胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征北京大学深圳医院生殖医学中心李蓉v19211921年，年，Achard Achard 和和 TheirTheir首先发现糖代谢异首先发现糖代谢异常与高雄激素血症有关常与高雄激素血症有关; ;v19351935年，年， Stein and LeventhalStein and Leventhal首先提出首先提出PCOS;PCOS;v19761976年，年，Kahn Kahn 和同事发现高雄激素血症、胰和同事发现高雄激素血症、胰岛素抵抗和黑棘皮症有关岛素抵抗和黑棘皮症有关; ;v19801980年，年，Burghen Burghen 首先提出首先提出PCOSPCOS与高雄激素与高雄激素血症、高胰岛素血症有关血症、高胰岛素血症有关; ;背背 景景Figure 2. Section of a polycystic ovary with multiple subscapular follicular cysts and stromal hypertrophy (left panel). At higher power (x100) islands of luteinized theca cells are visible in the stroma (right panel). This morphological change is called stromal hyperthecosis and appears to be directly correlated with circulating insulin levels. 一、胰岛素与卵巢功能的关系一、胰岛素与卵巢功能的关系v胰岛素通过胰岛素通过IGF-1受体刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及受体刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及 孕酮孕酮(细胞色素细胞色素 p-450c 17 17 -羟化酶羟化酶 )v胰岛素抑制肝脏分泌胰岛素抑制肝脏分泌SHBG 雄激素的效应雄激素的效应v胰岛素抑制肝脏合成胰岛素抑制肝脏合成 IGFBP-1 IGF-1的效应的效应v同同 Gn相互作用相互作用v抑制卵泡的凋亡抑制卵泡的凋亡 闭锁闭锁v上调上调 IGF-1受体受体Figure 1. Possible Mechanisms of Insulin Stimulation of Ovarian Cytochrome P450c17 Activity and Androgen production. In theca cells, insulin may directly stimulate (plus signs) ovarian cytochrome P450c17 , resulting in increased 17 -hydroxylase and, to a lesser extent, 17,20-lyase activity. This would lead to increased production of androstenedione, which is then converted to testosterone by the enzyme 17 -reductase. Alternatively or in conjunction with this, insulin may stimulate ovarian androgen production indirectly by enhancing the amplitude of serum luteinizing hormone (LH) pulses, and luteinizing hormone may then stimulate ovarian cytochrome P450c17 activity. 二、胰岛素抵抗与二、胰岛素抵抗与PCOSPCOS胰岛素及其受体的结构胰岛素及其受体的结构v胰岛素是胰腺胰岛素是胰腺LangerhansLangerhans小岛上的小岛上的-细胞产生多细胞产生多肽肽，由，由A A链链(21(21AAsAAs) )和和B B链链(30(30AAsAAs) )构成。构成。v胰岛素受体由两个胰岛素受体由两个-亚单位（亚单位（135 135 kDakDa）和两个和两个-亚单位亚单位(95 (95 kDakDa) )构成的异构四聚体。构成的异构四聚体。 -亚单位亚单位：存在于细胞膜外，富含：存在于细胞膜外，富含半胱氨酸半胱氨酸，是胰岛素，是胰岛素的结合位点；的结合位点； -亚单位亚单位：三种类型：细胞膜外、细胞膜、细胞浆内，：三种类型：细胞膜外、细胞膜、细胞浆内，后者含有后者含有ATP ATP 结合位点和几个结合位点和几个酪氨酸酪氨酸自动磷酸化位点。自动磷酸化位点。胰岛素的作用机理（胰岛素的作用机理（1 1）胰岛素受体胰岛素受体-亚单位的亚单位的酪氨酸酪氨酸位点磷酸化位点磷酸化胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体-亚单位亚单位获得激酶活性，细胞内蛋白磷酸化获得激酶活性，细胞内蛋白磷酸化胰岛素受体底物（胰岛素受体底物（IRSIRS）突变突变胰岛素抵抗胰岛素抵抗基因基因OGTTOGTTPCOSPCOS高胰岛素血症高胰岛素血症FIG 1. The IR is a heterotetramer consisting of two a, b-dimers linked by disulfide bonds. The a-subunit contains the ligand-binding site, and the b-subunit contains a ligand-activated tyrosine kinase. Tyrosine autophosphorylation increases the receptor s tyrosine kinase activity whereas serine phosphorylation inhibits it.