抑郁症抑郁症治疗新治疗新选择选择1抑郁症治疗的目的和现状2最新指南和循证的提示3抑郁症治疗的新选择目录目录2016 CANMAT2016 CANMAT2016 CANMAT2016 CANMAT成人抑郁障碍管理临床指南成人抑郁障碍管理临床指南成人抑郁障碍管理临床指南成人抑郁障碍管理临床指南 抑郁症治疗的目标抑郁症治疗的目标CANMATCANMAT的两阶段治疗（急性期和维持治疗）的两阶段治疗（急性期和维持治疗）及目标及目标急性期急性期控制症状控制症状恢复社会心理功能恢复社会心理功能维持期维持期回归社会回归社会保证生活质量保证生活质量防止复发防止复发改善改善改善改善功能损害功能损害功能损害功能损害获得获得临床治愈临床治愈提高提高提高提高生活质量生活质量生活质量生活质量抑郁症治疗的总目标抑郁症治疗的总目标20102010年年年年APAAPA抑郁障碍治抑郁障碍治抑郁障碍治抑郁障碍治疗实疗实践指南践指南践指南践指南抑郁症治疗的目标抑郁症治疗的目标I. I. 临床治愈率不理想，期待更高疗效临床治愈率不理想，期待更高疗效STARD研究中，只有不到1/3患者 能够在6周的单药常规剂量治疗中 达到临床治愈2-31.AnnInternMed.2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.Am J Psychiatry 2006; 163:2840临床治愈临床治愈SSRIs治疗的临床治愈率近似1抑郁症治疗的现状抑郁症治疗的现状II. II. 残留症状多，影响患者生活质量和社会功能残留症状多，影响患者生活质量和社会功能在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症状，最常见的为睡眠障碍、精力缺乏、认知减退等。1-2在抑郁发作期其发生率为85-94%，在缓解期其发生率为39-44%。2而这常常导致疾病的慢性化、复燃、社会心理功能难以康复。31.JPsychopharmacol.2006May;20(3Suppl):29-34.2.PsychologicalMedicine(2011),41,11651174.3.李凌江.中华精神科杂志.2013.抑郁症治疗的抑郁症治疗的现状现状残留症状加重患者工作能力的损害和人际家庭关系的困扰，严重影响患者的生活质量和社会功能有残留症状的患者复燃率更高从痊愈到复燃或复发的时间（月）有残留症状无残留症状76%25%复燃或复发患者比例100%80%60%40%20%0KennedyN,PaykelE.S.JAffectDisord2004;80:135144;PaykelE,etal.PsychoMed.1995;25:1171-1180.抑郁症治疗的抑郁症治疗的现状现状1抑郁症治疗的目的和现状2 2最新指南和最新指南和循证循证的提示的提示3抑郁症治疗的新选择目录目录患者因素临床表现合并症用药反应和副作用个体偏好药物因素药物疗效耐受性药物相互作用服用简单成本和可用性CANMAT2016指南：影响药物选择的因素不仅要考虑药物本身的因素，比如疗效、耐受性、便利性等也要关注患者意愿，考虑患者的临床表现、个体偏好等CanJPsychiatry.2016Aug2.1线（线（1级证据）级证据）阿戈美拉汀阿戈美拉汀MT1及及MT2激动剂；激动剂；5-HT2结抗剂结抗剂NDRI25-50mg安非他酮安非他酮NDRI150-300mg西酞普兰西酞普兰SSRI20-40mg去甲文拉法辛去甲文拉法辛SNRI50-100mg度洛西汀度洛西汀SNRI60mg艾司西酞普兰艾司西酞普兰SSRI10-20mg氟西汀氟西汀SSRI20-60mg氟伏沙明氟伏沙明SSRI100-300mg米安色林米安色林2肾上腺素能受体激动剂；肾上腺素能受体激动剂；5-HT2拮抗剂拮抗剂60-120mg米那普仑米那普仑SNRI100mg米氮平米氮平2肾上腺素能受体激动剂；肾上腺素能受体激动剂；5-HT2拮抗剂拮抗剂15-45mg帕罗西汀帕罗西汀SSRI20-50mg控释剂：控释剂：25-62.5mg舍曲林舍曲林SSRI50-200mg文拉法辛文拉法辛SNRI75-225mg沃替西汀沃替西汀5-HT再提取抑制剂；再提取抑制剂；5-HT1A激动剂激动剂10-20mg5-HT18部分激动剂；部分激动剂；5-HT1D、5-HT3A推荐的一线治疗药物：推荐的一线治疗药物：阿戈美拉丁阿戈美拉丁、 安非他酮、安非他酮、SSRIsSSRIs、SNRIsSNRIs以及沃替西汀以及沃替西汀等等CANMAT2016指南：一线药物推荐发表杂志和时间：发表杂志和时间： 柳叶刀 2018年2月21日 研究检索范围：研究检索范围：Cochrane临床对照试验中心注册数据库、CINAHL、Embase、LILACS数据库、MEDLINE、MEDLINE In-Process、PsycINFO、监管部门网站及国际研究注册中心纳入的研究：纳入的研究：2016年1月8日前发表及未发表的、探讨21种常用抗抑郁药治疗18岁及以上抑郁症急性期患者的随机安慰剂或头对头对照研究；主要转归指标：主要转归指标：21种抗抑郁药的相对疗效（以有效率表示）及可接受度（以全因治疗中止率表示）。