乙肝肝硬化诊疗Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望肝脏结构与肝炎病理南方医院感染内科肝炎基础实验室南方医院感染内科肝炎基础实验室肝肝胆管胆管门静脉门静脉肝血窦肝血窦毛细胆管毛细胆管肝板肝板中央静脉中央静脉肝动脉肝动脉图图肝移植术所摘除的病肝肝移植术所摘除的病肝慢性乙肝感染的自然史慢性乙肝感染的自然史急性急性急性急性感染感染感染感染慢性携带慢性携带慢性携带慢性携带痊愈痊愈痊愈痊愈30303030 50 50 50 50 年年年年慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎非活动性非活动性非活动性非活动性活动性活动性活动性活动性进展进展进展进展肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化肝癌肝癌肝癌肝癌死亡死亡死亡死亡Adapted from Feitelson, Adapted from Feitelson, Lab InvestLab Invest 1994 1994失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化 中中国人国人HBV感染的自然病程感染的自然病程免免疫疫耐耐受受期期免免疫疫清清除除期期非活动性非活动性携带状态携带状态持续稳定持续稳定反复清除反复清除肝硬化肝硬化肝衰竭肝衰竭 肝肝 癌癌(HBeAg+/)HBV结构外膜外膜HBsAg表面抗原表面抗原核壳核壳DNA核酸核酸HBcAg 核心抗原核心抗原HBeAg e抗原抗原HBV 生活史乙肝新三步曲乙肝新三步曲转氨酶升高转氨酶升高ALT/AST病毒定量病毒定量乙肝乙肝“两对半两对半”病毒变异病毒变异B超超/CT病理病理乙乙 肝肝 病病 毒毒+抗病毒免疫抗病毒免疫肝脏肝脏炎症炎症肝硬化肝硬化肝衰竭肝衰竭肝肝 癌癌乙型肝炎发病机理非病毒直接细胞病变致病非病毒直接细胞病变致病免疫介导致病（肝细胞损伤）免疫介导致病（肝细胞损伤） 肝炎反复活动肝炎反复活动 病 毒 抗病毒 复 制 免 疫乙型肝炎发病机理肝炎静止期（小三阳）肝炎静止期（小三阳） 病毒携带病毒携带（大三阳）大三阳） 病病 毒毒免免疫疫复复制制病病毒毒复复制制免免疫疫乙肝病毒复制是肝炎活动的启动因素乙肝病毒复制是肝纤维化的启动因素乙肝病毒复制是肝癌超高危因素 相对危险度 HBeAg +/HBeAg-： 60.2/9.2 常规护肝、抗纤维化治疗效果有限常规护肝、抗纤维化治疗效果有限抗乙肝病毒治疗是关键抗乙肝病毒治疗是关键 对肝纤维化的可能干预途径对肝纤维化的可能干预途径？清除引清除引起肝损起肝损的病原的病原阻止纤阻止纤维化的维化的病理生病理生理过程理过程降解富降解富含胶原含胶原的基质的基质阻止肝纤维化的有效治疗阻止肝纤维化的有效治疗主要治疗手段-针对原发病的病因治疗抗炎症治疗及抑制肝内ECM生成促进ECM的降解等抗病毒治疗意义抗病毒治疗意义乙肝抗病毒治疗是阻止疾病进程的第一环节抗肝纤维化的基础阻止病程进展与防止HCC的发生84Niederau et al. N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率无并发症患者的比例无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards modelIFN IFN 治疗后取得治疗后取得HBeAg HBeAg 血清转换血清转换临床结局的影响临床结局的影响Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年年年4681012142IFN治疗，持续应答治疗，持续应答 (SR) 未治疗未治疗 IFN治疗，非持续应答治疗，非持续应答 SR与未与未SR相比，相比，P=0.027SR者与未者与未SR者相比，者相比，P=0.019 