环孢素A 治疗肾病综合症临床体会 肾病综合征肾病综合征病因学治疗目的新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南新山地明 处方资料肾病综合征病因学成人/儿童肾病综合征病因学局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 膜性肾小球肾炎(MGN)微小病变(MCD)23%20%16%12%11%10%6%2%成人肾病综合征病因MCD MGN 其他FSGS狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)淀粉样变糖尿病75%1%2%7%4%5%5%1%儿童肾病综合征病因MCD MGN 其他 FSGS狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)过敏性紫癜 先天性肾病综合征病因学局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 50%FSGS50%FSGS患者在患者在诊诊断后断后1010年内开年内开展展为肾为肾功能衰竭功能衰竭l l 许许多接受糖皮多接受糖皮质质激素激素(CS)(CS)治治疗疗的患者的患者, ,病情复病情复发发11次次l l 通常通常FSGSFSGS对对短期短期CSCS治治疗疗没有治没有治疗疗反响反响l l 因此建因此建议给议给予予长长期期CSCS治治疗疗( (例如例如66个月个月) )l l 许许多患者多患者对对CSCS治治疗疗不耐受不耐受l l 与与CSCS相比，相比，烷烷化化剂剂并未增加成人病情并未增加成人病情缓缓解的可能性解的可能性需要优化类固醇治疗需要优化类固醇治疗需要优化类固醇治疗需要优化类固醇治疗Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.原发性FSGS病因不明，影响各年龄段见于20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变占成人、儿童肾病综合征的12%、7%黑人发病率是白人的2-4倍40-80% vs. 15-25%近年来发病率正在逐渐升高是导致肾功能衰竭的最主要原因之一FSGS:流行病学Nephron Clin Pract 2006;104:c75c82FSGS:典型组织学特征光镜下局灶节段性肾小球透明样变为主要特征最初为局灶性随病情恶化可开展为球性硬化病变最早出现在皮髓交接处的肾小球电镜下上皮足突融合免疫荧光IgM和C3呈节段样沉积 FSGS:临床病程FSGS肾病综合征患者6-8年进展为终末期肾病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h)3年内进展为ESRD蛋白尿未到达肾病综合征水平的FSGS患者10年肾脏存活率80%不会发生ESRD的唯一预测因素蛋白尿缓解蛋白尿自行缓解罕见Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444膜性肾小球肾炎 (MGN) 65%的患者可能的患者可能发生生进行行性性肾功能衰竭功能衰竭l 糖皮质激素(CS)不能增加蛋白尿缓解的可能性,亦不能减少进展为ESRF的危险l 烷化剂联合治疗已经被证实可以减少蛋白尿l 关注烷化剂在MGN患者中的长期应用需要优化类固醇治疗Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.MGN流行病学成人肾病综合征的首要原因，占30-40%儿童少见，占5%发病顶峰年龄为30-50岁男/女比例为2:1MGN病因学90%病因不明确其余与系统性疾病或药物有关感染乙型肝炎、丙型肝炎等自身免疫病SLE、类风湿、枯燥综合征等肿瘤乳腺癌、肺癌、结肠癌等药物金制剂、非甾体抗炎药、青霉胺等其他原因结节病、糖尿病、克隆氏病等MGN临床表现80%表现为肾病综合征50%存在镜下血尿高血压发病时:10-30%肾功能衰竭后:很常见MGN组织学特征继发于免疫复合物沉积的毛细血管基底膜增厚MGN临床病程40%的肾病综合征可以自行缓解30-40%表现为频繁复发/缓解 10-20%GFR进行性降低，5-10年后进展为ESRD预后不佳的因素包括男性高龄高血压重度蛋白尿高脂血症肾功能障碍微小病变 (MCD)需要需要优优化化类类固醇治固醇治疗疗 MCD MCD 占儿童占儿童NSNS的的90%90%成人成人NSNS的的20%20%MCDMCD不会不会导导致致肾肾功能衰竭功能衰竭l l 在成人及儿童中，皮在成人及儿童中，皮质质激素激素(CS)(CS)均均为为一一线线治治疗疗方案方案l l 50% 50%的成人及儿童患者会复的成人及儿童患者会复发发 l l 由于潜在的由于潜在的严严重不良事件，重不良事件，CSCS不适于不适于长长期治期治疗疗l l 细细胞毒性胞毒性药药物可以治物可以治疗疗CSCS依依赖赖或者或者频频繁复繁复发发患者患者l l 从从风险风险/ /受益比角度出受益比角度出发发，儿童，儿童MCDMCD患者不适于接受患者不适于接受长长期期细细胞毒性胞毒性药药物治物治疗疗Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.MCD组织学特征光镜下肾小球体积、结构正常免疫荧光免疫球蛋白和C3均为阴性电镜脏层上皮细胞的足突消失MCD临床表现肾病综合征为典型临床表现镜下血尿发生率为20-30%高血压和肾功能不全罕见几乎没有开展为不可逆性肾功能衰竭的危险 肾病综合征肾病综合征病因学治疗目标新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南新山地明 处方资料治疗目标蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物特发性肾病综合征预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反响特发性肾病综合征预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反响1.减少蛋白尿和减少蛋白尿和/或或2.