研究者基于成对（pairwise）比较及随机效应网络meta分析计算了比值比（ORs）CiprianiAetal.Lancet,PublishedOnlineFebruary21,2018疗效：疗效：阿戈美拉汀阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀伏硫西汀的疗效显著优于其他抗抑郁药（OR 1.19-1.96）而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮的疗效相对较差（OR 0.51-0.84）。Meta分析的主要结果分析的主要结果抗抑郁药之间头对头研究结果：抗抑郁药之间头对头研究结果：研究数量：194项n=34 196）数字对应的抗抑郁药物1.阿戈美拉汀 2. 阿米替林 3. 安非他酮 4. 西酞普兰 5. 氯米帕明 6. 去甲文拉法辛 7. 度洛西汀 8. 艾司西酞普兰 9. 氟西汀 10. 氟伏沙明 11. 左旋米那普仑 12. 米那普仑 13. 米氮平 14. 萘法唑酮 15. 帕罗西汀 16. 瑞波西汀 17. 舍曲林 18. 曲唑酮 19. 文拉法辛 20. 维拉唑酮 21. 伏硫西汀 可接受度：可接受度：阿戈美拉汀阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀伏硫西汀的耐受性显著优于其他抗抑郁药（OR 0.43-0.77）而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脱落率最高（OR 1.30-2.32）。小结小结I.无论是APA还是CANMAT，抑郁症治疗的目标始终是获得痊愈、回复社会功能、提高生活质量II.目前临床常用药物的治愈率不理想，残留症状多，容易呆滞疾病慢性化、增加复发风险、影响生活质量期待更好地解决方案III.最新的指南提示，在选择药物治疗抑郁症时，不仅要考虑药物本身的疗效，可接受度、方便服用也是重要因素，同时，还要考虑个体临床表现和偏好IV.最新的柳叶刀荟萃分析提示，综合疗效和可接受度，阿戈美拉汀、艾司西酞普兰和伏硫西汀相对更有优势。1抑郁症治疗的目的和现状2最新指南和循证的提示3抑郁症治疗的新选择目录目录抑郁症药物治疗的抑郁症药物治疗的思考思考单胺能假说单胺能假说其它假说其它假说（如生物节律假说）（如生物节律假说）？更好痊愈更好痊愈更好痊愈更好痊愈M1H1a1NA+SRINRI5-HT2A5-HT2C三环类抗抑郁剂三环类抗抑郁剂SRI选择性选择性5-HT5-HT再摄取再摄取抑制剂抑制剂(SSRI)(SSRI)SRINRI5-HT5-HT和和NENE再摄取再摄取抑制剂抑制剂(SNRI)(SNRI)StahlSM.StahlsEssentialPsychopharmacology.3rded.2008;deBodinatCetal.NatRevDrugDiscov.2010Aug;9(8):628-42.抗抑郁药物的受体机制：传统抗抑郁药物的受体机制：传统新型新型阿戈美拉汀是第一个褪黑素抗抑郁剂，具有褪黑素受体激动和5-HT2c受体拮抗双重作用机制双重作用机制MT1MT25-HT2C 阿戈美拉汀阿戈美拉汀 1.NatRevDrugDiscov.2010Aug;9(8):628-42.2.SMStahl-CNSspectrums,2014。阿戈美拉汀的全新机制阿戈美拉汀的全新机制阿戈美拉汀具有阿戈美拉汀具有5-HT5-HT2C2C受体拮抗受体拮抗和和褪黑素受体激动褪黑素受体激动双重作用双重作用拮抗5-HT2C受体作用，增加前额叶皮质的NE、DA水平，并促进神经再生。1-2激动褪黑素受体作用，调节生物节律阿戈美拉汀阿戈美拉汀-新的治疗选择新的治疗选择直接提高单胺水平直接提高单胺水平调节重建生物节律调节重建生物节律兴趣缺乏兴趣缺乏疲劳疲劳快感缺失快感缺失睡眠障碍睡眠障碍阿戈美拉汀为日间兴趣缺乏日间兴趣缺乏、夜间睡眠障碍夜间睡眠障碍的抑郁患者提供了新的治疗选择阿戈美拉汀疗效优于单胺假说药物阿戈美拉汀疗效优于单胺假说药物2013年一项汇总分析：6项头对头、双盲、RCT、急性期（6-12周）研究，纳入抑郁患者1997例 （阿戈美拉汀1001例+SSRI/SNRI 996例）在HAMD17评分改善和治疗有效率方面，阿戈美拉汀均显著高于SSRI/SNRIP P=0.012=0.012P P=0.013=0.013二者基线二者基线HAMD17HAMD17总分分别为总分分别为26.826.8和和26.926.9Kasper S, Corruble E, Hale A, et al. Antidepressant efficacy of agomelatine versus SSRI/SNRI: results from a pooled analysis of head-to-head studies without a placebo contro. International Clinical Psychopharmacology, 2013, 28(1):12.