SR与未与未SR相比，相比，P=0.048SR者比未治疗者相比，者比未治疗者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例存活患者的比例无并发症患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2IFN IFN 对对HBeAgHBeAg阴性慢性乙肝患者阴性慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处获得持续应答后的远期益处干扰素具有长期的疗效干扰素具有长期的疗效 IFN 治疗后治疗后HBeAg 清除者清除者v 随访随访48年年80%90%维持应答维持应答v 继继HBeAg 消失后，可出现消失后，可出现 HBsAg 血清转换血清转换v 肝脏失代偿者显著减少肝脏失代偿者显著减少v 存活率提高存活率提高 lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971出现疾病进展出现疾病进展出现疾病进展出现疾病进展的比例的比例的比例的比例疾病进展的时间疾病进展的时间 (月月)安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.001拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.00118%18%8%8%NA抗病毒治疗能有效延缓肝病进展 拉米夫定拉米夫定P=0.023出现疾病进展出现疾病进展出现疾病进展出现疾病进展的比例的比例的比例的比例疾病进展的时间疾病进展的时间疾病进展的时间疾病进展的时间 ( (月月月月) )安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.0018.8%8.8%3.4%3.4%NANA抗病毒抗病毒治疗能治疗能降低降低Child-PughChild-Pugh评分评分安慰剂安慰剂 (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)诊断诊断诊断诊断HCCHCC的比例的比例的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.0477.4%7.4%3.9%3.9%NANA抗病毒抗病毒治疗能治疗能降低降低HCCHCC发生率发生率拉米夫定治疗时桥样纤维化改善拉米夫定治疗时桥样纤维化改善 （HBV YMDD 变异株感染者）变异株感染者）治疗前治疗前治疗治疗24月月Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17肝纤维化诊断方法回顾 肝组织活检肝组织活检 诊断肝纤维化的诊断肝纤维化的“金标准金标准” 肝组织病理分级（肝组织病理分级（）分期（）分期（） 肝活检误诊率达肝活检误诊率达2020，严重并发症相关死亡率为，严重并发症相关死亡率为0.01%0.01%血清学血清学 无创性肝纤维化诊断方法无创性肝纤维化诊断方法影像学影像学非肝脏特异性，非肝脏特异性，对排除肝硬化诊断有一定意义，对排除肝硬化诊断有一定意义，不能对肝纤维化分级进行准确分级。不能对肝纤维化分级进行准确分级。 对诊断中晚期肝硬化有一定意义。对诊断中晚期肝硬化有一定意义。直接血清指标：直接血清指标：细胞外基质细胞外基质 PICP PIIIIII NP IVIV 胶原 层粘连蛋白粘连蛋白 HA YKL-40 胶原酶 胶原蛋白酶 TGF- MMPs TIMPs等间接血清指标：间接血清指标：肝脏功能相关指标综合分析肝脏功能相关指标综合分析 ALT AST/ALT PLT PT GGT （ARPI Fibrotest Forn Actitest）等 肝纤维化血清指标肝纤维化血清指标 评估治疗的疗效和预示疾病的进展评估治疗的疗效和预示疾病的进展 PIIIIIINP YKL-60 ：预示生存率降低 HA PIIIIIINP ：预示原发性胆汁性肝硬化的进展 HA :丙肝患者预后的评估，与CTP评分相关u直接血清纤维化指标的局限性直接血清纤维化指标的局限性非肝脏特异性非肝脏特异性受排泄、炎症因素的影响受排泄、炎症因素的影响反应基质的代谢，而不仅仅反应基质的沉积反应基质的代谢，而不仅仅反应基质的沉积与严重肝纤维化有明显相关性，不能对肝纤维化进行准确分级与严重肝纤维化有明显相关性，不能对肝纤维化进行准确分级肝纤维化影像学指标肝纤维化影像学指标B