肺癌的规范化治疗江跃全重庆医科大学附属第二医院胸外科Jemal, CA Cancer J Clin 2008; 58: 71Cancer Incidence DeathsColon108,07049,960Breast184,45040,930Prostate186,32028,660Total 478,840 119,550NSCLC Epidemiology LungLung215,020215,020 161,840161,840Statistics for 2008NSCLC: Stage at DiagnosisStage IV 40%Stage I 10%Stage II 20%Stage IIIA 15%Stage IIIB 15%Ettinger et al. Oncology. 1996;10:81-111. 近年来，肿瘤个体化治疗掀起了一股热潮。今年刚刚结束的美国临床肿瘤学会年会就直接把“个体化肿瘤治疗”作为大会的主题。而在近日召开的广东省抗癌协会化疗专业委员会年会上，中山大学附属肿瘤医院化学治疗的专家们表示，癌症治疗方向在逐步改变对不同的患者实施个性化的治疗，选择对患者最有效的药物治疗，而基因分析已经使对癌症患者进行个性化治疗成为可能 专家表示，目前基因分析已经使对癌症患者进行个性化治疗成为可能，用基因分析可以为医生提供有力的证据和信息，在实施治疗方案时，可选择对患者最有效的药物治疗方案，不仅提高了疗效，还可以降低化疗的毒副作用，同时提高患者的生存质量 .个体化治疗概念： 美好愿望： 模糊概念：什么才是真正的 仅依据EGFR就是个体化治疗吗？全军肿瘤中心-刘晓晴 分子靶向治疗=个体化治疗？Strategies to improve treatment effectivenessBetter Patient Selection:What criteria?Better Predictive Markers:Which ones? Better Treatments:Less toxicMore specific个体化治疗规范化治疗肺癌规范化治疗需要考虑的因素诊断分期身体条件经济患者要求医师的知识和技能，嗜好等? 实际上我们都是在个体化治疗，就是因为太个体化而不规范了诊断与治疗相结合目前常规检查：血液、放射、活检1.血液:2.放射线：X-线片3. CT4. PETCT:结核球假阳性，肺泡细胞癌假阴性3.活检：纤维支气管镜各个部位阳性率不同，假阴性-假阳性4. 经皮穿刺部位，假阴性-假阳性5. 纵隔镜检查-假阴性6. 腔镜下肺活检部位-假阴性7. 检查的个体化1.X-线片2.CT：3. 早期肺癌行动计划4.PETCT：发现更小的转移病灶，术前分期5.纤维支气管镜：没手术可能，或为手术准备6.经皮穿刺：没手术可能，转移7.纵隔镜检查：怀疑LN转移 8.腔镜下肺活检：微小周围型病灶肺癌治疗的目标治愈延长生命提高生活质量肺癌治疗方法手术放疗化疗生物治疗手术手术效果：五年五年45-50%，I期达期达80%。适应症：区域淋巴结，病人获益手术方式：常规开胸，VATS辅助小切口，全VATS放射治疗效果：适用于：获益情况：三维适形治疗：化疗效果适用于获益Adapted with permission from Schiller JH et al. Adapted with permission from Schiller JH et al. N Engl J MedN Engl J Med. 2002. 2002 1 yr survival plateau 1 yr survival plateau at about 35-40%at about 35-40% No clear efficacy No clear efficacy benefit for non-benefit for non-platinum platinum combinations or combinations or triplet combinationstriplet combinations New paradigm is New paradigm is neededneededCisplatin/PaclitaxelCisplatin/PaclitaxelCisplatin/GemcitabineCisplatin/GemcitabineCisplatin/DocetaxelCisplatin/DocetaxelCarboplatin/PaclitaxelCarboplatin/Paclitaxel1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 05 510101515202025253030MonthsMonthsStage Stage IIIB/IVIIIB/IVPatientPatientSurvival,Survival,%We had reached a Ceiling for Improved Benefit We had reached a Ceiling for Improved Benefit of Cytotoxic Chemotherapy in Advanced NSCLCof Cytotoxic Chemotherapy in Advanced NSCLCECOG 1594ECOG 1594Platinum Doublet Chemotherapy in Advanced NSCLCPlatinum Doublet Chemotherapy in Advanced NSCLC1 11. NCCN Non-small Cell Lung Cancer Clinical Practice Guideline, v.2.2008. Available at: http:/2. Frasci et al. J Clin Oncol. 