减少肾病综合征复发频率减少肾病综合征复发频率3.保护肾功能，防止进展为终末期肾衰保护肾功能，防止进展为终末期肾衰治疗目标治疗目标Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90.治疗目标蛋白尿对FSGS生存率的影响0204060801000123456789101112年 非肾性非肾性3.0-3.5 g/d大量蛋白尿大量蛋白尿 14 g/d生存率(%)Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS. Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3): 68-73. 治疗目标缓解率对生存率的影响年缓解缓解蛋白尿蛋白尿 1.3 mg/dl血清肌酐血清肌酐生存率(%)肾病综合征肾病综合征病因学治疗目的新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南新山地明 处方资料新山地明治疗肾病综合征作用机制成人患者临床疗效FSGS MGNMCD儿童患者临床疗效 成人患者平安性 儿童患者平安性环孢素作用机制环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖抗原提呈细胞抗原提呈细胞T辅助细胞辅助细胞CD4供体供体 HLAIL-1IL-2T辅助细胞辅助细胞CD4T辅助细胞辅助细胞CD8IL-2受体受体IL-2受体受体IL-4,5,6受体受体IL-4,5,6CD4CD8B 细胞细胞B 细胞细胞CD4CD8B 细胞细胞补体激活补体激活肾肾 脏脏免疫反响的激活和扩增免疫反响的激活和扩增细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫IL-21)1)环孢素抑制辅助环孢素抑制辅助T T淋巴细胞产生和释放淋巴细胞产生和释放IL-2IL-22)2)环孢素抑制细胞毒性环孢素抑制细胞毒性T T细胞增殖细胞增殖3)3)环孢素抑制辅助环孢素抑制辅助T T淋巴细胞淋巴细胞/ /细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞表面表面IL-2IL-2受体的表达，从而抑制两种受体的表达，从而抑制两种T T淋巴细胞淋巴细胞活性活性Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317环孢素肾毒性机制环孢素肾毒性、免疫抑制成效均与钙调神经蛋白抑制密切相关环孢素亲合素 环孢素钙调神经蛋白活性活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化转录因子进入细胞核活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素、肿瘤坏死因子等等免疫抑制疗效Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004)环孢素还可以影响其他基因的转录，例如NO合成酶、TGF-、内皮素1等等，导致其肾毒性FSGS缓解率: CsA vs. 抚慰剂CsA + 小剂量类固醇小剂量类固醇 (n=26)抚慰剂抚慰剂+ 类固醇类固醇 (n=23)环孢素较抚慰剂使大局部类固醇抵抗型环孢素较抚慰剂使大局部类固醇抵抗型FSGS患者获得缓解患者获得缓解(70%vs. 4%)Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-2226.26周时获得完全周时获得完全/部分缓解的患者比例部分缓解的患者比例 (%)p0.001020406080100FSGS长期随访白蛋白缓解率 (%)CsA 局部缓解局部缓解抚慰剂完全缓解抚慰剂完全缓解周周CsA 完全缓解完全缓解12245278104P0.001P0.05环孢素环孢素+小剂量类固醇治疗小剂量类固醇治疗26周后，超过周后，超过40%的的FSGS患者获得持续缓解患者获得持续缓解Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-26.FSGS单药治疗单药治疗 vs 联合治疗联合治疗完全缓解n (%)部分缓解n (%)ESRD n (%) 环孢素单药治疗8 (24%)13 (38%)4 (12%)苯丁酸氮芥+强的松龙 (n=23)4 (17%)11 (48%)5 (22%)NSNSNS与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗根底上参加苯丁酸氮芥未改善与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗根底上参加苯丁酸氮芥未改善FSGS患者预后患者预后Heering P et al. Am J Kidney Dis 2004; 43: 10-18.p=0.001p=0.007p=0.004FSGS长期缓解率缓解率(%)CsA 局部缓解CsA 完全缓解抚慰剂局部缓解抚慰剂完全缓解周265278抚慰剂+类固醇 (n=23)CsA + 小剂量类固醇 (n=28)环孢素+小剂量类固醇治疗26周后46%类固醇抵抗型MGN患者获得持续缓解Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90FSGS长期缓解率获得缓解的患者人数月n=8CsA 局部缓解CsA 完全缓解环孢素+类固醇治疗使更多的类固醇抵抗型MGN患者获得缓解Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.MGN蛋白尿总蛋白 (g/dl)白蛋白 (g/dl)蛋白尿 (g/天) *p0.05*p0.001月蛋白尿 g/天05100691218240510血清蛋白水平(g/dl)环孢素显著减少MGN患者的蛋白尿，同时升高血清白蛋白和总蛋白水平，疗效持久Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.p0.001 环孢素治疗24月后 vs 