B 超超回声分布回声分布 血管走行血管走行 胆囊胆囊 脾脏大小脾脏大小 脾静脉脾静脉 门静脉门静脉CTCT 肝脏各叶大小肝脏各叶大小 门静脉的宽度门静脉的宽度 包膜包膜 回声分布回声分布 血管走行血管走行 脾脏大小脾脏大小 脾静脉脾静脉 门静脉门静脉 对诊断中晚期肝硬化有一定意义；对诊断中晚期肝硬化有一定意义；对诊断早期肝硬化及轻度肝纤维化无意义对诊断早期肝硬化及轻度肝纤维化无意义受影像医师的主观判断的影响受影像医师的主观判断的影响 FibroScan-瞬时弹性记录仪利用肝脏硬度来判断肝脏纤维利用肝脏硬度来判断肝脏纤维化程度化程度通过用通过用50mHZ50mHZ波的剪切流速波的剪切流速, ,分析多个部位分析多个部位25cm25cm范围的肝范围的肝脏组织脏组织结果转换成弹性值结果转换成弹性值( (千帕千帕kPa) kPa) 要求要求: :成功率成功率60%60%以上以上, ,偏差值偏差值低于测量值中位数低于测量值中位数1/31/3FibroScan肝纤维扫描仪肝纤维扫描仪肝活检肝活检1/50000肝脏肝脏FibroScan1/500肝脏肝脏无禁忌证；无禁忌证；5分钟内完成分钟内完成;结果以结果以kPa表示表示.4cm1cm探探头头 视视 频频 图象图象 合合 格格 图图 像像不同疾病状态的FibroScan弹性值 肝功能肝功能Child-PughChild-Pugh（CPCP）评分）评分: CP : CP 6 6为为A A级，级，7 79 9分为分为B B级，级， 1010分为分为C C级级FibroScan 与肝组织病理对照 肝组织活检例肝组织活检例活检后个月内进行活检后个月内进行FibroscanFibroscan检测检测u ROCROC曲线曲线 （Receiver Operating CharacteristicReceiver Operating Characteristic）受试者工作特征受试者工作特征u ROCROC曲线曲线肝组织纤维化与肝组织纤维化与FibroscanFibroscan值关系值关系横轴横轴：特异性：特异性纵轴纵轴：灵敏性：灵敏性连接各测定点绘制曲线，计算曲线下面积连接各测定点绘制曲线，计算曲线下面积面积越大，诊断可信度（价值）越高。面积越大，诊断可信度（价值）越高。F1ROC曲线下面积=0.819, P=0.000ROC曲线下面积=0.909, P=0.000F2ROC曲线下面积=0.890, P=0.000F3ROC曲线下面积=0.910 P=0.000F4 弹性值与肝脏纤维化相关性高；严重肝脏炎症相关；肝脏脂肪变性无关。 Fibroscan Fibroscan 临床价值临床价值 u 小于小于 7 kPa 7 kPa 排除肝硬化排除肝硬化u 大于大于17 kPa 17 kPa 肝硬化肝硬化u 7 7 17 17 kPa 需肝活检病理需肝活检病理肝组织纤维化与肝组织纤维化与FibroscanFibroscan值关系值关系肝硬化治疗 抗病毒治疗抗病毒治疗慢性乙肝肝硬化慢性乙肝肝硬化1.1.有炎症活动和有炎症活动和/ /或病毒活跃复制（或病毒活跃复制（NA or IFNNA or IFN）2.NA2.NA预防性治疗预防性治疗慢性丙型肝炎肝硬化，代偿期慢性丙型肝炎肝硬化，代偿期小剂量小剂量IFNIFN长疗程治疗。长疗程治疗。肝硬化治疗 中成药抗纤维化治疗中成药抗纤维化治疗1.1.鳖甲软肝片；安络化纤丸鳖甲软肝片；安络化纤丸 等众多等众多2.2.多未经循证医学证明疗效多未经循证医学证明疗效小 结 肝硬化是多种原因导致肝长期或严重损害的结局；肝硬化是多种原因导致肝长期或严重损害的结局；肝硬化的诊断从有创技术向无创技术发展；肝硬化的诊断从有创技术向无创技术发展；早期肝硬化是可逆的；早期肝硬化是可逆的；抗病毒治疗能有效预防慢性乙肝或丙肝所致肝硬化抗病毒治疗能有效预防慢性乙肝或丙肝所致肝硬化抗纤维化中成药众多，多未经循证医学证明疗效抗纤维化中成药众多，多未经循证医学证明疗效