医学免疫学医学免疫学自身免疫性疾病自身免疫性疾病Autoimmune disease1 一、概述一、概述1.1. 自身免疫自身免疫 Autoimmunity Autoimmunity 机体免疫系统对自身组织成分发生免疫机体免疫系统对自身组织成分发生免疫应答，正常情况下不对机体产生损害。应答，正常情况下不对机体产生损害。医学免疫学医学免疫学2 医学免疫学2. 2. 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 机体免疫系统对自身机体免疫系统对自身组织组织成分发生成分发生过度而持久的免疫应答，造成自身组织过度而持久的免疫应答，造成自身组织损伤，导致的疾病状态。损伤，导致的疾病状态。3 医学免疫学3. 3. 自身免疫病基本特征自身免疫病基本特征血液中常出现自身抗体血液中常出现自身抗体/ /自身反应自身反应T T自身抗体自身抗体/ /自自身身反应反应T T造成组织损伤或功能障碍造成组织损伤或功能障碍有遗传倾向、女性多发有遗传倾向、女性多发反复发作、慢性迁移反复发作、慢性迁移4 医学免疫学4. 4. 自身免疫病分类自身免疫病分类器官特异性：器官特异性： 毒性弥漫性甲状腺肿（毒性弥漫性甲状腺肿（GravesGraves病）病） 桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎 I I 型糖尿病型糖尿病 重症肌无力重症肌无力全身性（系统性）：全身性（系统性）： 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）5 RA 患者手指关节实质性损伤医学免疫学医学免疫学7 SLE患者脸部的蝴蝶斑 医学免疫学医学免疫学8 晚晚期期强强直直性性脊脊柱柱炎炎患患者者医学免疫学医学免疫学9 医学免疫学二、自身免疫病的致病因素二、自身免疫病的致病因素1.1.抗原因素抗原因素免疫隔离部位抗原免疫隔离部位抗原释放释放自身成分抗原性改变自身成分抗原性改变共同抗原引发交叉反应（分子模拟）共同抗原引发交叉反应（分子模拟）10 (1) (1) 免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位抗原的释放精子、眼球、脑、心肌、子宫等部位；精子、眼球、脑、心肌、子宫等部位；外伤、手术、感染外伤、手术、感染交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎医学免疫学11 肺炎支原体感染肺炎支原体感染红细胞抗原改变红细胞抗原改变变性变性IgGIgG抗自身抗自身IgGIgG抗体抗体药物（如甲基多巴）药物（如甲基多巴）血细胞抗原改变血细胞抗原改变(2) (2) 自身抗原发生改变自身抗原发生改变医学免疫学12 溶血性链球菌溶血性链球菌肾小球基底膜、心肌内膜肾小球基底膜、心肌内膜（急性肾小球肾炎、风湿性心脏病）（急性肾小球肾炎、风湿性心脏病） 柯萨奇病毒柯萨奇病毒胰岛胰岛 细胞细胞（糖尿病）（糖尿病）医学免疫学医学免疫学(3)(3)共同抗原交叉反应（或分子模拟）共同抗原交叉反应（或分子模拟）13 2. 2. 免疫系统因素免疫系统因素免疫忽视的打破免疫忽视的打破调节性调节性T T细胞的功能失常细胞的功能失常表位扩展表位扩展MHC-IIMHC-II分子的异常表达分子的异常表达淋巴细胞的多克隆激活淋巴细胞的多克隆激活医学免疫学14 免疫忽视的打破免疫忽视的打破自身抗原（浓度太低）自身抗原（浓度太低）免疫忽视免疫忽视, ,致自身应致自身应答性答性T T未被删除未被删除激活激活多克隆激活剂多克隆激活剂损伤损伤医学免疫学医学免疫学15 医学免疫学 表位扩展（表位扩展（epitope spreadingepitope spreading） 优势决定基、隐蔽决定基优势决定基、隐蔽决定基AgT是自身免疫病迁延并不断加重的原因。是自身免疫病迁延并不断加重的原因。16 MHC-IIMHC-II分子的异常表达分子的异常表达致病性致病性T T细胞大量分泌细胞大量分泌IFN-IFN-使使细胞异常表达细胞异常表达MHC-IIMHC-II分子分子I I型糖尿病型糖尿病医学免疫学17 医学免疫学 多克隆旁路激活多克隆旁路激活T耐受耐受 SAg旁路激活旁路激活B活化活化18 医学免疫学HLA-B27HLA-B27强直性脊柱炎强直性脊柱炎HLA-DR3HLA-DR3重症肌无力、重症肌无力、SLESLEHLA-DR4HLA-DR4类风关、类风关、IDDMIDDM3. 3. 