治疗前MGN胆固醇总胆固醇(mg/dl)总胆固醇 (mg/dl)环孢素显著降低MGN患者总胆固醇水平Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.MGN缓解率(n=11)CsA治疗无效患者CsA治疗有效患者(n=7)(n=4)剂量环孢素单药治疗成功诱导成人MCD肾病综合征患者获得缓解获得治疗反响的患者数Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001; 55: 143-148儿童患者临床疗效 儿童类固醇依赖型肾病综合征23例例类固醇依赖型患者接受类固醇依赖型患者接受 新山地明新山地明治疗治疗43%43%43%43%14%14%新山地明新山地明有效有效治疗儿童类固醇依赖型治疗儿童类固醇依赖型肾病综合征肾病综合征43%获得完全治疗反响获得完全治疗反响 (停用类固醇停用类固醇3个月个月) 43%获得局部治疗反响获得局部治疗反响14% 未获得治疗反响未获得治疗反响Garcia C et al. Transplant Proc 1998; 30: 4156-57.儿童患者临床疗效儿童类固醇依赖/类固醇抵抗型肾病综合征22例特发性儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗7例类固醇依赖15例类固醇抵抗 7例类固醇依赖型患者全部停用类固醇 15例类固醇抵抗型患者中的13例在新山地明治疗平均58天后获得缓解新山地明有效治疗类固醇依赖/类固醇抵抗型儿童肾病综合征Gregory MJ et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-549.成人患者平安性FSGS 肾功能CCr降低50%的患者比例(%)时间 (周)(P0.05)抚慰剂环孢素与抚慰剂相比，环孢素有效保持类固醇抵抗型FSGS患者肾功能 (p 30%93减少剂量后血清肌酐恢复正常71进展为肾衰22减少环孢素剂量可以使大局部MGN患者的血清肌酐水平升高得到缓解Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90.成人患者平安性MCD 肾功能和高血压24周前24周后环孢素治疗期间，MCD患者的肾功能和血压水平保持在基线水平Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001; 55: 143-148.儿童患者疗效各种类型肾病综合征环孢素治疗前、后的血清胆固醇水平血清胆固醇 (mg/dl)肾病综合征病因P0.001P0.0001P0.0002P= 0.0001P= 0.02CsA治疗前 CsA治疗后MPGM全部患者FSGSMCDIgM450400350300250200150100500环孢素显著降低各种病因所致肾病综合征患者的血清胆固醇水平Singh A et al. Pediatr Nephrol 1999; 13: 26-32.儿童患者平安性肾功能和高血压22例儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗6-53月(谷浓度 70-120ng/mL)没有患者血清肌酐水平显著升高治疗12-41月后，12例儿童患者进行肾活检，10例未见肾毒性或疾病进展36%发生高血压大局部儿童患者对新山地明长期治疗耐受性良好Gregory MJ et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-549.儿童患者平安性MCD37例儿童MCD患者接受环孢素治疗至少18个月，剂量为 3mg/kg体重 (谷浓度 95-110 ng/mL)65%未出现小管间质损伤环孢素疗程以及治疗期间严重蛋白尿被定义为发生小管间质损伤的危险因素建议MCD患者的疗程1年，应当考虑进行肾活检成人新山地明使用指南Professor. Alain Meyrier, Paris, France (personal communication)典型病例1 李红健，男，9岁。住院号：143283反复发作性大量蛋白尿4月余，在当地医院给激素治疗有效，但减量时蛋白尿复发。无血尿，肾功能正常。临床考虑微小病变可能性大，未做肾活检。 07.7.31新山地明 75mg q12h强的松 40mg/d尿 pro: 2794mg/dALB :27.6g/L 07.8.17新山地明 75mg q12h (96.5ng/ml)强的松 40mg/d (减5mg/w)尿 pro: 53.5mg/dALB :33.5 g/L 07.10.29新山地明 75mg q12h (87.7ng/ml)强的松 5mg/d尿 pro: 22.1mg/dALB :正常08.1.1新山地明50mg q12h (59.7ng/ml)强的松 2. 5mg/d尿 pro: 阴性ALB :正常典型病例2孙宝荣 女，63岁 ，住院号144541。浮肿、蛋白尿10天， 无其他病史。24h尿pro:8652mg/dALB: 19.7 g/L肾病理： FSGS07.9.19新山地明 100mg q12h强的松 60mg/d尿 pro: 8652mg/dALB :19.7g/L Scr: 79umol/L07.10.8新山地明 100mg q12h (96.5ng/ml)强的松 60mg/d (减5mg/w)尿 pro: 1139mg/dALB :25.4 g/L Scr: 132 umol/L08.1.22新山地明 75mg q12h (87.7ng/ml)强的松 45mg/d尿 pro: -ALB :正常Scr:96.9 umol/L08.3.11新山地明25mg q12h强的松 15mg/d尿 pro: 阴性ALB :正常典型病历3马敏岭，男， 42岁反复泡沫尿7月余，强的松70mg/d 30天 24小时尿蛋白 5524mg/d，ALB 29g/L肾病理：膜性肾病 2021.5.30 新山地明 100mg bid2021.5.30 强的松 60mg qd 08.6.6新山地明 100mg q12h(89.9ng/ml)强的松 60mg/d尿 pro:5524mg/dALB :29g/L Scr: