医学免疫学医学免疫学 (Medical Immunology) 第一节第一节 免疫学基本概念免疫学基本概念一、免疫与免疫学一、免疫与免疫学 免疫免疫 机体机体识别非已抗原非已抗原, 对其其产生免疫生免疫应答并清除之答并清除之; (正常机体正常机体对自身自身组织抗原成分抗原成分则不不产生免疫生免疫应 答答,即即维持耐受持耐受) 免疫学免疫学 研究机体免疫系统结构和功能的科学。包括免研究机体免疫系统结构和功能的科学。包括免 疫系统的组织结构、对抗原的识别和应答、对疫系统的组织结构、对抗原的识别和应答、对 抗原的排异效应及机制、免疫耐受的诱导抗原的排异效应及机制、免疫耐受的诱导/维持维持/ 破坏及其机制等。破坏及其机制等。中枢中枢/外周免疫外周免疫器官分布器官分布(图图9-1) 二、免疫系统及其功能二、免疫系统及其功能 1. 免疫系免疫系统的的组成与成与结构构 由由中枢免疫器官中枢免疫器官(骨髓骨髓/胸腺胸腺) 和和 外周免疫器官外周免疫器官(脾脾/淋淋 巴巴结/粘膜免疫系粘膜免疫系统) 组成成; 免疫器官中具体执行免疫功能的主要是免疫器官中具体执行免疫功能的主要是各类免疫各类免疫C: 固有免疫应答固有免疫应答C- 单核单核-巨噬巨噬C / 自然杀伤自然杀伤C /多多 形中性粒形中性粒C 等等 适应性适应性免疫应答免疫应答C- 即淋巴细胞即淋巴细胞 , 包括包括T、B 淋淋 巴巴C (T-为细胞免疫为细胞免疫C, B-为体液免疫为体液免疫C ) 所有免疫所有免疫C均来源于造血干均来源于造血干C , 故后者亦属于免疫故后者亦属于免疫C; 除免疫器官和除免疫器官和C外外, 多种免疫分子（如免疫球蛋白多种免疫分子（如免疫球蛋白/ 细胞因子胞因子/抗原受体抗原受体/CD分子分子/粘附分子粘附分子 等）也被等）也被视为 免疫系免疫系统的的组分。分。 2. 免疫系统的功能免疫系统的功能: 免疫防御免疫防御, ,即抗感染免疫即抗感染免疫- - 主要指针对外来抗原主要指针对外来抗原( (如如 微生物和毒素微生物和毒素) )的免疫保护作用。的免疫保护作用。 免疫监视免疫监视- - 由于各种体内外环境因素影响由于各种体内外环境因素影响, ,正常个正常个 体组织细胞不断发生畸变体组织细胞不断发生畸变/ /突变突变, ,机体免疫系统可识机体免疫系统可识 别此类别此类C C并其清除之。并其清除之。 免疫耐受免疫耐受- - 机体免疫系统对自身组织机体免疫系统对自身组织C表达的抗原表达的抗原 不产生免疫应答，不产生自身免疫病。不产生免疫应答，不产生自身免疫病。 免疫调节免疫调节- - 与与N-内分泌系统一起内分泌系统一起, 共同构成共同构成N-内分内分 泌泌-免疫网络调节系统免疫网络调节系统, 不仅调节机体整体功能不仅调节机体整体功能, 也也 对免疫系统本身功能进行调节。对免疫系统本身功能进行调节。 3. 