胰岛素的作用机理（胰岛素的作用机理（2 2）胰岛素抵抗的机理胰岛素抵抗的机理(1)v受体与胰岛素的结合或者受体亲和力受体与胰岛素的结合或者受体亲和力无无改变改变v50% PCOS-ser : IR 酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化 或或 IR 丝丝氨酸磷酸化氨酸磷酸化 v50% PCOS-nl: IR下游信号传导受阻下游信号传导受阻 (IRS-1 的的磷酸化；磷酸化； PI3-K的活性的活性 ）Figure 9. The tyrosine-phosphorylated IR phosphorylates intracellular substrates, such as IR substrate (IRS)-1 and IRS-2, initiating signal transduction and the plieotropic actions of insulin. The activation of PI3-K (PI3-kinase) by tyrosine-phosphorylated IRS-1 appears to be the pathway for insulin-mediated glucose transport. The Ras-MAP kinase pathway appears to regulate cell growth and glycogen synthesis. 胰岛素抵抗的机理（胰岛素抵抗的机理（2）IR 丝氨酸磷酸化因子丝氨酸磷酸化因子IR 酪氨酸激酶抑制因子酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白膜糖蛋白 PC-1/TNF-a胰岛素抵抗的机理（胰岛素抵抗的机理（3）抑制抑制 IR 酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性Figure 14. Insulin resistance in 50% of PCOS women appears to be secondary to a cell membrane-associated factor, presumably a serine/threonine kinase, that serine-phosphorylates the IR-inhibiting signaling. Serine phosphorylation of IRS-1 appears to be the mechanism for TNF -mediated insulin resistance. The membrane glycoprotein PC-1 also inhibits IR kinase activity, but it does not cause serine phosphorylation of the receptor. These are examples of a recently appreciated mechanism for insulin resistance secondary to factors regulating the receptors tyrosine kinase activity. 胰岛素抵抗的机理（胰岛素抵抗的机理（4）FIG.2. a normal (control), a PCOS woman with normal insulin-stimulated tyrosine phosphorylation (PCOS-nl) and a PCOS woman with high basal autophosphorylation on serine residues (PCOS-ser); S-serine, Y-tyrosine. Basal autophosphorylation is increased and there is minimal further insulin-stimulated phosphorylation in the PCOS-ser b-subunits. The high basal phosphorylation represents phosphoserine, and phosphotyrosine content does not increase in response to insulin in the PCOS-ser b-subunits.FIG.3.astrikingincreaseinastrikingincreaseinphosphoserinephosphoserinecontentandcontentandamarkeddecreaseininsulin-stimulatedamarkeddecreaseininsulin-stimulatedphosphotyrosinephosphotyrosinecontentaftermixingcontentaftermixinghIRhIRwithPCOS-serwithPCOS-serlectineluateslectineluatesascomparedwithmixingascomparedwithmixinghIRhIRwithwithcontrolcontrollectineluateslectineluatesorintheabsenceofmixing.orintheabsenceofmixing. NIDDM IR 数目数目/IR磷酸化磷酸化 / 葡萄糖转运葡萄糖转运 胰岛素刺激的肌糖原合成胰岛素刺激的肌糖原合成 高血糖症代偿高血糖症代偿PCOS 与与NIDDM的关系的关系(1) PCOS IR 传导信号起始阶段异常 IR磷酸化独特类型 PCOS-相关的胰岛素抵抗 与其它 NIDDM 基因相区别PCOS 与与NIDDM的关系（的关系（2）PCOS 是是 NIDDM的一个独特的亚型的一个独特的亚型对患对患有有PCOS的的绝经后妇女，绝经后妇女，PCOS 及葡萄糖不耐及葡萄糖不耐受的研究显示受的研究显示 PCOS-相关的胰岛素抵抗使患相关的胰岛素抵抗使患NIDDM的危险显著增加。的危险显著增加。 v降低雄激素水平不能完全恢复胰岛素敏感性。