循循证证医学医学在疾病在疾病预预后中的后中的应应用用南华南华大学大学附属附属第第二医院二医院 张群锋张群锋 指疾病发生后的临床实际情况，对发展指疾病发生后的临床实际情况，对发展为各种不同后果的预测。为各种不同后果的预测。要求：要求： 对疾病未来情况作出客观估计与判断，对疾病未来情况作出客观估计与判断， 使预测结果尽可能接近病人实际结果使预测结果尽可能接近病人实际结果 1.预预后后 (Prognosis) 预后问题预后问题包括三方面包括三方面 定性定性 （会发生什么结果？）（会发生什么结果？） 定量定量 （可能性有多大？）（可能性有多大？） 时间性（多久会发生？）时间性（多久会发生？） 2.预后因素预后因素(Prognostic factors) Sometimes the characteristics of a particular patient can be used to more accurately predict that patients eventual outcome, these characteristics are called “prognosis factors”预后年龄性别病情、诊治时间病程、合并症个性特征身体素质社会经济地位家庭因素疾病特有因素Risk factors Prognostic factorsAge AgeMale MaleLDL/HDL Anterior infarctionCigarette smoking HypotensionHypertension Congestive heat failure Inactivity Ventricular arrhythmia Outcome deathWell Onset of acute MI re-infarctionRISKRISKPROGNOSISPROGNOSIS急性心肌梗塞危急性心肌梗塞危险险因素和因素和预预后因素的区后因素的区别别四个四个时期期生物反生物反应期期 临床前期床前期 临床期床期 结局局 3 疾病的自然史和病程疾病的自然史和病程I. 疾病自然史疾病自然史: :不不给任何干任何干预措施措施, ,疾病疾病发生生, ,发展到展到结局的局的过程程 痊愈痊愈病残病残死亡死亡II. 病程病程(Course)疾病首次发生症状、疾病首次发生症状、 体征到体征到最后结局所经历的全过程最后结局所经历的全过程. .被被观察的疾病人群察的疾病人群, ,按是否暴露于按是否暴露于可疑可疑预后因素后因素, ,分分为两个群体两个群体, ,随随访一定一定时期后期后, ,确定并比确定并比较结果事件的差异果事件的差异. .4 设计方案（设计方案（Design）I. I. 队列研究（列研究（Cohort studyCohort study 经典设计方案经典设计方案暴露种可疑预后因素队列暴露种可疑预后因素队列患病患病 群体群体非暴露可疑预后因素队列非暴露可疑预后因素队列疾病结局疾病结局观察时间观察时间现在现在 前瞻性前瞻性 纳入病例纳入病例 结果结果随访随访 过去过去将来将来 回顾性回顾性纳入病例纳入病例 结果结果 随访随访以同种疾病的不同以同种疾病的不同结局局, ,作作为病例病例组和和对照照组, ,作回作回顾性分析性分析, ,追溯追溯产生生该种种结局的有局的有关因素关因素. .II. II. 病例病例对照研究照研究 Case-control study5 设计设计方案（方案（Design）（）（2 2）如如: : 死于老年痴呆者死于老年痴呆者较痴呆存活者更易痴呆存活者更易发生行生行为障障吗？ （行（行为障碍是老年痴呆的障碍是老年痴呆的预后因素后因素吗？）？）老年痴呆死亡者老年痴呆死亡者 病例病例组老年痴呆存活者老年痴呆存活者 对照照组比比较：行：行为异常异常发生率差异生率差异 适用于病程长的疾病适用于病程长的疾病节省人力省人力 物力物力 研究研究时间有偏倚：有偏倚：选择性偏倚选择性偏倚（Selection bias) 回忆性偏倚回忆性偏倚(Recalled bias)特特 点点循循证证医学在疾病医学在疾病预预后中的后中的应应用用临床要点临床要点 考虑患者关注和期望考虑患者关注和期望 使用最佳证据使用最佳证据 结合临床专业知识结合临床专业知识 解决实际问题解决实际问题实施步骤实施步骤 1 1 提出提出临床床预后后问题（病人或医生）（病人或医生） 2 2 检索索证据据 3 3 评价价预后后证据的真据的真实性性 4 4 判断判断临床意床意义和和统计学意学意义（重要性）（重要性） 5 5 回答回答临床床问题（实用性）用性）第一步：提出第一步：提出临临床床预预后后问题问题病例病例1: 一位女性、一位女性、46岁、溃疡性结肠炎岁、溃疡性结肠炎7年年, 曾出现广泛性结肠受累和严重症状曾出现广泛性结肠受累和严重症状,目目前处于缓解状态。