第十七章第十七章 肝功能障碍肝功能障碍概述概述第一节第一节 病因和分类病因和分类第二节第二节 主要表现主要表现第三节第三节 肝纤维化肝纤维化第四节第四节 肝性脑病肝性脑病第五节第五节 肝肾综合征肝肾综合征P.346P.346肝功能障碍肝功能障碍（hepatic dysfunction）概念概念 各种损肝因素各种损肝因素 肝脏细胞（肝脏细胞（肝细胞肝细胞+ +肝非实质细胞肝非实质细胞）结构结构改变改变 临临 床床肝肝功能功能（分泌分泌、排泄排泄、合成合成、生物转化生物转化、 综综 免疫免疫等等 ）发生障碍）发生障碍 合合 症症机体黄疸、出血、感染、肾功能障碍、脑病机体黄疸、出血、感染、肾功能障碍、脑病肝功能衰竭（肝功能衰竭（hepatic failure）: 指指肝肝功功能能障障碍碍的的晚晚期期阶阶段段，临临床床上上以以肝肝肾肾综综合合症症和和肝肝性性脑脑病病为主要特征，患者几乎都以为主要特征，患者几乎都以肝性脑病肝性脑病而告终。而告终。 第一节第一节 病因和分类病因和分类一、常见病因一、常见病因（一）生物性因素：（一）生物性因素：肝炎病毒肝炎病毒、某些细菌、寄生虫等、某些细菌、寄生虫等（二）化学性因素：化学毒物（四氯化碳等）、（二）化学性因素：化学毒物（四氯化碳等）、酒精酒精（三）（三）药物药物性因素性因素： 表表17-317-3（四）营养性因素（四）营养性因素（五）遗传性因素（五）遗传性因素：遗传代谢障碍性肝病（遗传代谢障碍性肝病（儿童多见儿童多见）（五）免疫性因素（五）免疫性因素：自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（女性多见女性多见）二、分类二、分类 1、急性急性 2、慢性慢性 第二节第二节 肝功能障碍的主要表现肝功能障碍的主要表现一、物质代谢障碍一、物质代谢障碍 二、激素灭活功能障碍二、激素灭活功能障碍 三、胆汁代谢障碍三、胆汁代谢障碍 四、凝血功能异常四、凝血功能异常 五、生物转化功能障碍五、生物转化功能障碍 六、免疫功能低下六、免疫功能低下 七、水、电解质及酸碱平衡紊乱七、水、电解质及酸碱平衡紊乱 八、器官功能障碍八、器官功能障碍（自学自学）第三节第三节 肝纤维化肝纤维化 自学自学第四节第四节 肝性脑病肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE) 一、一、概念概念、分类与分期、分类与分期 二、二、发病机制发病机制 三、三、影响因素（诱因）影响因素（诱因） 四、防治的病理生理学基础四、防治的病理生理学基础精神异常精神异常概念：概念： 指在排除其它已知脑病前提下，继发于指在排除其它已知脑病前提下，继发于严重肝严重肝病病的的神经精神综合征神经精神综合征。 一、概念、分类与分期一、概念、分类与分期严重肝病严重肝病见于严重急性或慢性实质性肝脏疾病。见于严重急性或慢性实质性肝脏疾病。 性性格格和和行行为为的的改改变变或或失失常常、精精神神错错乱乱、言言语语混混乱乱、睡睡眠眠障障碍碍、昏昏睡睡、昏昏迷迷( (肝肝昏昏迷迷，hepatic hepatic coma coma ) )等。等。神经异常神经异常 扑翼样震颤、扑翼样震颤、肌张力增强、肌张力增强、对疼痛刺激对疼痛刺激 无反应、无反应、去大脑强直去大脑强直等。等。肝性肝性脑病的病的类型型类型型 特特 征征A A (Acute 急性急性 ) 急性肝衰竭急性肝衰竭相关肝性相关肝性脑病病B B (Bypass 旁路旁路 ) 为为单纯门体旁路体旁路所引起所引起肝性肝性脑病病, ,无明无明确的肝确的肝细胞胞损害害C C (Cirrhosis 肝硬化肝硬化 ) 伴肝硬化和伴肝硬化和门脉高脉高压和和( (或或) ) 门体分流体分流的肝性的肝性脑病病 最常见最常见亚型：亚型：发作性发作性肝性肝性脑病病诱因型诱因型自发型（无明显诱因）自发型（无明显诱因） 复发型复发型持续性持续性肝性肝性脑病病 