阿戈美拉汀疗效优于单胺假说药物阿戈美拉汀疗效优于单胺假说药物 2014年的发表于Aust N Z J Psychiatry的荟萃分析：阿戈美拉汀临床治愈率更治愈率更高高Huang K L, Lu W C, Wang Y Y, et al. Comparison of agomelatine and selective serotonin reuptake inhibitors/serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in major depressive disorder: A meta-analysis of head-to-head randomized clinical trials. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 2014, 48(7):663-671.一项为期8周的多中心、双盲临床研究结果：结果：阿戈美拉汀能有效调节睡眠结构，并且治疗一周即有显著效果入睡入睡睡眠质量睡眠质量Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S, et al. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2010, 30(2):135-44.阿戈美拉汀阿戈美拉汀-睡眠节律优势睡眠节律优势药物药物睡眠效率睡眠效率慢波睡眠慢波睡眠（SWS）快动眼睡眠快动眼睡眠（REM）镇静作用镇静作用TCA： 阿米替林阿米替林（显著）（显著）（轻度）（轻度） （显著）（显著）（显著）（显著）SSRIs： 氟西汀氟西汀 帕罗西汀帕罗西汀（显著）（显著）（显著）（显著）或无影响或无影响或无影响或无影响（中度）（中度）轻微或无影响轻微或无影响NASNRIs： 文拉法辛文拉法辛NANA（中度）（中度）（中度）（中度）5-HT受体拮抗受体拮抗剂：剂： 曲唑酮曲唑酮（显著）（显著）无影响无影响（轻度）（轻度）（轻度）（轻度）NaSSA： 米氮平米氮平（显著）（显著）（在健康人）（在健康人）无影响无影响（显著）（显著）阿戈美拉汀阿戈美拉汀（显著）（显著）（显著）（显著）无影响无影响无影响无影响Pandi-PerumalSR,etal.WorldJBiolPsychiatry.2009;10(4Pt2):342-54.现有抗抑郁药物大多不能有效改善睡眠紊乱现有抗抑郁药物大多不能有效改善睡眠紊乱阿戈美拉汀提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑郁症患者失眠、早醒等障碍，与镇静改善睡眠有本质区别* 阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高睡眠效率Quera Salva M A, Vanier B, Laredo J, et al. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2007, 10(5):691-696.阿戈美拉汀阿戈美拉汀-睡眠节律优势睡眠节律优势阿戈美拉汀阿戈美拉汀-睡眠节律优势睡眠节律优势 阿戈美拉汀能有效恢复患者昼夜节律，显著改善觉醒、行为完整性以及日间功能，而不影响第二天精神活动状态觉醒觉醒行为完整性行为完整性日间功能日间功能Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. Journal of Clinical Psychiatry, 2007, 68(11):1723.Querasalva M A, Hajak G, Philip P, et al. Comparison of agomelatine and escitalopram on nighttime sleep and daytime condition and efficacy in major depressive disorder patients. International Clinical Psychopharmacology, 2011, 26(5):252.