不愿手术，但又担心癌前处于缓解状态。不愿手术，但又担心癌变危险。因为已有报道类似情况发生。家变危险。因为已有报道类似情况发生。家属要求知道该病人是否会发生癌变。属要求知道该病人是否会发生癌变。临临床床预预后后问题问题：广泛性溃疡性结肠炎发展成结广泛性溃疡性结肠炎发展成结肠癌的危险性是多少？什么时候肠癌的危险性是多少？什么时候会发生会发生？病例病例2:一位一位7676岁退休女教退休女教师。因。因进行性行性记忆力减退力减退3 3年，伴年，伴激越、偏激越、偏执1 1年，年， 认知障碍知障碍1 1月就月就诊于精神科于精神科门诊。标化精神化精神现状状检查（SMMSSMMS）1818分分( (满分分30)30)，查体正常，神体正常，神经系系统阴性，排除各种致老年痴呆的病因后，阴性，排除各种致老年痴呆的病因后，诊断阿断阿尔茨海默病（茨海默病（AlzheimerAlzheimers diseases disease）。家属提出有关患）。家属提出有关患者者预后后问题，死于痴呆的可能性是多少？什么，死于痴呆的可能性是多少？什么时候会候会发生？生？临床问题临床问题7676岁阿尔茨海默病妇女，岁阿尔茨海默病妇女，什么时候会死于痴呆？什么时候会死于痴呆？第二步：第二步：寻寻找当前最佳找当前最佳证证据据证据来源：证据来源： 1. 教科书教科书 可提供证据的教科书标准：可提供证据的教科书标准： 经常修订（至少经常修订（至少1年年1次）次） 大量参考文献（可以获得原文）大量参考文献（可以获得原文） 引用的证据经得起预后评价原则的检验引用的证据经得起预后评价原则的检验Burning your (traditional) textbooks.推荐教科推荐教科书书：1.Clinical Evidence (the BMJ Publishing Group and the American College of Physicians 1999 年第一次出版年第一次出版)2. Evidence-Based on Call (CD)3.Harrisons textbooks(CD)最佳最佳资资料料库库： Evidence-based Medicine Reviews (EBMR) () The Cochrane Library(CL) (www.update.cochrane.couk; ) Best Evidence (BE) () MEDLINE（www.ncbi.nlm.nih.gov; wPubMed; ）1 Clinical Medicin “In ulcerative colitis the risk of carcinoma of the colon in a patient who has had total colitis for more than 10 years is much greater than it is for the general population” ( p.220)2 Oxford Textbook of Medicine“The most recent series studying primary cohorts suggest that the cumulative risk for patients with extensive disease is about 7 to 15 per cent at 20 years , with very little risk up to 15 years of disease”(p.1950) 3. Harrisons CD It has been estimated that with pancolitis there is a risk of cancer of 12% at 15 years, 23% at 20 years, and 42% at 24 years, although estimates in community practices have been lower, with the probability that colon cancer will develop in patients with pancolitis being 10% at 26 years.