第第3章章药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics(第一部分第一部分) 主要研究药物的体内过程主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的及体内药物浓度随时间变化的规律规律( (运用数学原理和方法研运用数学原理和方法研究药物在体内的量变究药物在体内的量变) )第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程细细胞胞膜膜肝肝肾肾生物生物转化转化排泄排泄吸收吸收分布分布效应器官组织贮存游离 结合代谢物代谢物游离型药物游离型药物结合型结合型血血液液药效药效药药品品各各种种给给药药途途径径吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄转运转运生物转化生物转化消除消除一、药物的转运一、药物的转运简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散1.1.简单扩散简单扩散2.2.滤过滤过3.3.易化扩散易化扩散( (一一) )被动转运（被动转运（passive transportpassive transport）(1)(1)不消耗能量不消耗能量(2)(2)不需载体不需载体(4)(4)受药物分子大小影响受药物分子大小影响(3)(3)无饱和及竞争抑制现象无饱和及竞争抑制现象被动转运的特点被动转运的特点(5) (5) 受药物脂溶性影响：药物的脂受药物脂溶性影响：药物的脂溶性用油水分配系数表示，分配溶性用油水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。系数越大，药物扩散就越快。 （6 6）药物的）药物的解离度解离度 ：非解离型药：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜中，易于通过生物膜 。 pH pH 对弱酸或弱碱类药物的影响，对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学公式进行定量计算。可用数学公式进行定量计算。 对弱酸性药物：对弱酸性药物：10pH-pKa =解离型解离型/非解离型非解离型10pH-pKa =A-/HA对弱碱性药物：对弱碱性药物：10pKa-pH =解离型药解离型药/非解离型非解离型10pKa-pH =BH+/B（7 7）药物的）药物的pKapKa及所在环境的及所在环境的pHpH决定决定药物的解离度药物的解离度。归纳：归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。境中，解离多，吸收少，排泄多。当药物当药物pKapKa不变时，改变溶液的不变时，改变溶液的pHpH，可可明显影响药物的解离度，从而影响药明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。物的跨膜转运。 (8)(8)当细胞两侧药物浓度达到平衡状当细胞两侧药物浓度达到平衡状态时就停止转运态时就停止转运(1)(1)需要载体需要载体( (二二) )主动转运主动转运(active transport)(active transport)(2)(2)消耗能量消耗能量 (3)(3)有饱和及竞有饱和及竞争抑制现象争抑制现象1.1.胞饮胞饮( (三三) )膜动转运膜动转运2.2.胞吐胞吐二、药物的体内过程二、药物的体内过程 药物药物自用药部位自用药部位进入血液循环的进入血液循环的过程过程(一一) 药物的吸收药物的吸收(absorption)口腔粘膜胃粘膜肠粘膜直肠粘膜肝肝体体循循环环淋巴管淋巴管首过消除首过消除胆管胆管肝肠循环肝肠循环1 1、 口服口服(per (per osos) )：吸收部位在小肠粘膜，简单扩散吸收部位在小肠粘膜，简单扩散 优点：方便，安全优点：方便，安全 缺点：吸收慢，易受影响（如胃肠环境，缺点：吸收慢，易受影响（如胃肠环境， 首关消除首关消除(first pass elimination)(first pass elimination)） 2 2、 舌下舌下 (sublingual)(sublingual)：颊粘膜颊粘膜 直肠直肠 (per rectum)(per rectum)：直肠粘膜直肠粘膜(50%)(50%)经胃肠吸收的药物，经胃经胃肠吸收的药物，经胃肠及肝细胞代谢酶的部肠及肝细胞代谢酶的部分灭活，使进入体循环分灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低的药量减少，药效降低的现象。