1999;17:2316-23253. Kelly et al. Clin Cancer Res. 2000;6:3474-3479. Overall responseOverall response25%-35%25%-35%Time-to-progressionTime-to-progression4-6 months4-6 monthsMedian survivalMedian survival8-12 months8-12 months1-year survival1-year survival30%-40%30%-40%2-yr survival2-yr survival10%-15%10%-15%Failed Paradigms:Failed Paradigms:Triplet Cytotoxic ChemotherapyTriplet Cytotoxic ChemotherapyNon-Platinum ChemotherapyNon-Platinum ChemotherapySingle Agent ChemotherapySingle Agent Chemotherapy生物治疗问题 分子靶向治疗分子靶向治疗：以表皮生长因子受体及肿瘤血管作为靶点的药物站60%，如吉非替尼及贝伐单抗。大部分靶向药物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因为大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。 根据药物的作用靶点和性质，主要分子靶向治疗的药物有以下几类： 1表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）； 2抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）； 3抗HER-2的单抗(人类表皮 生长因子受体2型) ，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）； 4VEGF血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)5IGFR1（胰岛素样生长因子受体1）激酶抑制剂，如NVPAEW541； Many Targeted Therapies Failed to Show Additional Benefit when Combined with Platinum Based CTMedian Survival results in months Placebo AgentINTACT-1CG gefitinib10.9 9.9/9.9NSINTACT-2CP gefitinib9.9 9.8/8.7NSTRIBUTECP erlotinib10.510.6NSTALENTCG erlotinib10.010.3NSSPIRIT-1 VC bexarotene9.9 8.7NSSPIRIT-2CP bexarotene9.2 8.5NSPaz-Ares et al.CG aprinocarsen10.4 10.0NSISIS-3521CP aprinocarsen9.7 10.0NSAG-3340-017CG prinomastat10.8 11.5NSBR.18CG BMS-2752919.28.6NSStudy 5404CP panitumumab 8.08.5NSESCAPECbP sorafenibPhase III study stopped due to high mortality BR.24CbP cediranibWill not proceed to Phase III because of toxicityCourtesy: E. Vokes Bevacizumab Blocks AngiogenesisRecombinant humanized monoclonal antibody to VEGF-ASurvival Distribution Function0.000.250.500.751.00Survival Time (Months)051015202530Overall SurvivalAll PatientsHR = 0.72, p = 0.001Erlotinib Median = 6.7 mo (n=488) Placebo Median = 4.7 mo (n=243) 1-yr Survival = 31% 1-yr Survival = 21%2.体细胞疗法与细胞因子疗法 :体细胞治疗是通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，此类细胞包括LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、DC细胞、CD3AK细胞、AKM细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效，且毒副反应轻微。 3.肿瘤疫苗与树突状细胞 : a.将肿瘤细胞裂解，制备成肿瘤疫苗。 b.树突状细胞(dendritic cells, DCs)是人体内最有效的抗原提呈细胞， DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，抗原及细胞因子基因转染DC等方式。其中抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有更好的刺激效果。溶瘤病毒 a 机理 b 分类：非基因重组的溶瘤病毒:基因重组的溶瘤病毒：基因重组HSV 基因重组腺病毒 基因重组牛痘病毒 基因重组麻疹病毒 武装病毒：GALV，GM-CSF, Onyx一015Onyx一015是腺病毒型和V型的嵌合体，因E1B一55kD基因被敲除，只能在p53抑瘤基因功能异常的细胞中复制。它在正常组织细胞内不能复制，但可在p53突变或缺失、功能异常的肿瘤细胞内选择性复制。人类恶性肿瘤多数p53异常，而正常人类细胞均表达高水平且功能正常的p53，故Onyx一015广泛应用于p53异常的肿瘤治疗的研究中，并联合应用传统肿瘤治疗图图1.溶瘤病毒杀伤肿瘤细胞机制溶瘤病毒杀伤肿瘤细胞机制HSV-1 目前在临床试验中使用的重组HSV-1有G207, OncoVEX-gm-csf 等，它们都去除了r345基因。在正常细胞内，与病毒感染相关的蛋白激酶R(protein kinase R,PKR)磷酸化被抑制，但是r345基因产物能对抗此作用。在正常细胞中缺少r345基因的HSV-1不能阻止磷酸化PKR的制，故无法复制；而在肿瘤细胞中磷酸化PKR含量低，因而能进行复制。