先导(xindo)化合物的发现及结构优化策略 药物药物(yow)(yow)化学组化学组 贾秀稳贾秀稳 20172017年年5 5月月2323日日第一页，共23页。特邀嘉宾特邀嘉宾- -马文博老师马文博老师(losh)(losh)研究研究(ynji)(ynji)方向：方向：1. 1. 过渡金属催化小分子药物合成及药物结构修饰过渡金属催化小分子药物合成及药物结构修饰2. 2. 活性导向的有机化学方法学研究活性导向的有机化学方法学研究(ynji)(ynji)主讲课程：近代有机合成主讲课程：近代有机合成 波谱分析波谱分析 目前已在目前已在Org. Lett, ACS. Catal, Chem. Eur. J Org. Lett, ACS. Catal, Chem. Eur. J 国国际知名期刊发表际知名期刊发表SCI SCI 论文论文8 8篇。篇。电子邮箱：电子邮箱：wenbomahotmail.com wenbomahotmail.com 第二页，共23页。孙歆孙歆贾秀稳贾秀稳孟健孟健戴青松戴青松(qn (qn sn)sn)曾其炀曾其炀先导先导(xindo)(xindo)化合物的发现化合物的发现改变代谢途径改变代谢途径(tjng)(tjng)提高稳定性提高稳定性 结构修饰降低潜在毒性结构修饰降低潜在毒性通过化学修饰改善水溶性通过化学修饰改善水溶性改善化合物的血脑屏障通透性改善化合物的血脑屏障通透性降低药物降低药物hERG心脏毒性心脏毒性先导化合物的结先导化合物的结构优化策略构优化策略第三页，共23页。先导化合物的结构(jigu)优化策略Part1.改变代谢途径提高代谢稳定性Part2.结构修饰降低(jingd)潜在毒性汇报人：贾秀稳第四页，共23页。Part1.改变代谢途径提高(tgo)代谢稳定性药物发现过程中常会遇到的问题先导化合先导化合物类药性物类药性差差药代动力药代动力学性质不学性质不佳佳毒副作用毒副作用第五页，共23页。改变改变(gibin)(gibin)代谢途径的意代谢途径的意义义提高代谢稳定性提高代谢稳定性延长药物的体内作用时延长药物的体内作用时间间增加体内的暴露量增加体内的暴露量降低化合物的清除率降低化合物的清除率提高生物利用度提高生物利用度代谢(dixi)稳定性生物生物(shngw)(shngw)利用度利用度药代动力药代动力学性质学性质第六页，共23页。药物(yow)代谢封闭代谢位点降低化合物的脂溶性骨架/前药修饰生物电子等排结构优结构优化策略化策略第七页，共23页。1.封闭(fngb)代谢位点伊泽替米贝塞来昔布图3封闭代谢为点代表(dibio)药物第八页，共23页。1.1 引入氟原子引入氟原子(yunz)封闭代谢位封闭代谢位点点丁螺环酮丁螺环酮CYP3A4代谢位点代谢位点 N-去烷基化去烷基化1.2 引入氯原子引入氯原子(yunz)封闭代谢位点封闭代谢位点 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲芳香(fngxing)羟基化清除率=0.22mLmin-1kg-1半衰期=5.9h每天给药=3次清除率=0.030mLmin-1kg-1半衰期=33h每天给药=1次第九页，共23页。2.降低(jingd)脂溶性表1 醛固酮合成酶抑制剂的脂溶性和代谢(dixi)稳定性化合物结构式HCY11B2IC50/nmolL-1人肝微粒体t1/2/minclogD7.419.463.2827.8762.06311.43001.69第十页，共23页。3.骨架(gji)修饰3.1改变(gibin)环的大小123图5-HT2C激动剂示例第十一页，共23页。3.2 成环修饰(xish)IC50=13nmolL-1中枢(zhngsh)与血中浓度比（B/P）=1.3人肝微粒体代谢=156mLmin-1kgIC50=8.7nmolL-1中枢与血中浓度(nngd)比（B/P）=4.1人肝微粒体代谢=22mLmin-1kgIC50=9.5molL-1HLM(t1/2)10minIC50=9.3molL-1HLM(t1/2)-30min第十二页，共23页。3.3骨架(gji)迁跃第十三页，共23页。3.4生物(shngw)电子等排许多化合物有易代谢基团，采用生物电子(dinz)等排原理，用稳定的生物电子(dinz)等排体替换易代谢基团。第十四页，共23页。3.5 前药修饰(xish)前药是指经过生物体内转化后才能具有药理活性的化合物。前药修饰的主要目的是在于提高药物的代谢稳定性，延长药物在体内的作用时间、增加(zngji)药物的生物利用度、加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。 氯吡格雷 氯吡格雷硫代内酯 氯吡格雷活性代谢产物第十五页，共23页。第十六页，共23页。Part2结构修饰(xish)降低潜在毒性毒副作用脱靶作用药物分子本身能与体内多个(du)靶标相互作用，在同非目的靶标过量结合后，产生药理副作用。B型毒副作用药物(yow)分子本身结构的特殊性，引发药物(yow)特质性毒性反应，这类副作用难以预测，产生的后果也更加严重。第十七页，共23页。活性代谢物产生毒性(d xn)的原因第十八页，共23页。常见警惕(jngt)结构改造第十九页，共23页。亚胺-醌类结构(jigu)的结构(jigu)策略含有(hn yu)供电子取代基的苯环，由于电子云密度高易被体内的氧化酶氧化成亚胺-醌类结构，进一步与GSH等活性蛋白过量结合引发毒性。1. 生物电子等排图1 曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮 第二十页，共23页。2.封闭(fngb)代谢位点图4阿莫地喹及其类似物第二十一页，共23页。小结(xioji)1.鉴别出警惕结构并对警惕结构进行合理结构改造，减少活性代谢产物的产生是许多(xdu)制药公司进行先导化合物结构优化时才采取的重要结构改造策略。2.熟悉常见警惕结构，了解这些警惕结构的基本改造策略，对于药物安全性评价研究和先导化合物结构优化策略具有重要意义。第二十二页，共23页。Thankyou第二十三页，共23页。