遗传因素遗传因素HLAHLA等位基因与疾病相关性等位基因与疾病相关性19 自身免疫病与自身免疫病与MHCMHC的相关性的相关性疾病疾病 HLA型别型别 相对危险率相对危险率强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺肾综合征肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症多发性硬化症 DR2 4.8Graves病病 DR3 3.7重症肌无力重症肌无力 DR3 2.5SLE DR3 5.8I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 3.2类风关类风关 DR4 4.220 自身免疫病与自身免疫病与性激素性激素的相关性的相关性 疾病疾病 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症多发性硬化症 10.0Graves病病 4-5重症肌无力重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病型糖尿病 1类风关类风关 3桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎 4-521 医学免疫学三、自身免疫病的免疫损伤机制三、自身免疫病的免疫损伤机制1.1.细胞膜的自身抗体引起细胞膜的自身抗体引起2.2.细胞表面受体自身抗体引起细胞表面受体自身抗体引起3.3.细胞外成分自身抗体引起细胞外成分自身抗体引起4.4.自身抗体免疫复合物引起自身抗体免疫复合物引起5.5.自身反应性自身反应性T T淋巴细胞引起淋巴细胞引起22 II II 型超敏反应所致的自身免疫病（型超敏反应所致的自身免疫病（1 1、2 2、3)3)1.1.细胞膜的自身抗体（细胞膜的自身抗体（IgMIgM、IgGIgG）引起）引起自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜医学免疫学23 2.2.细胞表面受体自身抗体引起细胞表面受体自身抗体引起GravesGraves病病重症肌无力重症肌无力糖尿病糖尿病医学免疫学医学免疫学24 医学免疫学GraveGraves diseases disease （抗（抗TSH-RTSH-R抗体抗体）25 医学免疫学重症肌无力（抗乙酰胆碱受体抗体）重症肌无力（抗乙酰胆碱受体抗体）26 医学免疫学抗抗胰岛素胰岛素受体抗体受体抗体 拮抗剂样拮抗剂样 高血糖高血糖胰岛素耐受性糖尿病胰岛素耐受性糖尿病27 3.3.细胞外成分自身抗体引起细胞外成分自身抗体引起肺出血肾炎综合症肺出血肾炎综合症 抗基底膜（肾、肺）抗基底膜（肾、肺）IV IV 型胶原抗体型胶原抗体医学免疫学28 医学免疫学4. 4. 自身抗体自身抗体-免疫复合物引起免疫复合物引起（1 1）SLESLE自身细胞核抗原自身细胞核抗原IgGIgG型自身抗体型自身抗体复合物沉积于肾小球、关节皮下复合物沉积于肾小球、关节皮下和其它器官小血管壁上和其它器官小血管壁上细胞损伤细胞损伤 * * III III 型超敏反应所致的自身免疫病型超敏反应所致的自身免疫病29 医学免疫学（2）RA(2) RA(2) RA（类风湿性关节炎）（类风湿性关节炎） 抗自身变性抗自身变性IgGIgG抗体抗体30 医学免疫学5. 5. 自身反应性自身反应性T T细胞所致的自身免疫病细胞所致的自身免疫病 IDDMIDDM（胰岛素依赖型糖尿病）：（胰岛素依赖型糖尿病）：TcTc胰胰细胞细胞 MS( MS(多发性硬化）：多发性硬化）： Th1/TcTh1/Tc脑组织脑组织 桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎 * * IVIV型超敏反应所致的自身免疫病型超敏反应所致的自身免疫病31 医学免疫学多发性硬化多发性硬化32 医学免疫学四、自身免疫病的治疗原则四、自身免疫病的治疗原则1. 预防和控制病原体感染预防和控制病原体感染分子模拟、分子模拟、多克隆旁路激活、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、自身抗原改变、免疫复合物形成免疫复合物形成33 2. 使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂环孢菌素环孢菌素A A、FK506FK506： 抑制抑制T T细胞功能细胞功能硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤特异性特异性TCRTCR受体拮抗肽受体拮抗肽医学免疫学医学免疫学34 3. 细胞因子及其受体的抗体或阻断剂细胞因子及其受体的抗体或阻断剂抗抗TNF-TNF- 抗体抗体 对类风关有效对类风关有效4. 口服自身抗原口服自身抗原 诱导耐受诱导耐受 医学免疫学医学免疫学35