医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第第5 5章章 单基因遗传病单基因遗传病本章主要内容：系谱分析；常染色体显性、 常染色体隐性、X连锁显性、X连锁隐性、Y连锁遗传；影响单基因遗传病分析的因素；部分代表性遗传病。III1 21 2 3医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics定义：主要受一对等位基因控制的疾病。定义：主要受一对等位基因控制的疾病。单基因遗传病单基因遗传病常染色体常染色体性染色体性染色体显性显性隐性隐性几个重要概念几个重要概念1基因座（genetic locus）：指基因位于染色体上的特定位置。2等位基因（alleles）：指在一个基因座上不同基因的替换形式，它们行使相同或类似的作用，编码同类蛋白。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics3纯合子（homozygote）：指同源染色体上同一基因座上的两个等位基因完全相同的个体。4杂合子(hetezygote)：指同源染色体上同一基因座上的两个等位基因不相同的个体。5基因型（genotype）：既可以指一个个体的遗传结构组成，也可指一个特定基因座上的等位基因组成。6表型(phenotype)：又称性状，指个体形态、功能等各方面的表现，如身高、肤色、血型、酶活力、药物耐受力乃至性格等等。7显性（dominant）：纯合杂合均表达（基因或性状）。8隐性（recessive）：仅纯合表达而杂合不表达（基因或性状）。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第一节 系谱与系谱分析法常用系谱符号常用系谱符号正常男性 正常女性 性别不明确 死亡 男性患者 女性患者 先证者男性携带者 女性携带者 流产 婚配关系 二卵双生 一卵双生近亲婚配婚后未生育III1 21 2 3罗马数字代表世罗马数字代表世代；阿拉伯数字代；阿拉伯数字代表每代内成员代表每代内成员医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第一节 系谱与系谱分析法系谱分析系谱分析( (pedigree analysis)pedigree analysis)是遗传学最基础、最常用是遗传学最基础、最常用的分析方法。的分析方法。系谱分析法的作用：系谱分析法的作用：1. 1. 记录性状记录性状/ /疾病在家系中的分布；疾病在家系中的分布；2. 2. 辅助判断可能的遗传类型和遗传方式；辅助判断可能的遗传类型和遗传方式；3. 3. 计算发病风险率。计算发病风险率。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第二节 常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传( (autosomal dominant inheritance, autosomal dominant inheritance, AD):AD):导致疾病的基因在常染色体上，且为显性基因。导致疾病的基因在常染色体上，且为显性基因。（一）（一） 完全显性完全显性( (complete dominance)complete dominance)1.1.概念：杂合子和显性纯合子有相同的表型。既概念：杂合子和显性纯合子有相同的表型。既AAAA的表现的表现与与AaAa相同。如：相同。如：HuntingtonHuntington舞蹈病、短指症。舞蹈病、短指症。2.2.特征：特征：）与性别无关，男女患病机会相同。）与性别无关，男女患病机会相同。）患者双亲必定有一人为患者。同胞中约有）患者双亲必定有一人为患者。同胞中约有1/21/2可能性可能性为患者。为患者。）连续传递。）连续传递。）双亲无病，子女一般无病。）双亲无病，子女一般无病。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第二节 常染色体显性遗传病的遗传一个并指症一个并指症I I型系谱型系谱医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第二节 常染色体显性遗传病的遗传并指症并指症I I型患儿型患儿多指和并指医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第二节 常染色体显性遗传病的遗传医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第二节 常染色体显性遗传病的遗传医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics（二）不完全显性（二）不完全显性（incomplete dominanceincomplete dominance）杂合子的表型介于显性纯合子和隐性纯合子之间，又称杂合子的表型介于显性纯合子和隐性纯合子之间，又称半显性半显性( (semidominancesemidominance) )。如软骨发育不全。如软骨发育不全。第二节 常染色体显性遗传病的遗传软骨发育不全母子患者 软骨发育不全患者X线显示掌骨、指骨短，呈“三叉形”手 医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第二节 常染色体显性遗传病的遗传（三）不规则显性（三）不规则显性（irregular dominanceirregular dominance） 杂合子的显性基因由于某种原因不表现出相应的性状，杂合子的显性基因由于某种原因不表现出相应的性状，因此有可能在系谱中出现隔代遗传的现象。