结缔组织病和风湿病东南大学附属中大医院风湿科第一节 概 述一、概 念风湿（rheumatism)：泛指关节、关节周围软组织、肌肉、骨的慢性疼痛风湿性疾病（rheumatic diseases)：泛指影响骨、关节及其周围软组织的一组疾病（感染、代谢、免疫、内分泌、退变地理环境、遗传、肿瘤）弥漫性结缔组织（diffuse connective tissue disease) ：一组影响多脏器、多系统的自身免疫病；包括SLE、RA、Pss、SSc、 DM/PM、 MCTD、 血管炎等疾病二、分 类 主要疾病名称弥漫性结缔组织病 SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM 、血管炎脊柱关节病 AS、Reiter综合征、银屑病关节炎、炎症性肠病关节炎退行性病 OA晶体性 痛风、假性痛风感染因子相关性 反应性关节炎、风湿热其他 纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症三、临床特点 5D： 残废（disability）痛苦（discomfort）死亡（death） 经济损失（dollar lost）药物中毒（drug toxicity）1、与感染、遗传相关2、多为自身免疫病，呈慢性病程3、以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础4、累及多个系统，个体差异大5、对糖皮质激素的治疗有一定的反应四 病理特点炎症性反应：多为免疫反应炎症性反应：多为免疫反应血管病变：血管炎血管病变：血管炎 造成广泛组织损害造成广泛组织损害病名 靶器官病变RA滑膜炎AS附着点炎pSS 唾液腺炎、泪腺炎PM/DM肌炎SLE 小血管炎痛风关节腔炎症血管炎大、中、小动脉和静脉炎五 实验室检查一、一般性检测： 血、尿常规，肝肾功能（贫血、血小板减少、白细胞变化、蛋白尿）二、特异性检查关节液：鉴别炎症、非炎症（细胞分类、计数）自身抗体:ANAs、RF、ANCA、抗磷脂抗体三、影像学检查X线平片：关节病变（缺点为早期病变不宜发现） CT：骶髂关节炎、肺部检查 MRI：滑膜、软组织改变 血管造影：血管炎的诊断六 治 疗包括：教育、物理治疗、矫形、锻炼、药物、手术等 非甾体抗炎药（NSAIDs) 改善症状 糖皮质激素 慢作用抗风湿药(SAARD)抗风湿药物 控制疾病：研制中六 治 疗非甾体抗炎药：（NSAIDs） 机制：通过抑制环氧酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺 素，控制关节肿痛 特点：以口服为主，多为酸类化合物，有不同程度胃肠道 不良反应，长期使用可出现肾毒性 COX-1 和COX-2 常用药物：消炎痛、布诺芬、双氯芬酸、美洛昔康和罗 非昔布、塞来昔布等六 治 疗慢作用抗风湿药 特点：起效慢，停药后作用消失慢 作用：细胞毒作用，抑制免疫反应过程中不同环节 细胞周期作用：MTX、AZA 非细胞周期作用：CTX、 缺点：肝肾毒性，长期使用常用慢作用抗风湿药物甲氨蝶呤（ MTX）柳氮磺吡啶（ SASP）氯喹、羟氯喹金制剂青霉胺雷公藤环磷酰胺（CTX）硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CSA）来氟米特（LEF）霉酚酸酯（MMF)FK506（泰克立姆）糖皮质激素 强大而快速的抗炎作用 