阿戈美拉汀阿戈美拉汀-治疗兴趣缺乏方面的优势治疗兴趣缺乏方面的优势一项为期8周的阿戈美拉汀与文拉法辛对照的研究，以SHAPS量表为评定工具，研究阿戈美拉汀在兴趣/快感缺乏方面的疗效与文拉法辛相比，阿戈美拉汀治疗1周（T1）后患者在兴趣/快感缺失方面的改善有统计学差异，并维持到8周（T3）研究终点Martinotti G, Sepede G, Gambi F, et al. Agomelatine versus venlafaxine XR in the treatment of anhedonia in major depressive disorder: a pilot study. Journal of clinical psychopharmacology, 2012, 32(4):487-91.阿戈美拉汀阿戈美拉汀-治疗兴趣缺乏方面优势治疗兴趣缺乏方面优势阿戈美拉汀在兴趣/快感缺失方面的疗效显著优于艾司西酞普兰Corruble E, De Bodinat C, Beladi C, et al. Efficacy of agomelatine and escitalopram on depression, subjective sleep and emotional experiences in patients with major depressive disorder: a 24-wk randomized, controlled, double-blind trial. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2013, 16(10):2219-2234.不同的通路受损导致不同的症状抑郁情绪抑郁情绪淡漠淡漠/兴趣缺乏兴趣缺乏易疲劳易疲劳不同的症状使用不同的抗抑郁药不同的症状使用不同的抗抑郁药nDA、NE减少减少：幸福感减少、兴趣缺失、快感缺失、缺乏动力、自信减低、警觉性下降（正性情感减少正性情感减少）n5-HT、NE减少减少：内疚内疚、厌恶、恐惧、焦虑、敌意、易激惹、孤独、自杀自杀（负性情感增加负性情感增加）阿美宁阿美宁+SSRI/SNRI阿戈美拉汀阿戈美拉汀阿戈美拉汀撤药反应发生率低阿戈美拉汀撤药反应发生率低一项对照研究比较了阿戈美拉汀和帕罗西汀的撤药症状（DESS），阿戈美拉汀组发生率与安慰剂无差异，显著优于帕罗西汀组1 另一项研究也证明阿戈美拉汀可以安全停药，无反跳症状21 Montgomery S A, Kennedy S H, Burrows G D, et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. International Clinical Psychopharmacology, 2004, 19(5):271-280.2Goodwin G M, Emsley R, Rembry S, et al. Agomelatine Prevents Relapse in Patients With Major Depressive Disorder Without Evidence of a Discontinuation Syndrome: A 24-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Journal of Clinical Psychiatry, 2009, 70(8):1128-1137.恶心便秘腹泻口干头痛头晕嗜睡神经质焦虑激动失眠疲劳出汗衰弱震颤厌食食欲增加体重增加男性性功能障碍阿戈美拉汀cCCCCCCCCCC艾司西酞普兰154873642285322210氟西汀2110131412168910112帕罗西汀261411181813235521311158116舍曲林268181620121333616118113116度洛西汀20118158731186310文拉法辛IR3715822251923136218121251118米氮平13257548717122016 CANMAT2016 CANMAT2016 CANMAT2016 CANMAT：新型抗抑郁药物不良反应新型抗抑郁药物不良反应c c是指不常见，发生率是指不常见，发生率010%010%。 灰色表示比较常见，发生率灰色表示比较常见，发生率10-30%10-30%。黑色表示常见，发生率黑色表示常见，发生率30%30%。CanJPsychiatry.2016Aug2.阿戈美拉汀引起的肝损伤大多可逆：阿戈美拉汀引起的肝损伤大多可逆：2017年一项对四个前瞻性、多中心、开放、非介入性汇总分析研究，9601例患者阿戈美拉汀治疗12-52周出现3ULN的患者发生率低：0.5%0.5%约82.6%82.6%可逆发生时间：78.2%出现在治疗第6-126-12周患者特征：联合用药联合用药、女性、中年Laux G, Barthel B, Hajak G, et al. Pooled Analysis of Four Non-Interventional Studies: Effectiveness and Tolerability of the Antidepressant Agomelatine in Daily Practice. European Psychiatry, 2017, 34(4):895-914.