轻型轻型轻微轻微肝性脑病肝性脑病(又称为又称为亚临床亚临床肝性脑病肝性脑病)重型重型治疗依赖型治疗依赖型( (19981998年年世界胃肠病学大会世界胃肠病学大会) )肝性肝性脑病病各期各期特点特点各期名称各期名称 精神症状精神症状 神经症状神经症状 脑电图脑电图 一一期期 性格改变：抑郁或欣快扑翼样震颤（）对称性性格改变：抑郁或欣快扑翼样震颤（）对称性慢波慢波（前驱期前驱期） 行为改变：无意识动作病理反射（）行为改变：无意识动作病理反射（） （每秒次）（每秒次） 睡眠时间：昼夜颠倒生理反射（）睡眠时间：昼夜颠倒生理反射（） 二期二期 一期症状加重，对时、一期症状加重，对时、 扑翼样震颤（）扑翼样震颤（） 同上同上（昏迷前期昏迷前期） 地、人的概念混乱，地、人的概念混乱， 病理反射（）病理反射（） 语言、书写障碍语言、书写障碍 生理反射（）生理反射（） 肌张力增强肌张力增强 三期三期 昏睡但可唤醒昏睡但可唤醒 扑翼样震颤（）扑翼样震颤（） 同上同上（昏睡期昏睡期） 语无伦次语无伦次 病理反射（）病理反射（） 明显精神错乱明显精神错乱 生理反射（）生理反射（） 肌张力明显增强肌张力明显增强 四期四期 完全昏迷完全昏迷 扑翼样震颤（）扑翼样震颤（） 极慢极慢波波（昏迷期昏迷期） 一切反应消失一切反应消失 生理反射（生理反射（） （每秒（每秒1.53次）次） 可有阵发性抽搐可有阵发性抽搐 病理反射（病理反射（） 肝功能衰竭和门肝功能衰竭和门- -体静脉分流时，肝脏不体静脉分流时，肝脏不能有效地清除毒性代谢产物，后者经体循环入能有效地清除毒性代谢产物，后者经体循环入脑，导致脑，导致脑细胞代谢和功能障碍脑细胞代谢和功能障碍。相关学说如。相关学说如下：下： 氨中毒学说氨中毒学说 - - 可解释可解释B B型、型、C C型机制型机制 假性神经递质学说假性神经递质学说 -可解释可解释A A型机制型机制 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 氨基丁酸学说氨基丁酸学说二、发病机制二、发病机制（一）氨中毒学说（一）氨中毒学说 （ammonia intoxication hypothesis） 大大概概内内容容：正正常常情情况况下下，血血氨氨的的来来源源和和去去路路保保持持动动态态平平衡衡，使使血血氨氨浓浓度度稳稳定定（一一般般59mol/L59mol/L或或100g/dl100g/dl）。氨氨在在肝肝中中经经鸟鸟氨氨酸酸循循环环( (ornithineornithine cycle)cycle)合合成成尿尿素素是是维维持持这这个个平平衡衡的的关关键键。当当肝肝功功能能严严重重受受损损时时，尿尿素素合合成成发发生生障障碍碍，引引起起血血氨氨升升高高并并进进入入脑脑组组织织，作作为为神经毒素造成脑功能障碍。神经毒素造成脑功能障碍。 肝严重受损时肝严重受损时，血氨经鸟氨，血氨经鸟氨酸循环合成尿素受阻，或经门体酸循环合成尿素受阻，或经门体分流绕过肝脏，不能被清除而浓分流绕过肝脏，不能被清除而浓度增加。度增加。 1. 1. 血氨增高的原因血氨增高的原因 (1)(1)尿素合成减少，血氨清除不足尿素合成减少，血氨清除不足(2)(2) 肝功能不全时，氨产生增加肝功能不全时，氨产生增加： 食食物物旦旦白白产产氨氨增增加加：肝肝硬硬化化( (门门静静脉脉血血流流受受阻阻、胆胆汁分泌汁分泌）细菌细菌分解蛋白质分解蛋白质产氨产氨 血血液液旦旦白白产产氨氨增增加加：上上消消化化道道出出血血蛋蛋白白质质在在肠肠道道内细菌作用下产氨内细菌作用下产氨 尿尿素素产产氨氨增增加加：肝肝肾肾综综合合征征氮氮质质血血症症胃胃肠肠道道的的尿素尿素肠内细菌尿素酶作用肠内细菌尿素酶作用产氨产氨； 肌肉产氨增加肌肉产氨增加：肌肉收缩：肌肉收缩肌肉中腺苷酸分解肌肉中腺苷酸分解 肠道、肾中氨的吸收与肠道、肾肠道、肾中氨的吸收与肠道、肾pHpH值的关系值的关系 酸透析酸透析 - - 当结肠肠腔内当结肠肠腔内pHpH值值 3 3（3 3 3.53.5） 肝性脑病时肝性脑病时 1.2 1.2 （0.6 0.6 1.2 1.2）(branched-chain amino acids, BCAA) (aromatic amino acids, AAA) 2. 