免疫的类型免疫的类型: 分为分为固有免疫固有免疫(非特异性非特异性)和和适应性适应性(特异性特异性)免疫免疫二类二类 固有免疫固有免疫(天然天然/先天免疫先天免疫,非特异性免疫非特异性免疫)- 种群长期进化过程形成种群长期进化过程形成 / 机体防御的第一道防线；机体防御的第一道防线； 特点特点: 生而有之生而有之/ 作用广泛作用广泛/ 非特异性；非特异性； 机制机制: 皮肤皮肤/粘膜及其分泌的抑、杀菌物质的屏障粘膜及其分泌的抑、杀菌物质的屏障 效应效应 + 非特异性非特异性C和效应分子的生物学作用和效应分子的生物学作用 适应性免疫适应性免疫(后天后天/获得性免疫，特异性免疫获得性免疫，特异性免疫)- 个体生后接触特定抗原而产生个体生后接触特定抗原而产生; 特点特点: 特异性特异性/ 记忆性记忆性/ 耐受性耐受性 机制机制: T/B 淋巴细胞淋巴细胞 (特异性特异性识别抗原识别抗原被被激活激活 分化为分化为效应效应C介导介导C免疫免疫/体液免疫体液免疫) 第二节第二节 人体免疫系统人体免疫系统 免疫系统免疫系统: 免疫器官免疫器官(和组织和组织) 免疫分子免疫分子 免疫分子免疫分子(及相关编码基因及相关编码基因)一、免疫器官一、免疫器官 依功能不同，分依功能不同，分中枢免疫器官中枢免疫器官和和外周免疫器官，外周免疫器官， 二者通过血液循环及淋巴循环互相联系二者通过血液循环及淋巴循环互相联系(图图9-1, P319) I. 中枢淋巴器官中枢淋巴器官 免疫免疫C发生发生 分化分化 发育发育 成熟的场所成熟的场所 ; 对外周免疫器官的发育起主导作用对外周免疫器官的发育起主导作用 ; 包括胸腺包括胸腺+骨髓骨髓 1. 胸腺胸腺 解剖相关知识解剖相关知识 萎缩性器官萎缩性器官 (15-20g/新生儿新生儿30-40g/ 青春青春萎缩退化萎缩退化/老年老年) / 实质由胸腺小叶构成实质由胸腺小叶构成, 小小叶叶 分为皮质和髓质分为皮质和髓质; 胸腺内主要由胸腺细胞和基质细胸腺内主要由胸腺细胞和基质细胞胞 构成。构成。 功能功能 T 细胞分化细胞分化-成熟的场所成熟的场所 - 骨髓前骨髓前T细胞细胞 (在胸腺产生在胸腺产生 的相关因子作用下的相关因子作用下,被吸引至胸腺被吸引至胸腺-) 胸腺细胞胸腺细胞 (循被膜下循被膜下-皮质皮质-髓质移行髓质移行,经系列选择性发育经系列选择性发育, 95%胸腺细胞凋亡胸腺细胞凋亡, 仅仅5%细胞发育成细胞发育成-) 成熟成熟T 细胞细胞血循环血循环定居外周淋巴器官定居外周淋巴器官 免疫调节功能免疫调节功能- 基质细胞产生多种肽类物质基质细胞产生多种肽类物质-既可既可 促进胸腺分化成熟，又参与调节外周成熟促进胸腺分化成熟，又参与调节外周成熟T 细胞。细胞。 血血- -胸腺屏障作用胸腺屏障作用 皮质内毛细血管及其周围结构皮质内毛细血管及其周围结构 可阻止血中大分子物质进入。可阻止血中大分子物质进入。2. 骨髓骨髓 相关解剖知识相关解剖知识 分为红分为红/白骨髓白骨髓; 红骨髓呈海绵状存在红骨髓呈海绵状存在 于骨松质的腔隙中于骨松质的腔隙中,具有活跃的造血功能。具有活跃的造血功能。 