阿戈美拉汀阿戈美拉汀-肝损问题肝损问题阿戈美拉汀阿戈美拉汀-肝损问题肝损问题 2014年Am J Psychiatry的一篇荟萃分析，系统研究了抗抑郁药物的肝毒性问题，发现所有抗抑郁药物都会引起肝损伤 阿戈美拉汀引起肝损伤风险与度洛西汀、安非他酮、米氮平等相当药物药物检测指标检测指标概率概率DILI or case report阿米替林阿米替林Abnormal LFT3%米氮平米氮平 ALT3xULN2%no DILI in clinical trials；3 cases阿戈美拉汀阿戈美拉汀ALT3xULN（25mg）1.40%58ALT3xULN（50mg;placebo:0.6%）2.50%度洛西汀度洛西汀 ALT3xULN （placebo:0.3%） 1.10%58/406ALT5xULN （placebo: 0）0.60%DILI: 26.2/100,000帕罗西汀帕罗西汀 ALT3xULN1%no DILI in clinical trials舍曲林舍曲林 ALT3xULN0.5%-1.3%DILI: 1.28/100,000安非他酮安非他酮ALT3xULN0.1-1%no DILI in clinical trials Voican C S, Corruble E, Naveau S, et al. Antidepressant-induced liver injury: a review for clinicians. American Journal of Psychiatry, 2014, 171(4):404.阿戈美拉汀使用的注意事项用法用量：用法用量：推荐剂量为25mg，每日1次，睡前口服，两周改善不明显，可加至50mg。所有患者在起始治疗时应进行肝功能检查并定期复查，建议在治疗3周、6周（急性期治疗结束时）、12周和24周（维持治疗结束时）进行定期化验。此后可根据临床需要进行检查。禁忌症：禁忌症：对活性成份或任何赋形剂过敏的患者禁用。乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者（即肝硬化或活动性肝病患者）禁用。阿戈美拉汀禁止与强效CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明，环丙沙星）合用。药物相互作用药物相互作用阿戈美拉汀主要经过细胞色素P4501A2（CYP1A2）（90%）和CYP2C9/19（10%）代谢。与这些酶有相互作用的药物可能会降低或提高阿戈美拉汀的生物利用度。药物药物阿戈美拉汀代谢酶阿戈美拉汀代谢酶阿戈美拉汀的阿戈美拉汀的浓度变化浓度变化CYP1A2（90%）CYP2C9/19（10%）氟伏沙明氟伏沙明强效抑制剂强效抑制剂中度抑制剂中度抑制剂抑制代谢，浓度增高抑制代谢，浓度增高60倍倍环丙沙星环丙沙星强效抑制剂强效抑制剂抑制代谢，浓度增高抑制代谢，浓度增高雌激素、普萘洛尔、雌激素、普萘洛尔、依诺沙星依诺沙星中度抑制剂中度抑制剂抑制代谢，浓度增高数抑制代谢，浓度增高数倍倍利福平利福平三种细胞色素诱导剂三种细胞色素诱导剂降低生物利用度降低生物利用度吸烟吸烟诱导剂诱导剂降低生物利用度降低生物利用度吸收和代谢吸收和代谢阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好（80%）。绝对生物利用度低（口服治疗剂量5%），个体间差异较大。在治疗剂量范围内，阿戈美拉汀的系统暴露随剂量升高而成比例地增加。高剂量时，首过效应达到饱和。进食（标准饮食或高脂饮食）不影响阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率。高脂饮食会增加个体差异。阿戈美拉汀消除速率快，平均的血浆消除半衰期为1-2小时，清除率较高（约为1100ml/min），主要以代谢产物的形式经尿液排泄（80%）重复给药不会改变药物的药代动力学过程。总结获得临床治愈、恢复社会功能和保证生活质量是抑郁症治疗的目标最新指南告诉我们在选择药物治疗抑郁症时要考虑药物因素，更要关注患者本身，要考虑患者自身的临床表现和个体偏好等最新的荟萃分析提示阿戈美拉汀是综合考虑疗效和可接受度之后的优选之一同时，阿戈美拉汀的单胺与生物节律协同作用，为彻底消除抑郁症状，提高患者生活质量，恢复社会功能，减少复发，达到真正意义的痊愈提供新的可能阿戈美拉汀的肝损问题需要科学评估，可以早期防控感谢关注感谢关注