检检索索资资料料库库PubMedPubMed高级搜索高级搜索（advanced search）关键词关键词 “ulcerative colitis AND neoplasm AND cohort studies”-243篇文献篇文献检检索索 Medline CD-ROM“Alzheimers Disease”3687(1990 ）“Prognosis”23004+27“Survival of Outpatients with Alzheimer-type Dementia” by Walsh and Colleagues(Ann Inter Med. 1990;113:429-434)评价预后研究文献(Critical Appraisal)四条原则四条原则评价研究结果的真实性评价研究结果的真实性（Validity)设计有无偏倚设计有无偏倚（Bias)目的目的:第第三三步步四条原四条原则则：1 1 研究样本的定义是否明确？具有代表性吗？研究样本的定义是否明确？具有代表性吗？样本收集在疾病病程的相同点（早期）吗？样本收集在疾病病程的相同点（早期）吗？2 2 随访时间是否足够？随访了全部病人吗？随访时间是否足够？随访了全部病人吗？3 3 采用了客观的预后指标，对结果判断应用了盲法吗？采用了客观的预后指标，对结果判断应用了盲法吗？4 4 如果确定了不同预后的亚组如果确定了不同预后的亚组 对重要的预后因素是否进行了调整？对重要的预后因素是否进行了调整？ 被观察者在亚组中是否具有真实性？被观察者在亚组中是否具有真实性？ 1 11 如何准确的定如何准确的定义义研究研究样样本，他本，他们们是是否具有良好的代表性，代表了否具有良好的代表性，代表了实际实际人群？人群？ 准确定义研究对象准确定义研究对象 能代表患病人群能代表患病人群 明确研究对象的纳入和排除标准明确研究对象的纳入和排除标准 叙述研究对象来源叙述研究对象来源 研究地区或医疗机构研究地区或医疗机构 人口学特征、人口学特征、 病情轻重、病情轻重、 并存症并存症样样本来源偏倚本来源偏倚v 集中性偏倚（集中性偏倚（Centripetal bias)Centripetal bias)v 存活队列偏倚存活队列偏倚( (survivalsurvival bias) bias)v 回忆性偏倚回忆性偏倚( (recall recall bias)bias) 首次出首次出现某症状某症状 第一次确第一次确诊的病人的病人 某种治某种治疗后的病人后的病人1.2 被研究者是否都被研究者是否都处处于同一病程于同一病程阶阶段段？ 研究的起始点明确研究的起始点明确吗吗？ 研究起始点最好在病程早期，研究起始点最好在病程早期， 至少至少应在相同病程期应在相同病程期Zero TimeInception Cohort2 随随访时间访时间是否足是否足够够？随？随访访了全部病人了全部病人吗吗？理想：追踪队列中每一个病人，直至发理想：追踪队列中每一个病人，直至发生疾病结局生疾病结局对每一例病人都每一例病人都应进行全程随行全程随访，观察察疾病疾病发展展过程，程，计算算发生的各种生的各种结局，分析局，分析坚持随持随访和失和失访的原因。的原因。追踪时间 根据疾病自然史或病程了解疾病结根据疾病自然史或病程了解疾病结局发生的时间后，确定追踪时间长短。局发生的时间后，确定追踪时间长短。实际上临床难以做到对每例纳入研实际上临床难以做到对每例纳入研究的患者进行全程随访，时间越长，究的患者进行全程随访，时间越长，失访可能性越大失访可能性越大失失访访多少危及研究多少危及研究结结果真果真实实性？性？ 5 5对结论怀疑对结论怀疑 2020结论不可信结论不可信5-10 % 5-10 % 了解所了解所叙述的失叙述的失访原因原因, ,比比较失失访者与未失者与未失访者的人口学及者的人口学及临床特征而定床特征而定. .简单简单判断法：失访失访第二种第二种: 比比较较失失访访数与疾病数与疾病结结果果判断法判断法 事件事件发发生人数生人数低危人群低危人群：健康中年人群，DM 发生心血管事件仅1 假设全部死亡，死亡率6高危人群：高危人群：老年老年DM DM 发生心血管事件生心血管事件3030 假假设全部死亡，全部死亡， 死亡率死亡率为3535观察察100100人，其中失人，其中失访5 5人人3 3 采用了客观的预后指标，对结果采用了客观的预后指标，对结果 判断应用了盲法吗？判断应用了盲法吗？ 采用明确，客观的判断预后指标以采用明确，客观的判断预后指标以利其他临床医生理解和取得一致性判断利其他临床医生理解和取得一致性判断.3.1尽量采用病人所能感知和关注的指标尽量采用病人所能感知和关注的指标病人所关注的各个方面：疼痛，痛苦，失去自身照料能力医生喜欢采用一些“科学”指标：肿瘤缩小，血生化恢复正常，血清学变化不被病人所感知，并非疾病终点, 为替代指标。3.2 对疾病结局指标要有明确定义对疾病结局指标要有明确定义结局的两个极端（痊愈，死亡）容易判断结局的两个极端（痊愈，死亡）容易判断, ,不易发生偏倚不易发生偏倚. .在两极之间结果的判断，应建立标准来定义每个结在两极之间结果的判断，应建立标准来定义每个结局指标局指标, ,诊断和判断标准要明确诊断和判断标准要明确. .