功能功能 各类免疫细胞发生的场所各类免疫细胞发生的场所- - 骨髓造血干骨髓造血干C（多能造血干（多能造血干C， HSC） 髓样前体髓样前体C 粒粒C / 单核单核C / 红红C / 血小板血小板 淋巴样前体淋巴样前体CT/B 淋巴淋巴C / 自然杀伤自然杀伤C B淋巴细胞分化成熟的场所淋巴细胞分化成熟的场所- - 部分淋巴样前体部分淋巴样前体C(在骨髓在骨髓) 成熟成熟B淋巴淋巴C血循环血循环 外周免疫器官定居外周免疫器官定居 发生发生B细胞应答的场所细胞应答的场所 外周器官记忆性外周器官记忆性B细胞细胞(抗抗 原剌激下原剌激下) 活化活化(经血经血/淋巴入骨髓淋巴入骨髓)分化为浆分化为浆C抗抗 体体血血II、外周淋巴器官、外周淋巴器官 成熟的成熟的T / B 细胞等免疫细胞等免疫C定居场所定居场所 / 亦是产生免疫亦是产生免疫 应答的场所应答的场所 /包括淋巴结包括淋巴结/扁桃体扁桃体/脾脾/粘腊免疫系统。粘腊免疫系统。 1. 淋巴结淋巴结 解剖相关知识解剖相关知识(图图9-2, P321) 500-600个淋巴结布于全个淋巴结布于全身身, 淋巴结实质分为皮质和髓质淋巴结实质分为皮质和髓质,彼此以淋巴窦相通。彼此以淋巴窦相通。 皮质浅层为皮质浅层为非胸腺依赖区非胸腺依赖区-B细胞定居场所细胞定居场所: 静止的静止的 成熟成熟B细胞细胞 -(+抗原剌激抗原剌激)-B淋巴淋巴母母细胞细胞浆细胞浆细胞 图图9-2 淋巴结组织结构淋巴结组织结构 图图9-3 脾的组织结构脾的组织结构 皮质区深层为皮质区深层为胸腺依赖区胸腺依赖区-T细胞细胞(主要是主要是CD4+ 细胞细胞) 髓质区含有髓质区含有B / T /浆浆 / 肥大细胞等肥大细胞等 功能功能: T细胞和细胞和B细胞定居的场所细胞定居的场所 T细胞占结内细胞总数细胞占结内细胞总数 的的75% ; B细胞占细胞占25% 免疫应答发生的场所免疫应答发生的场所 淋巴结内淋巴结内T/B 细胞细胞- 在在(抗原抗原 呈递呈递C所摄取的所摄取的) 相应抗原剌激下相应抗原剌激下活化活化 增殖增殖 分化分化 参与淋巴细胞再循环参与淋巴细胞再循环 血循环中的淋巴血循环中的淋巴C穿越穿越淋淋 巴结皮质深层的高内皮小巴结皮质深层的高内皮小V淋巴结淋巴结(经输出管经输出管)- 胸导管胸导管/右淋巴管右淋巴管血循环血循环 过滤作用过滤作用 组织中的细菌组织中的细菌/ /毒素毒素淋巴液淋巴液淋巴结淋巴结( 被吞噬被吞噬 / 清除清除) 2. 脾脏脾脏 解剖学相关知识解剖学相关知识(图图9-3, P323)： 最大的淋巴器官最大的淋巴器官/ 分为白髓、红髓和边缘区分为白髓、红髓和边缘区/ 内有内有T 细胞居住区和细胞居住区和B细胞居住区。细胞居住区。 功能：功能： 免疫细胞定居的场所免疫细胞定居的场所- 成熟的成熟的B细胞约占脾脏淋巴细胞约占脾脏淋巴C 总数的总数的60% / T细胞占细胞占40% 。 免疫应答的场所免疫应答的场所- 是淋巴是淋巴C接受接受血源性抗原血源性抗原剌激并剌激并发发 生免疫应答的重要场所。生免疫应答的重要场所。 合成生物活性物质合成生物活性物质- 合成合成/分泌补体、干扰素等分泌补体、干扰素等 滤过作用滤过作用 清除血中病原体清除血中病原体/衰老死亡的自身组织衰老死亡的自身组织/蜕蜕 变的变的C/免疫复合物等免疫复合物等 贮存红细胞的血库贮存红细胞的血库- 3.