非洋地黄类药物治疗心力衰竭的进展青岛大学医学院附属心血管病医院 范洪亮 教授一、受体激动剂类药物n多巴酚丁胺是受体激动剂类强心药的代表一、受体激动剂类药物n（一）作用机理：1、兴奋1、2及受体，对1受体作用 2受体n2、通过CAMP依赖的肌钙蛋白磷酸化而使收缩蛋白对Ca+失敏，因而本药也具有正性变弛性作用一、受体激动剂类药物n（二）临床应用时注意点n1、主要用于治疗伴低心排血量的急性左心衰竭，如急性心梗时的左心衰竭及慢性难治性心力衰竭n2、静脉给药n3、剂量n4、长期应用失敏使效力降低n5、合并使用血管扩张剂n6、可以与小剂量多巴酚合并应用n7、副作用一、受体激动剂类药物n（三）新的受体兴奋剂n扎莫特罗（xamaterol）n多培沙明（dopexamine）n异丁巴胺（ibopamine）二、磷酸二酯酶抑制剂n常用的有氨联吡啶酮，又名氨力农（amrinane）二、磷酸二酯酶抑制剂n（一）作用机理nAR的药理作用机理还不十分清楚，但不同于洋地黄和儿茶酚胺类。目前多数学者认为AR能抑制细胞磷酸二脂酶同功酶而使cAMP降解减少，心肌细胞内cAMP含量增高可促进Ca+内流及Ca+从肌质网释放，产生正性肌力作用；在平滑肌细胞内cAMP含量增高则可减少Ca+从肌质网释放，使肌浆Ca+减少，血管平滑肌的张力降低，导致血管扩张二、磷酸二酯酶抑制剂n（二）临床应用时注意点n1、本品须静脉给药n2、剂量问题n3、本品可与多巴酚丁胺、洋地黄或血管扩张剂使用n4、快速静注或浓度太大时易出现室性早搏，成对室早或短陈室速n5、短期应用效果好n6、副反应三、ACEI类药物n大量临床试验已证明长期使用可以延长心衰 病人长期生存率四、受体阻滞剂类药物n（一） 受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础n心功能正常时，植物性神经中枢接受来自心肺大血管的感受器的信号，通过交感神经的作用来调节心脏和血管的功能，使之保持平衡稳定状态，四、受体阻滞剂类药物n（一） 受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础n交感神经兴奋增强是CHF时机体重要适应机制之一，CHF时出现一系列代偿过程，一定程度上可能对CHF的血流动力学有益，但过度代偿却有害，其中以神经体液及受体调节最为重要。四、受体阻滞剂类药物n（一） 受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础n当CHF时可出现交感神经系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），心钠素及血管加压素（AVP）的激活，使CHF的病理生理改变向恶性循环转化四、受体阻滞剂类药物n（一） 受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础n治疗CHF的方法不是刺激已衰竭的心脏的泵功能，而是除去泵功能进行性恶化的因素，即有害的神经体流因素四、受体阻滞剂类药物n（一） 受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础n受体阻滞剂类治疗心力衰竭的生理理论基于：n 1、CHF时激活全身及局部交感神经系统和与之相伴的不良后果n 2、 一些受体阻滞剂类药物可改善CHF预后四、受体阻滞剂类药物n（一） 受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础n交感神经兴奋增强对CHF的影响n1、小血管（尤其是阻力血管），心脏后负荷增大n2、心率加快n3、促使心肌增厚n4、心肌细胞发生多种生物学变化n5、刺激纤维母细胞增生，促进心肌纤维化n6、易发生快速性心率失常n7、心肌细胞内钙超载，削弱心室舒展功能n8、CHF患者PNE水平增高，生高程度与CHF严重程度正相关 四、受体阻滞剂类药物n（二）近年来 受体阻滞剂类治疗心力衰竭大系列临床试验研究n1、 受体阻滞剂治疗CHF患者的汇总分析*Lechat等1997年前汇总分析总死亡数危险物品治疗组对照组降低32%（0.003),由于病情恶化需住院人数降低41%(0.001)四、受体阻滞剂类药物2.1 40例扩张型心肌病患者卡维地洛治疗前后的血液动力学改变2、Carvedilol试验四、受体阻滞剂类药物n2.2 Carvedilol美国多中心试验: Packer报告一组大型临床试验,共1094例CHF患者,其中缺血性心脏患者48%,NYHA心功能-,LVEF值35%,结果总死亡率明显较对照组低,危险性降低66%(P0.001),病情恶化需住院者降低72%四、受体阻滞剂类药物n（二）近年来 受体阻滞剂类治疗心力衰竭大系列临床试验研究n3、CIBISn用比索洛尔治疗CH的大型前瞻性双盲对照临床试验，共入选2647里患者均属NYHA心功能-，其中缺血性心脏病患者50%，LVEF值均35%，结果总死亡率较对照组降低34%，病情恶化住院减少20%四、受体阻滞剂类药物n3、CIBISCIBIS研究结果四、受体阻滞剂类药物n（二）近年来 受体阻滞剂类治疗心力衰竭大系列临床试验研究n4、Merit-HF（ 受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）n 由欧洲及美国共14国参加的入选3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前结束。四、受体阻滞剂类药物n4、Merit-HF（ 受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）n入选病人特征：n平均年龄 64岁 平均射血分数 0.28nNYHA/ 59% 男性案 77%n缺血性心脏病 62% 有MI史 47%n高血压 44% 糖尿病 25%四、受体阻滞剂类药物n4、Merit-HF（ 受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）nMERIT-HF结果：n显著降低总死亡率 34%n显著降低心血管病总死亡率 38%n显著降低心脏性猝死发生率 41%n显著降低心衰恶化导致的死亡率 49%四、受体阻滞剂类药物n（三） 受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项n 长期应用受体阻滞剂技术可使CHF患者获得裨益，但CHF患者的个体敏感性和耐受性差异非常显著，应用初期，由于它的负性肌力作用及交感活性的减退，可使左心室功能短暂减退，临床上有可能出现CHF恶化四、受体阻滞剂类药物n（三） 受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项n1、患者没有受体阻滞剂的禁忌症n2、剂量宜小，增量要慢，可在6-8周达到所需要的用量n3、务必与常规治疗CHF的药物如地高辛，利尿剂连用n4、严密观察CHF患者症状，体征，血压，心率等的变化，并调整剂量四、受体阻滞剂类药物n（四） 受体阻滞剂的选用问题n当前的受体阻滞剂可分为三代n第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择性，在CHF时耐受性差，不宜应用n第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性而没有附加特性，在CHF时耐受性相当好n第三代，系非选择性，但有附加特性，理论上讲，第三代非选择性阻滞剂优于第二代选择性者四、 受体阻滞剂类药物n（四）受体阻滞剂的作用四、受体阻滞剂类药物n（四）受体阻滞剂的作用四、受体阻滞剂类药物n（五） 受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题1、心力衰竭病因与疗效是否有关2、哪些心脏病患者不宜使用受体阻滞剂3、 受体阻滞剂是否可以取代CHF的某种常规治疗4、 受体阻滞剂治疗CHF是改善症状，提高其功能，还是可以挽救生命四、受体阻滞剂类药物n（五） 受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题5、 受体阻滞剂主要是减少泵衰竭引起的死亡，还是减少心率失常所致的死亡6、早期应用受体阻滞剂可否阻抑心衰的进程，推迟心衰的到来7、严重CHF患者（NYHA级），治疗风险较大是否应作为受体阻滞剂的适应症