胃肠粘膜损害的PPIs预防应用的建议 PPISPPIS是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物优，是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物优，于米索前列醇等黏膜保护剂和于米索前列醇等黏膜保护剂和H2RAH2RA。 建议根据患者具体情况，决定建议根据患者具体情况，决定PPIPPI联合应用的时间，高危联合应用的时间，高危患者可在抗血小板药物治疗的前患者可在抗血小板药物治疗的前6 6个月联合使用个月联合使用PPIPPI，6 6个月个月后改为后改为H2RAH2RA或间断服用或间断服用PPIPPI。 20092009年至今，美国年至今，美国FDAFDA与欧盟相继警示氯吡格雷不要与奥与欧盟相继警示氯吡格雷不要与奥美拉唑（及埃索美拉唑）联合应用，但是不包括其他美拉唑（及埃索美拉唑）联合应用，但是不包括其他PPIPPI。抗血小板药物相关胃肠黏膜损害的PPIs预防应用的建议 约约15%-30%15%-30%应用应用NSAIDSNSAIDS和阿司匹林的患者和阿司匹林的患者会发生消化性溃疡，其中会发生消化性溃疡，其中2%-4%2%-4%的患者可能的患者可能发生溃疡出血或穿孔。发生溃疡出血或穿孔。NSAIDs溃疡并发症预防建议NSAIDs溃疡并发症预防建议风险等级风险等级危险因素危险因素预防建议预防建议高风险1.曾有特别是近期发生溃疡并发症停用NSAIDs和阿司匹林，如不能停用，则选用选择性COX-2抑制剂加高剂量PPI2.存在2个以上危险因素中风险（1-2个危险因素）1.年龄65岁单独选用选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs加PPI2.高剂量NSAID和阿司匹林（包括低剂量）治疗，或联用两种以上的NSAIDs3.有溃疡病史但无并发症4.合并应用NSAIDs和阿司匹林、抗凝剂或糖皮质激素低风险（无危险因素）无危险因素可以应用非选择性NSAIDs注：NSAIDs为非甾体抗炎药；COX-2为环氧合酶-2糖皮质激素药物溃疡并发症的预防几种情况：1. 对于使用糖皮质激素联用非选择性NSAIDs的人群，无论何种剂量，都应予以PPI预防胃粘膜损伤；2. 对于给药剂量（以泼尼松为例）大于0.5mg/（kg.d）人群，或长期服用维持剂量：2.5-15mg/d的人群，应密切关注其胃肠道出血症状，必要时予以PPI。质子泵抑制剂在肿瘤治疗相关呕吐中的应用质子泵抑制剂的质子泵抑制剂的DDDDDD值值ATC code 英文名称 中文名称 剂型 DDD值A02BC01 omeprarole 奥美拉唑 注射剂 20mg 口服 20mg A02BC03 lansoprazole 兰索拉唑 注射剂 30mg 口服 30mgA02BC02 pantoprazole 泮托拉唑 注射剂 40mg 口服 40mgA02BC04 rabeprarole 雷贝拉唑 口服 20mgA02BC05 esomeprazole 埃索美拉唑 注射剂 30mg 口服 30mgA02BC06 dexlansoprazole 右兰索拉唑 口服 30mg临床应用情况临床应用情况 女性，女性，6060岁，诊断为左膝关节少量积液、左膝内岁，诊断为左膝关节少量积液、左膝内侧月板损伤、左膝腘窝囊肿。侧月板损伤、左膝腘窝囊肿。 20142014年年7 7月月1414日行左膝关节镜下探查日行左膝关节镜下探查+ +左膝腘窝囊左膝腘窝囊肿切除术肿切除术 泮托拉唑粉针泮托拉唑粉针80mg ivgtt qd*380mg ivgtt qd*3天（手术后）天（手术后） 合理否？合理否？重庆市綦江区人民医院重庆市綦江区人民医院