受体的两个作用部位：中枢神经（调节本激素的昼夜活性规律）；细胞（抑制巨噬细胞吞噬和抗原提呈作用，减少循环中TB淋巴细胞和NK细胞数量，对产生抗体的成熟B细胞抑制作用很少） 较多的副作用：感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃疡第二节 类风湿关节炎Rheumatoid Arthritis ( RA)概 述病因与感染、遗传有关的全身自身免疫性疾病主要表现周围对称性、多关节、小关节慢性炎症主要病理关节的滑膜炎可有系统性损害心、肺、血管等血清6070类风湿因子（）晚期关节强直、畸形患病率0.32%-0.36%流行病学白人1中国0.32-0.34%2060岁，但40-50岁多发女:男约3倍 病 因q感染：支原体、细菌、EB病毒q遗传因素q性激素：怀孕期间（雌激素）关节症状缓解q诱发因素：寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激等发病机制一、T细胞免疫反应：CD4细胞二、滑膜细胞免疫反应：A型滑膜细胞三、细胞因子：IL-1、TNF- 、IL-6、IL-8等促使滑膜处于慢性炎症；TNF-破坏关节软骨和骨；IL-1是引起RA全身性症状如：低热、乏力、急性期蛋白合成增多而造成CRP和ESR升高。四、B细胞产生自身抗体MHC易感人群HLA-DR4感染诱因激发免疫反应激活Th细胞巨噬细胞滑膜细胞激活B细胞产生自身抗体RF激活补体淋巴因子、IL-1,2,3,4,6,8TNF- 、IFN-、破骨细胞活化因子 组织损伤病 理q关节滑膜炎：q 急性期：渗出、水肿、中性粒细胞浸润q 慢性期：滑膜肥厚，绒毛形成，破坏骨质和软骨q 绒 毛：多层滑膜细胞、大量淋巴细胞、纤维母 q 细胞、新生血管q关节外血管炎（中、小动脉、静脉）q 类风湿结节：关节伸侧受压部位的皮下和肺q 中心-纤维素样坏死组织q 周围-上皮样细胞浸润，环状排列q 外层-肉芽组织（含大量淋巴细胞、浆细胞） 临床表现q前驱症状：乏力、发热、纳差q关节q关节外关节表现q部位q晨僵：关节胶黏着样感觉q关节痛与压痛：对称性、持续性q关节肿胀：炎症、积液或滑膜肥厚q关节畸形：关节强直和脱位q特殊关节受累：颈椎、肩、髋、颞颌关节q关节功能障碍：分四级关节外表现血管炎：指端缺血性坏死、雷诺现象、巩膜炎类风湿结节：皮肤表现，关节隆突部位及受压部位的皮下，质硬、无压痛、对称，提示病情活动肺：肺间质（30%）、结节样改变（肺内的类风湿结节）、胸膜炎（10%）心包炎：最常见的心脏受累表现（30%）肾脏：少，淀粉样变，注意药物的肾损害神经系统：脊髓受压、周围神经因滑膜炎受压 血液系统：小细胞低色素性贫血（病变或药物副作用）、 血小板升高 ； （Felty综合症：RA脾大粒细胞） 继发性干燥综合征：3040实验室及辅助检查q血常规：贫血、血小板q炎性指标：血沉、 C-反应蛋白活动期 q自身抗体：类风湿因子、其它自身抗体q补体和CIC：补体正常，血管炎时补体q关节滑液：白细胞增多q关节X线：手指及腕关节q类风湿结节活检关节X线期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松期：关节间隙狭窄（软骨破坏）期：关节面虫凿样破坏期：关节半脱位和关节破坏后纤维性和骨性强直诊断标准晨僵，每天1小时，6周3个关节肿，6周 (多)腕、掌指、近端指间关节肿6周 (小）对称性关节肿，6周 (对称)手X线至少骨质疏松、关节间隙狭窄血清类风湿因子（RF）1:20(乳胶凝集)有皮下结节七项中符合四项即可诊断鉴别诊断强直性脊柱炎：年轻男性，骶髂关节炎，HLA-B27阳性，RF阴性其它血清阴性脊柱关节病：PSA（远端指间关节， RF阴性）骨关节炎：50岁，负重关节为主，骨性增生风湿性关节炎：风湿热的临床表现之一，青少年，四肢大关节游走性肿痛，畸形少系统性红斑狼疮：非侵蚀性关节炎，多种自身抗体阳性痛风：突发急性关节肿痛，第一跖趾关节，与高嘌呤饮食有关肺内类风湿结节、空洞与肺结核、肺癌治疗目的q减轻关节肿痛、晨僵及关节外症状q控制病情进展，防止和减少骨关节破坏，保护受累关节功能q促进关节骨的修复，改善关节和肌肉功能治疗方法q一般治疗：休息、关节制动（急性期）、关节功q 能锻炼（恢复期）、物理治疗q药物治疗q非甾体类抗炎药（NSAIDs）：一种q慢作用抗风湿药（SAARDs）：尽早，联合q糖皮质激素：桥梁q生物制剂：抗TNF-抗体、IL-1受体拮抗剂 q免疫净化：免疫清除、免疫重建q外科治疗：滑膜切除术、关节置换术治疗原则q早期、联合、递减q用药个体化q急性期：非甾体类消炎药+激素+慢作用药q慢性期：慢作用药糖皮质激素q非首选，快速改善症状，不能控制病q适应症：桥梁q关节外症状q关节炎明显，不能被非甾体消炎药控制时q关节炎明显，慢作用药尚未起效时q剂量：强的松1030mg/日，然后递减预 后q10%自行缓解q15%者12年后进入关节、骨明显破坏q75%发作、缓解交替进行，轻重不一的关节畸形，功能障碍q死因：感染、淀粉样变、肺纤维化、系统性血管炎 、消化道出血第三节 系统性红斑狼疮Systemic Lupus Erythematosus (SLE)概 述系统性损害皮疹多种自身抗体阳性流行病学种族差异-我国明显高于西方，7/万 黑人3倍于白人性别差异年青女性多见，女性7-10倍于男性年龄差异-育龄妇女更多见，占病人的9095% 老人、儿童也可发病病 因遗传：同卵双胎40%，异卵双胎3%； HLA-类分子（DR2、DR3、DQ）；患者家族中患SLE高达13%性激素：雌激素 育龄期男:女=1:9，绝经期男:女 =1:3 女性雌激素减少期(55岁)，发病率显著减少 男女SLE患者雌激素代谢产物增加 妊娠可诱发SLE环境：感染、日光、药物、食物发病机制遗传素质者性激素或和环境因素异常免疫应答多种自身抗体发病病 理基本病理变化： CT的纤维蛋白样变性（CIC和纤维蛋白沉积） CT的基质黏液性水肿，见于疾病的早期 坏死性血管炎（血管壁的纤维蛋白样变性，坏死）特征性改变临床表现诱因：光照、 感染、 妊娠 、分娩、 手术、药物临床表现特点：可急可缓、多样性、迁延、反复全身症状：90%发热、乏力、体重下降各脏器损害各脏器损害皮肤与粘膜：80%骨关节与肌肉：85%关节痛、40%肌痛、5%肌炎浆膜炎肾：几乎都有病理变化心血管：心包炎、心肌炎肺：胸膜炎、狼疮性肺炎 消化道：食欲差、转氨酶神经系统：CNS，脑脊液中蛋白Glu颅压血液系统：三系眼：眼底变化干燥综合征：30%-40%特点：多系统损害皮肤与粘膜 暴露部位，对称性，多样性蝶形红斑：颧颊、鼻梁，色素沉着，40%盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆鳞屑手部红斑：指腹红斑、甲周红斑、掌红斑网状青斑、斑丘疹、紫癜、水疱雷诺氏现象：苍白（小动脉痉挛）-紫绀（静脉丛扩张）-潮红（小动脉痉挛解除）光过敏：40%口腔粘膜溃疡：30%脱发：前额发际，40%实验室及其他检查一般检查：血、尿常规，ESR，肝肾功能狼疮带检查：免疫荧光法，70%，腕上方伸侧皮肤肾活检 