如多指症。因此有可能在系谱中出现隔代遗传的现象。如多指症。一个多指症系谱一个多指症系谱多指症多指症医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics（四（四）共显性(codominance)1.1.概念：指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，概念：指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合时两种基因的作用都完全表现出来。在杂合时两种基因的作用都完全表现出来。例如例如MNMN血型：血型：MMMM：M M型；型；MNMN：MNMN型；型；NNNN：N N型型2.2.复等位基因复等位基因( (multiple alleles)multiple alleles)：在一个基因座位上有三个以上的等位基因。在一个基因座位上有三个以上的等位基因。基因突变多向性的表现。基因突变多向性的表现。对于一个个体来说，只能有复等位基因中的某个或某对于一个个体来说，只能有复等位基因中的某个或某两个。两个。例如例如ABOABO血型：血型：I IA A; I; IB B; i; i三种基因三种基因AIAIA AI IA A，I Ia ai i；B BI IB BI IB B，I Ib bi i；ABABI IA AI IB B；O Oiiii根据父母血型判断子女可能的血型；根据子女血型判断根据父母血型判断子女可能的血型；根据子女血型判断父母可能的血型。父母可能的血型。第二节 常染色体显性遗传病的遗传医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第二节 常染色体显性遗传病的遗传（五）延迟显性（五）延迟显性（delayed dominancedelayed dominance）带有显性致病基因的个体，需要到一定的发育阶段才发带有显性致病基因的个体，需要到一定的发育阶段才发病的现象。如病的现象。如HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病(30(30岁以后发病岁以后发病) )。表现度和外显率表现度和外显率表现度和外显率表现度和外显率1.1.表现度表现度( (expressivity)expressivity)：致病基因的表达程度。致病基因的表达程度。2.2.外显率外显率( (penetrance)penetrance)：某一显性基因（杂合状态下）某一显性基因（杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。3.3.区别：表现度要说明的是在致病基因都表达的前提下区别：表现度要说明的是在致病基因都表达的前提下表达的程度不同。外显率阐明基因表达与否。表达的程度不同。外显率阐明基因表达与否。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第二节 常染色体显性遗传病的遗传AD遗传病发病风险率的计算基因传递概率为1/2AaaaAa aaAaAaAA Aa Aa aa1/23/4婚配状况：基因型分布：发病风险率：医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第三节 常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传( (autosomal recessive inheritance, autosomal recessive inheritance, AR):AR):导致疾病发生的基因在常染色体上，为隐性基因，导致疾病发生的基因在常染色体上，为隐性基因，且纯合时才表现性状。且纯合时才表现性状。病例：书病例：书p55p55表表5-25-2列出了一些常见的列出了一些常见的ARAR遗传病。遗传病。1.AR的遗传特征：）与性别无关，男女发病机会相同。）系谱中表现散发，非连续传递。）患者双亲往往正常，但都为携带者。）近亲婚配发病率上升。携带者概念：携带者概念：携带者概念：携带者概念：携带致病基因本人不发病者称为携带致病基因本人不发病者称为携带者携带者AaAaAA Aa Aa aa1/4医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第三节 常染色体隐性遗传病的遗传一个典型的AR系谱类显性遗传：类显性遗传：Aa x aa,Aa x aa,子女子女1/21/2患病，类似显性遗传。患病，类似显性遗传。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics2. 2. ARAR发病风险的估计：发病风险的估计：第三节 常染色体隐性遗传病的遗传Hardy-WeinbergHardy-Weinberg定律：定律：在一个无限大的群体中，当随机婚配、无突变、无自然选择时，基因频率保持不变。p2+2pq+q2=1p+q=1表示公式：在等位基因中，p=A；q=a p2=AA; q2=aa; 2pq=Aa当某一隐性疾病(aa)发病率为q2时，a的频率为q, A的频率为1-q。Aa的频率为2pq。