的现象。(对胃肠外给药对胃肠外给药被肺排泄被肺排泄/代谢一部分亦代谢一部分亦可称可称)给药方法给药方法3、注射给药、注射给药 静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc) 优点：吸收快，起效快（优点：吸收快，起效快（ivim sc) 缺点：不安全，受局部血流量影响缺点：不安全，受局部血流量影响4、呼吸道给药、呼吸道给药:小分子小分子挥发性药物挥发性药物/气体气体 肺泡吸收肺泡吸收5m左右微粒左右微粒; 小支气管沉积小支气管沉积10 m左右微粒左右微粒 鼻咽部可用喷雾剂鼻咽部可用喷雾剂,吸收快吸收快.5 5、经皮给药、经皮给药: : 贴剂贴剂, ,软膏等软膏等. .吸收慢吸收慢. . 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素1.1.理化性质理化性质3.3.首关消除首关消除2.2.生物学因素生物学因素剂型剂型溶解性溶解性极性极性酸碱性酸碱性胃肠胃肠PH值值胃排空速度和肠蠕动胃排空速度和肠蠕动胃肠内容物胃肠内容物药物从药物从血液循环血液循环通过通过各种细胞隔膜各种细胞隔膜( (生物膜生物膜) )向向细胞间液及细胞内细胞间液及细胞内液液转运的过程转运的过程(二二) 药物的分布药物的分布(distribution)酸性药物酸性药物1.1.与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合碱碱性性药物药物 1酸酸性糖性糖 蛋蛋白结合白结合 白蛋白蛋白白影响药物分布的因素影响药物分布的因素分分子子大大小小、脂脂溶溶性性、极极性性、pKapKa、与与组组织织的的亲亲和和力力及稳定性等及稳定性等2.2.药物的理化性质药物的理化性质血流量大的器官，血流量大的器官，分布快；相反，分布快；相反，分布慢。分布慢。3.3.局部器官血流量局部器官血流量4.4.组织细胞亲合力组织细胞亲合力5.5.体液体液pHpH与药物的解离度与药物的解离度6.6.体内生理屏障体内生理屏障药物在体内发生化学药物在体内发生化学结构变化并使活性改结构变化并使活性改变的现象变的现象(三三) 药物的生物转化药物的生物转化(metabolism,biotransformation)第一步骤第一步骤: 氧化氧化、还原还原或或水解水解 生物转化的类型生物转化的类型第二步骤第二步骤:结合过程结合过程 细胞色素细胞色素b5b5辅酶辅酶2 2其中主要的氧化酶是其中主要的氧化酶是细胞色素细胞色素P-450,与一氧与一氧化碳结合后吸收光谱化碳结合后吸收光谱主峰在主峰在450nm，故，故P-450酶系酶系 肝肝药酶的药酶的特点特点肝脏内织网中微肝脏内织网中微粒体混合功能酶粒体混合功能酶系统系统,故名故名肝药酶肝药酶(1)(1)专一性低专一性低能对许多脂溶性能对许多脂溶性高的药物发挥生高的药物发挥生物转化作用物转化作用(2)(2)活性有限活性有限( (饱和现象饱和现象) )(3)(3)存在竞争性抑制现象存在竞争性抑制现象(4)(4)个体差异很大个体差异很大(5)(5)可诱导性、可抑制性可诱导性、可抑制性诱导药诱导药: :巴巴比比妥妥类类苯妥英苯妥英酒精酒精利福平利福平抑制药抑制药:氯霉素氯霉素异烟肼异烟肼别嘌呤醇别嘌呤醇奎尼丁奎尼丁 生物转化的意义生物转化的意义(1)(1)极性增大极性增大(2)(2)活性降低活性降低, ,毒性减小毒性减小(3)(3)活性增强活性增强(4)(4)毒性增大毒性增大药物本身及其代谢产药物本身及其代谢产物从体内通过某些器物从体内通过某些器官向体外转移的过程官向体外转移的过程肾肾脏脏胆胆汁汁消消化化道道呼呼吸吸道道乳乳汁汁唾唾液液汗汗腺腺泪泪液液(四四) 药物的排泄（药物的排泄（excretion）尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。小结1.药物体内过程药物体内过程2.药物转运的基本规律及影响因素药物转运的基本规律及影响因素3.肝药酶的特点及与临床用药的关系肝药酶的特点及与临床用药的关系复习思考题1.药物体内过程对血药浓度有什么药物体内过程对血药浓度有什么影响影响?2.什么是肝药酶什么是肝药酶?酶抑制剂和诱导酶抑制剂和诱导剂对临床用药有什么影响剂对临床用药有什么影响?