活动性病变：肾小球坏死、细胞性新月体、肾间质炎症浸润、坏死性血管炎 慢性病变：肾小球硬化、纤维性新月体、肾间质纤维化、肾小管萎缩免疫学检查免疫学检查自身抗体：抗核抗体谱、抗磷脂抗体、其它自身抗体补体：C3，C4，CH50，与病情活动有关其它：IL-2受体，血沉抗核抗体（ANA)1：80以上敏感性高95用于SLE的筛选，ANA（）可基本排除SLE特异性低65也可见于其它风湿性疾病，ANA（）不一定就是SLE 抗双链DNA抗体 （抗dsDNA)敏感性稍低70特异性较高95与病情活动相平行，活动期抗dsDNA 阳性 抗Sm抗体敏感性低2030特异性高99，是SLE标志性抗体与病情活动不平行，缓解期Sm抗体可阳性其它抗核抗体抗DNP抗体（抗脱氧核糖核蛋白抗体）：SLE抗RNP抗体（抗核糖核蛋白抗体）：40，MCTD抗Rib-P(rRNP)抗体（抗核糖体P蛋白抗体）：15% 特异性较高抗SSA（Ro)抗体：15，干燥综合征抗SSB（La)抗体：10，干燥综合征抗HP抗体（抗组蛋白抗体）：药物性狼疮SLE诊断标准1982年ARA制订的诊断标准：颧颊部红斑：平的或高于皮肤的固定性红斑盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆鳞屑口腔溃疡：医生证实光过敏：日晒后皮肤过敏关节炎：非侵蚀性关节炎，2个外周关节浆膜炎：胸膜炎或心包炎神经系统病变：癫痫发作或精神症状肾脏病变：蛋白尿（0.5g）或管型尿血液系统异常：溶血性贫血或白细胞(4.0109)或淋巴细胞 (1.5109)或血小板(38），乏力，疲倦脏器损害：癫痫、精神异常、脑血管病；关节痛、关节炎；持续尿、肾功能异常；皮疹、口腔溃疡；浆膜炎；溶贫、血小板、白细胞减少免疫学：抗ds-DNA滴度，C3、C4，血沉治疗目标控制病情活动减少复发次数和程度防治并发症保护重要脏器功能治 疗一般治疗轻型SLE重型SLE急性爆发危重型缓解期一般治疗避免劳累避孕忌用含雌激素的避孕药避免日光及紫外线照射避免感染暂不预防接种轻型SLE约25%症状轻：疲倦、关节痛、肌痛、皮疹 无重要脏器损伤非甾类消炎药：关节肌肉痛氯喹：光过敏和关节症状小剂量糖皮质激素：强的松0.5mg/kg/d重型SLE活动度较高，全身症状（发热、乏力)，重要脏器受损，实验室检查明显异常糖皮质激素：细胞毒药物或其它免疫抑制剂：与糖皮质激素合用 (用于LN、脑狼疮等或不能用大量激素者)静脉注射大剂量丙种球蛋白中药细胞毒药物或免疫抑制剂CTX（环磷酰胺）0.61.0/次或1016mg/kg/次 静滴1次/24周，渐至1次/3月至静止后1年MTX(氨甲蝶呤) 1015mg/次 1次/周AZA(硫唑嘌呤) 100150mg/d312月，维持25mg/d 23年VCR(长春新碱) 12mg/次 1次/周CSA(环胞素A) 35mg/kg/dMMF(霉酚酸酯) 选择性抑制淋巴细胞 11.5g/d雷公藤：20mg/次，3次/d预 后生存率5年8594%，10年7090%，20年70影响预后的因素： 血肌酐 高血压 严重脑狼疮 心肌损害并心力衰死因感染、肾衰、脑狼疮、心力衰竭 课程要点1、熟悉风湿病的基本概念2、熟悉风湿病的药物治疗3、熟悉RA、SLE的临床表现4、掌握RA、SLE的诊断标准5、掌握RA、SLE的治疗原则题 型名词解释：风湿、RF、ANA、抗Sm抗体、 抗dsDNA抗体间答： RA的诊断标准 SLE的诊断标准 RA的治疗原则（指主要方法，药物治疗） SLE的治疗原则