例：某病例：某病( (aa)aa)的发病率为的发病率为1/100001/10000，则，则a a的频率为的频率为0.01, 0.01, A A的频率为的频率为1-0.01=0.991-0.01=0.99，AaAa的频率的频率2 20.990.01= 0.990.01= 0.01980.0198。当当q q小到忽略不计时，小到忽略不计时，p p11，Aa2qAa2q。上例的上例的Aa2Aa20.01=0.020.01=0.02。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第三节 常染色体隐性遗传病的遗传例题例题例题例题？ ？IIIIII1 21 2 3 4 51 2 3设该病设该病( (AR)AR)的发病率为的发病率为1/100001/10000。a a的频率为的频率为1/100, 1/100, 群体携带者群体携带者( (Aa)Aa)的频率为的频率为1/501/50，II2II2和和II3II3为携带者的可能性为为携带者的可能性为2/32/3III2III2和和III3III3为携带者的可能性为为携带者的可能性为1/31/3III1III1与与III2III2婚配，子女患病风险为：婚配，子女患病风险为：1/501/501/31/31/4=1/6001/4=1/600III2III2与与III3III3婚配，子女患病风险为：婚配，子女患病风险为：1/31/31/31/31/4=1/361/4=1/36600/36=16.67600/36=16.67( (近亲婚配出生患儿的概率比非近亲的高近亲婚配出生患儿的概率比非近亲的高1616倍多倍多) )？医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第三节 常染色体隐性遗传病的遗传携带者概率的估计AaAaAA Aa Aa aa单父母均为携带者时，正常子女也为携带者的可能性是2/3。正常 患者携带者Aa个体将a传给子女的可能性为1/2，因此携带者子女也为携带者的可能性是1/2。因此2/3可能性是携带者的子女也为携带者的可能性是2/31/2=1/3。AaA a医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第四节 X连锁显性遗传病的遗传X X连锁显性遗传连锁显性遗传( (X-linked dominant inheritance, XD):X-linked dominant inheritance, XD): 导致疾病发生的基因在导致疾病发生的基因在X X染色体上，为显性基因。染色体上，为显性基因。男性的性染色体没有同源染色体，故没有等位基因，这种男性的性染色体没有同源染色体，故没有等位基因，这种染色体染色体/ /基因的组成形式称为基因的组成形式称为半合子半合子( (hemizygotehemizygote) )。XDXD的遗传特征：的遗传特征：1.1.女性患者比男性多，但病情较轻女性患者比男性多，但病情较轻( (因多数为杂因多数为杂合子合子););2.2.患者双亲必有一名为患者患者双亲必有一名为患者; ;3.3.男性患者的女儿全部是患者，儿子全部正常男性患者的女儿全部是患者，儿子全部正常; ;4.4.女性杂合子患者的子女有女性杂合子患者的子女有1/21/2的可能性为患者的可能性为患者; ;5.5.连续传递。连续传递。病例：抗维生素病例：抗维生素D D佝偻病。佝偻病。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第五节 X连锁隐性遗传病的遗传X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传( (X-linked recessive inheritance, X-linked recessive inheritance, XR):XR):导致疾病发生的基因在导致疾病发生的基因在X X染色体上，为隐性基因。染色体上，为隐性基因。女性纯合时发病，男性半合时既发病。女性纯合时发病，男性半合时既发病。XRXR的遗传特征：的遗传特征：1 1、男性患者多于女性，系谱中往往只有男性。、男性患者多于女性，系谱中往往只有男性。2 2、双亲无病，儿子可能发病；儿子发病，母亲肯定时、双亲无病，儿子可能发病；儿子发病，母亲肯定时携带者，女儿有携带者，女儿有1/21/2的可能性为携带者。的可能性为携带者。3 3、男性患者母系中的男性有可能是患者。系谱呈现、男性患者母系中的男性有可能是患者。系谱呈现交交叉遗传叉遗传( (crisscross inheritance)crisscross inheritance)，既，既儿子的致病基儿子的致病基因来自母亲，将来传给女儿因来自母亲，将来传给女儿。4 4、女性患者的父亲一定是患者，母亲一定是携带者。、女性患者的父亲一定是患者，母亲一定是携带者。病例：红绿色盲、杜氏肌营养不良、血友病病例：红绿色盲、杜氏肌营养不良、血友病( (A,B)A,B)。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第五节 X连锁隐性遗传病的遗传一红绿色盲家系图谱由于III6和III7为患者，II6肯定为携带者，III8为携带者的可能性为1/2。如果生男孩，患病风险为1/21/2=1/4如果生女孩，患病风险为0，携带者的可能性为1/21/2=1/4父亲的色盲基因传给了女儿(II4, II6),女儿又传给了她的儿子(III3, III6, III7)。