如：心绞痛、心肌梗塞、生活质量、残疾如：心绞痛、心肌梗塞、生活质量、残疾3.3 3.3 结果判断采用了盲法果判断采用了盲法吗? ?作为预后结局的重要诊断指标，应该由作为预后结局的重要诊断指标，应该由不知情的其他医生判断，以避免不知情的其他医生判断，以避免2 2种偏倚种偏倚. .疑疑诊偏倚偏倚: :如果医生了解病人具有某种预后因素，可能更频繁，仔细寻找可影响这种疾病的有关预后的依据。期望偏倚期望偏倚(expectation bias)(expectation bias) 医护人员根据文献知识和自己经验，对某些影响疾病的预后因素和疾病预后形成了固定概念，可干扰对疾病预后作出正确判断。A 需一定判断性思维的结果应用盲法需一定判断性思维的结果应用盲法 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛, , 暂时性脑缺血发作暂时性脑缺血发作B B 客观的指标容易判断客观的指标容易判断(death)(death)不需盲法不需盲法4 4 如果确定了不同如果确定了不同预后的后的亚组 对重要的重要的预后因素后因素进行了行了调整？整？ 被被观察者在察者在亚组中有真中有真实性性吗？目的目的 排除混排除混杂因素因素作者确实调整了在亚组中不均衡作者确实调整了在亚组中不均衡的重要预后因素的重要预后因素( (根据临床目的和意根据临床目的和意义义) )如:在非瓣膜性房颤病人中，左房扩大者较左房大小正常者有更高的卒中危险性吗？调整方法调整方法:1 1 分分层分析分析: :分层因素为左房扩大分层因素为左房扩大 是是 否否脑脑 是是卒卒中中 否否a bc da+bc+da+c b+d N左房扩大左房扩大X2 检检 验验2 多元回归分析（多因素分析）多元回归分析（多因素分析） 研究显示风心病合并房颤的脑栓塞率为研究显示风心病合并房颤的脑栓塞率为41/100041/1000个人年，与非风心病房颤病人的脑栓塞个人年，与非风心病房颤病人的脑栓塞率相似。比较两组发现在年龄、性别和血压等率相似。比较两组发现在年龄、性别和血压等方面均不平衡，方面均不平衡， 经调整后发现风心病房颤合并经调整后发现风心病房颤合并脑栓塞的危险性是非风心病房颤者的脑栓塞的危险性是非风心病房颤者的6 6倍。倍。例2： 研究研究Q Q波型与非波型与非Q Q波型心肌梗塞的死亡波型心肌梗塞的死亡预后因素，调整了年龄、性别、血压、心预后因素，调整了年龄、性别、血压、心绞痛、心衰外、还应对是否用绞痛、心衰外、还应对是否用AspirinAspirin和和-Blockers-Blockers进行调整，因该药对死亡有进行调整，因该药对死亡有影响影响, ,常在心梗急性发作时用。常在心梗急性发作时用。疾病转归常用的疾病转归常用的3 3种指标种指标某一时间点的生存百分率(Percentage)（如1年或5年生存率）中位生存时间（Median survival） 观察到50%的研究对象死亡所需的随访时间生存率曲线Survival curves2 2 预后估计的精确性如何？预后估计的精确性如何？计算计算9595可信区间可信区间(ConfidentInterval (ConfidentInterval CI)CI)以查预后估计的精确性。以查预后估计的精确性。生存率曲线早期包括了更多的病人早期生存率曲线早期包括了更多的病人早期估计更精确，估计更精确，CI CI 更窄。更窄。 9595可信区间不包括可信区间不包括1 1，有意义。，有意义。第五步第五步:判定结果的实用性判定结果的实用性,是否适是否适 合自己的病人合自己的病人1 1研究纳入的病人与自己的病人相似吗研究纳入的病人与自己的病人相似吗? ?文章文章应详细描述描述纳入的病人特征，将入的病人特征，将这些特征（人口特征，些特征（人口特征，临床特征）与自己病床特征）与自己病人比人比较，若相似，有信心使用，若相似，有信心使用该结果果 2证据对我们提供或告诉病人的证据对我们提供或告诉病人的有关决定会有重要影响吗？有关决定会有重要影响吗？1 1） 如果证据提示不治疗，预后良好，如果证据提示不治疗，预后良好， 我们与病人的讨论应反映此事实，并我们与病人的讨论应反映此事实，并集中在是否应该开始某种治疗问题上。集中在是否应该开始某种治疗问题上。2 2） 如果证据提示不治疗预后差（如如果证据提示不治疗预后差（如果有治疗方法，且具有疗效）：应向果有治疗方法，且具有疗效）：应向病人讲明并促使我们采取治疗。病人讲明并促使我们采取治疗。3 3）即使预后证据未能使我们采取）即使预后证据未能使我们采取治疗或现今仍无有效治疗手段，治疗或现今仍无有效治疗手段，告诉患者和家属真实情况仍然是告诉患者和家属真实情况仍然是必要的。必要的。谢谢！谢谢！