降低雄激素水平不能完全恢复胰岛素敏感性。v雄激素不引起或引起轻度胰岛素抵抗。雄激素不引起或引起轻度胰岛素抵抗。雄激素能引起胰岛素抵抗雄激素能引起胰岛素抵抗?高胰岛素血症能引起高雄激素血症？高胰岛素血症能引起高雄激素血症？v在在PCOS病人，病人，高胰岛素血症能增加雄激素水平高胰岛素血症能增加雄激素水平。v胰岛素通过胰岛素通过IR直接介导，而不是占据了直接介导，而不是占据了IGF-I 受体。受体。v类固醇合成异常。类固醇合成异常。v降低胰岛素水平却未改变高雄激素降低胰岛素水平却未改变高雄激素 的异常。的异常。FIG. 6 A single factor that causes serine phosphorylation of the IR and serine phosphorylation of P450c17, the key regulatory enzyme controlling androgen biosynthesis, could produce both the insulin resistance and the hyperandrogenism characteristic of PCOS. It is also possible that the insulin resistance and the reproductive abnormalities reflect separate genetic defects and that the insulin resistance unmasks the syndrome in genetically susceptible women. Recent studies suggest that insulin acting through its own receptor augments steroidogenesis and LH release. Androgens amplify the associated insulin resistance.三、三、PCOS的诊断的诊断PCOSPCOS的定义的定义(1)(1)（19901990年年NIHNIH标准）标准）v慢性无排卵（慢性无排卵（Chronic anovalation）v高雄激素血症（高雄激素血症（Hyperandrogenism） （临床或生化）临床或生化） (clinical or biochemical)v排除其他代谢异常（排除其他代谢异常（Exclusion of other etiologies）PCOSPCOS的定义的定义(2)(2)（20032003年标准）年标准）v少或无排卵（少或无排卵（Oligo and/or anovulation）v高雄激素血症（高雄激素血症（Hyperandrogenism） (clinical and/or biochemical)v多囊卵巢（多囊卵巢（Polycystic ovaries） (2 out of 3 criteria)v 排除其他代谢异常（排除其他代谢异常（Exclusion of other etiologies） PCOSPCOS的定义的定义(3)v高雄激素血症（高雄激素血症（Hyperandrogenism） v卵巢功能异常（卵巢功能异常（Ovulatory dysfunction）v排除其他代谢异常（排除其他代谢异常（The exclusion of specific disorders）vPCO不是必需的诊断要求不是必需的诊断要求vLH/FSH 比值比值也不是必需的诊断要求也不是必需的诊断要求胰岛素抵抗的诊断胰岛素抵抗的诊断 餐后餐后2小时胰岛素水平小时胰岛素水平100U/ml GLU/INS 4.5 INS/GLU0.3v重叠重叠v临床检测与胰岛素水平并不完全相关临床检测与胰岛素水平并不完全相关 所有的所有的 PCOS病人病人 所有的肥胖妇女所有的肥胖妇女四、胰岛素抵抗的处理四、胰岛素抵抗的处理v双胍类药物二甲双胍双胍类药物二甲双胍(如格华止如格华止)v血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(如开博通、蒙诺如开博通、蒙诺)v胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂(如罗格列酮如罗格列酮)v饮食和运动饮食和运动降低胰岛素抵抗的方法饮食和运动疗法饮食和运动疗法限制热量或减轻体重的饮食限制热量或减轻体重的饮食胰岛素敏感性胰岛素敏感性Gn 和和 雄激素代谢雄激素代谢P450 和和 17-羟化酶活性羟化酶活性肥胖和缺乏运动肥胖和缺乏运动胰岛素抵抗胰岛素抵抗-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理延缓碳水化合物及二糖的消化葡萄糖的吸收葡萄糖苷酶抑制剂的用法葡萄糖苷酶抑制剂的用法v阿卡波糖: 100mg tid ，3-6月 （之前或同时服用格华止/胰岛素） v增加血管平滑肌的增加血管平滑肌的 IR酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性;v降低循环血中的胰岛素降低循环血中的胰岛素;v增加增加 SHBG 、LH 和和雄激素雄激素;v降低降低 17-OHP 对对 GnRH的过度反应的过度反应;v抑制雄激素抑制雄激素;v降低高胰岛素血症降低高胰岛素血症;v降低垂体降低垂体 LH分泌、分泌、 膜膜细胞雄激素分泌及细胞雄激素分泌及SHBG的增加。的增加。Metformin 的作用机理的作用机理1.500 mg , tid, 3-6月月 同时服用同时服用 CC / Gn ，或者行或者行 ART 2. 肥胖、多毛妇女要求低热量饮食肥胖、多毛妇女要求低热量饮食 (1500 kcal/天天)，及，及 850 mg metformin/天天Metformin 的用法的用法v高亲和力配体高亲和力配体 PPAR-g, PPAR-g 一种类固醇核受体超一种类固醇核受体超家族家族, 通过激活其受体影响胰岛素的敏感性。通过激活其受体影响胰岛素的敏感性。v治疗治疗 TNF-a-引起的胰岛素抵抗引起的胰岛素抵抗 v降低瘦素降低瘦素Troglitazone的的作用机理作用机理Troglitazone的用法的用法v同格华止一起使用v单独使用