从系谱特点初步从系谱特点初步判断遗传方式判断遗传方式1 21 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 8 9？IIIIII男女分别计算男女分别计算医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第六节 Y连锁遗传病的遗传Y Y连锁遗传连锁遗传( (Y-linked inheritance):Y-linked inheritance):导致疾病发生的基导致疾病发生的基因在因在Y Y染色体上，由于染色体上，由于Y Y染色体是半合子，所以染色体是半合子，所以Y Y染色体染色体上的基因无显隐性之分。上的基因无显隐性之分。全男性遗传全男性遗传( (holandric inheritanceholandric inheritance) )。Y Y染色体上的基因比较少，已知的有染色体上的基因比较少，已知的有H-YH-Y抗原基因、外耳抗原基因、外耳道多毛基因、睾丸决定因子基因、道多毛基因、睾丸决定因子基因、无精子因子基因无精子因子基因（AZFAZF）等。等。一个外耳道多毛症的系谱 医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第七节 影响单基因遗传病分析的因素1.1.拟表型拟表型( (phenocopy)phenocopy)环境因素的作用与某一基因的作用相一致的现象。如链环境因素的作用与某一基因的作用相一致的现象。如链霉素所导致的耳聋与遗传性耳聋。霉素所导致的耳聋与遗传性耳聋。拟表型不遗传。拟表型不遗传。2.2.基因多效性基因多效性( (pleiotropy)pleiotropy)一个基因的作用引起的多种效应的现象。一个基因的作用引起的多种效应的现象。基因的直接作用影响所编码的蛋白质，但在代谢中由于基因的直接作用影响所编码的蛋白质，但在代谢中由于“连环连环”作用，导致多种表型的改变。作用，导致多种表型的改变。3.3.遗传早现遗传早现( (anticipation)anticipation)某些某些ADAD遗传病一代比一代发病早的现象，特别是三核苷遗传病一代比一代发病早的现象，特别是三核苷酸重复数代代增多所造成的早现。如小脑共济失调。酸重复数代代增多所造成的早现。如小脑共济失调。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第七节 影响单基因遗传病分析的因素4.4.遗传异质性遗传异质性( (genetic heterogeneity)genetic heterogeneity)某一性状可以由不同的基因控制产生的现象。如已知导某一性状可以由不同的基因控制产生的现象。如已知导致先天性耳聋致先天性耳聋( (AR)AR)的基因位点有的基因位点有3535个。每一个位点的纯个。每一个位点的纯合都将产生耳聋；小脑脊髓萎缩合都将产生耳聋；小脑脊髓萎缩( (SCA)(AD)SCA)(AD)的位点有的位点有1212个个, ,每一个位点的变异都将导致每一个位点的变异都将导致SCASCA。5.5.从性遗传从性遗传( (sex-conditioned inheritance)sex-conditioned inheritance)常染色体的基因在不同性别个体中表现差异的现象。如常染色体的基因在不同性别个体中表现差异的现象。如秃顶，男性发病明显多于女性，因为秃顶与雄性激素的秃顶，男性发病明显多于女性，因为秃顶与雄性激素的水平相关。如果女性秃顶可能与肾上腺疾病导致雄性激水平相关。如果女性秃顶可能与肾上腺疾病导致雄性激素分泌过多有关。素分泌过多有关。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics6.6.限性遗传限性遗传( (sex-limited inheritance)sex-limited inheritance)常染色体基因只在一种性别的个体上表达的现象。如女常染色体基因只在一种性别的个体上表达的现象。如女性的子宫阴道积水；男性的前列腺癌等。性的子宫阴道积水；男性的前列腺癌等。第七节 影响单基因遗传病分析的因素7.7.遗传印记遗传印记( (genetic imprinting)genetic imprinting)来源不同（父方、母方）的基因所表现出功能的差异。来源不同（父方、母方）的基因所表现出功能的差异。8.8.X X染色体失活染色体失活( (X inactivation)X inactivation)LyonLyon假说：女性的两条假说：女性的两条X X染色体在胚胎发育中，一条随染色体在胚胎发育中，一条随机失活，在细胞学图像上显示出机失活，在细胞学图像上显示出X X染色质染色质。X X染色体失活可在染色体失活可在X XA AX Xa a携带者中表现出部分症状。携带者中表现出部分症状。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第七节 影响单基因遗传病分析的因素X-染色质照片(参见第9章 人类染色体)医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics几点说明：单基因遗传指性状的控制主要受制于一对等位基因，符合孟德尔式遗传规律。除一对等位基因外，其他基因甚至整个基因组结构组成对性状也有影响。有些性状的表现与环境有一定关系。一种性状可有多种遗传方式，如先天性白内障，有AD，AR，XD；如血友病A、B型是XR，C型是AR。有些性状既有遗传性的，也有散发性的。