2. 肝病时该比值下降的原因：肝病时该比值下降的原因： 血氨血氨 BCAA转氨基至转氨基至-酮戊二酸酮戊二酸 肌肉、脂肪组织摄取肌肉、脂肪组织摄取 BCAA 血血胰岛素胰岛素 和利用和利用BCAA 肝功能肝功能 血血胰高血胰高血 肝和肌肉蛋白质肝和肌肉蛋白质 糖素糖素 分解出分解出AAA AAA 肝转化肝转化AAA为糖与分解为糖与分解AAA 苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧bb- -羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧bb- -羟化羟化AAAAAAAAAAAABCAABCAABCAABCAA血脑屏障血脑屏障5 5- -羟色氨酸羟色氨酸5 5- -羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa 3. 3. 比值下降导致脑病的机制：比值下降导致脑病的机制：脱羧脱羧羟化羟化羟化羟化bb- -羟化羟化 大大概概内内容容：肝肝功功能能衰衰竭竭时时，脑脑内内GABAGABA浓浓度度增增加加可可通通过过GABA-AGABA-A受受体体(GABA/BZ(GABA/BZ受受体体，GABA/GABA/苯苯二二氮氮卓卓类类受受体体) )增增强强GABAGABA能能神神经经元元活活动动，导导致致突突触触后后膜膜ClCl- -通通道道开开放放，造造成成突突触触后后细细胞胞膜膜超超极化抑制极化抑制，产生肝性脑病。，产生肝性脑病。 目目前前认认为为GABAGABA能能神神经经元元活活动动变变化化与与肝肝性性脑脑病密切相关。病密切相关。（四）（四）-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）学说）学说 （- aminobutyric acid hypothesis）-氨基丁酸氨基丁酸增高的原因增高的原因 血中血中GABAGABA主要来源于肠道主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱酸酶催化形成，正常时被肠壁吸收后经细菌脱酸酶催化形成，正常时被肠壁吸收后经门静脉入肝清除。肝功能障碍时，肝不能清除门静脉入肝清除。肝功能障碍时，肝不能清除肠源性肠源性GABAGABA，使血中，使血中GABAGABA浓度升高浓度升高, ,同时因内环同时因内环境紊乱使血脑屏障对境紊乱使血脑屏障对GABAGABA通透性增高，致使进通透性增高，致使进入脑内的入脑内的GABAGABA增多增多 。 -氨基丁酸受体氨基丁酸受体增多增多 突触后神经膜表面上的突触后神经膜表面上的GABAGABA受体是由受体是由超分子超分子复合物复合物组成，包括组成，包括GABAGABA受体、苯二氮卓受体、巴比受体、苯二氮卓受体、巴比妥类受体妥类受体和和氯离子转运通道氯离子转运通道。三种配体彼此有协同。三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点。性非竞争性结合位点。 已证实已证实GABAGABA可引起可引起BZBZ和巴比妥类药物的催眠和巴比妥类药物的催眠作用，而安定和巴比妥类药物则能增强作用，而安定和巴比妥类药物则能增强GABAGABA的效应，的效应，由此可以解释由此可以解释临床上应用安定和巴比妥类药能诱发临床上应用安定和巴比妥类药能诱发肝性脑病肝性脑病的原因。的原因。 -氨基丁酸的毒性作用氨基丁酸的毒性作用 - -氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）通过通透性增通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，与突触强的血脑屏障进入中枢神经系统，与突触后神经元的特异性后神经元的特异性GABA受体结合，引起受体结合，引起ClCl- -通道开放，使细胞外通道开放，使细胞外ClCl- -内流，神经元细内流，神经元细胞膜呈胞膜呈超极化状态而受抑超极化状态而受抑，造成中枢神经，造成中枢神经系统功能障碍。系统功能障碍。 肝肝功功能能不不全全时时，许许多多蛋蛋白白质质和和脂脂肪肪的的代代谢谢产产物物如如硫硫醇醇可可抑抑制制尿尿素素合合成成；短短链链脂脂肪肪酸酸可可抑抑制制脑脑能能量量代代谢谢等。等。 其其他他如如酪酪氨氨酸酸经经肠肠道道细细胞胞作作用用产产生生的的酚酚，色色氨氨酸酸经经肠肠道道细细胞胞作作用用产产生生的的吲吲哚哚、甲甲基基吲吲哚哚等等能能抑抑制制脑脑细细胞呼吸。胞呼吸。（五）（五） 其他神经毒质的作用其他神经毒质的作用 肝肝功功能能衰衰竭竭时时，高高血血氨氨可可通通过过改改变变血血浆浆胰胰高高血血糖糖素素、胰胰岛岛素素水水平平而而引引起起血血浆浆氨氨基基酸酸失失衡衡；可可促促进进中中性性氨氨基基酸酸在在脑脑内内蓄蓄积积而而引引起起假假性性神神经经递递质质生生成成增增加加、真真性性神神经经递递质质合合成成减减少少；可可抑抑制制-氨氨基基丁丁酸酸转转氨氨酶酶而而使使脑脑内内GABAGABA增增多多及及其其与与GABA-AGABA-A受受体体的的结结合合能能力力增增强强。这些方面皆可致中枢抑制，诱发昏迷。这些方面皆可致中枢抑制，诱发昏迷。 可可见见氨氨中中毒毒学学说说是是解解释释肝肝性性脑脑病病发发病病机机制制的的中中心心环节（学说）环节（学说） 。 主要见于主要见于B B型与型与C C型型肝性脑病肝性脑病。 包括包括消化道出血消化道出血、碱中毒碱中毒、高蛋白饮食高蛋白饮食、肾功能肾功能障碍障碍、感染感染、使用、使用镇静剂镇静剂、低血容量、缺氧、电解质、低血容量、缺氧、电解质紊乱和酸碱平衡失调、低血糖等。紊乱和酸碱平衡失调、低血糖等。 途径：途径： 1. 1. 氮的负荷增加（氮的负荷增加（最常见最常见） 2. 2. 血脑屏障通透性增强血脑屏障通透性增强 3.3. 脑敏感性增高脑敏感性增高三、影响因素（诱因）三、影响因素（诱因）（三）（三） 其他治疗措施：其他治疗措施：防止食道下端静脉破裂出血防止食道下端静脉破裂出血严格限制蛋白质摄入量严格限制蛋白质摄入量纠正碱中毒纠正碱中毒保持大便通畅保持大便通畅慎用镇静剂和麻醉剂慎用镇静剂和麻醉剂左旋多巴、复方氨基酸溶液等左旋多巴、复方氨基酸溶液等口服新霉素；口服乳果糖；纠正碱中毒；口服新霉素；口服乳果糖；纠正碱中毒；应用谷氨酸和精氨酸降血氨应用谷氨酸和精氨酸降血氨四、防治的病理生理学基础四、防治的病理生理学基础（一）（一） 防止诱因防止诱因（二）（二） 降低血氨降低血氨（四）（四） 肝移植肝移植第五节第五节 肝肾综合症肝肾综合症 ( (hepatorenal syndrome, HRS) ) 概念：概念： 是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于严重肝功能衰竭继发于严重肝功能衰竭的的功能性肾衰竭功能性肾衰竭，故，故又称又称功能性肝肾综合征功能性肝肾综合征。 急性重症肝炎有时也可引起急性重症肝炎有时也可引起急性肾小管急性肾小管坏死坏死，也属于，也属于肝肾综合征肝肾综合征（即（即器质性肝肾综器质性肝肾综合征合征）。 教学要求教学要求 7年制临床医学专业年制临床医学专业掌握内容：掌握内容： 1肝功能不全、肝性脑病的概念； 2肝性脑病发病机制中的氨中毒学说。熟悉内容：熟悉内容： 1肝性脑病的分类、分期； 2肝性脑病发病机制中的GABA学说、假性神经递质学说和 血浆氨基酸失衡学说； 3肝性脑病的影响因素；肝性脑病防治的病理生理基础 4. 肝肾综合征的概念。 了解内容了解内容： 其余部分内容。