粘膜免疫系统粘膜免疫系统(MIS) / 粘膜相关淋巴组织粘膜相关淋巴组织(MALT) MALT组成组成: 鼻相关淋巴组织鼻相关淋巴组织(NLAT) 咽咽/腭腭/舌舌 扁桃体扁桃体+鼻后部鼻后部其其 它淋巴组织。它淋巴组织。 肠相关淋巴组织肠相关淋巴组织(GLAT) 集合淋巴结集合淋巴结+淋巴滤泡淋巴滤泡+上上 皮间淋巴皮间淋巴C+固有层淋巴组织。固有层淋巴组织。 支气管相关淋巴组织支气管相关淋巴组织(BLAT) - 支气管上皮下淋巴结支气管上皮下淋巴结 MALT 功能功能/特点特点: 参与粘膜局部免疫应答参与粘膜局部免疫应答- -在呼吸道在呼吸道/ /消化道消化道/ /泌尿生殖泌尿生殖 道的局部免疫防御中起关键作用。道的局部免疫防御中起关键作用。 分泌分泌sIgA- -抵御病原体对呼吸道抵御病原体对呼吸道/消化道消化道/泌尿生殖道泌尿生殖道 的侵袭。的侵袭。 参与口服抗原介导的免疫耐受参与口服抗原介导的免疫耐受- - 口服抗原诱导耐受口服抗原诱导耐受 可阻止本体对肠腔共栖菌群产生免疫应答。可阻止本体对肠腔共栖菌群产生免疫应答。 二、免疫细胞二、免疫细胞 概念概念 泛指所有参与免疫应答的细胞及其前体。包括造血干泛指所有参与免疫应答的细胞及其前体。包括造血干 C/ 淋巴淋巴C / 专职抗原递呈专职抗原递呈C(树状突树状突C 单核单核-巨噬巨噬C) /其其 它抗原递呈它抗原递呈C / 粒粒C / 肥大肥大C / 红红C 等等 淋巴淋巴C 淋巴淋巴C是构成免疫系统的主要是构成免疫系统的主要C类别，成人体内约含类别，成人体内约含 1012 个淋巴个淋巴C , 占外周白占外周白C总数的总数的20-45%。可分为许。可分为许 多表型与功能不同的群体多表型与功能不同的群体,如如T/B/NK细胞等细胞等; T/B细细胞胞 又可分为若干亚群。这些淋巴又可分为若干亚群。这些淋巴C及其亚群在免疫应答及其亚群在免疫应答 过程中相互作用、相互制约，共同完成对抗原物质的过程中相互作用、相互制约，共同完成对抗原物质的 识别、应答和清除，维持体内环境的稳定。识别、应答和清除，维持体内环境的稳定。 图图9-4 TCR-CD3免疫复合体结构免疫复合体结构 图图9-5 T细胞与抗原呈递细胞细胞与抗原呈递细胞 之间的主要辅助因子之间的主要辅助因子图图9-6 Th1 和和 Th2细胞分化示意图细胞分化示意图 （实线为促进（实线为促进 虚线为抑制）虚线为抑制） 1. T淋巴细胞淋巴细胞(T细胞细胞) 来源与定居来源与定居- 来源于骨髓淋巴样干来源于骨髓淋巴样干C, 在胸腺分化成熟后在胸腺分化成熟后, 即离开即离开 胸腺经血胸腺经血定居于外周淋巴器官定居于外周淋巴器官 (T细胞占淋巴总数的细胞占淋巴总数的 65-85%；在外周血占；在外周血占60-70%；在脾占；在脾占30-50%)。胸腺。胸腺 髓质中成熟的髓质中成熟的T细胞细胞CD抗原分化为二种，抗原分化为二种，CD4+CD8- 及及CD4- CD8+。 表面标志表面标志- 即其膜分子即其膜分子,是是T细胞识别抗原、与其它免疫细胞相细胞识别抗原、与其它免疫细胞相 互作用，接受信号剌激并产生免疫应答的物质基础。互作用，接受信号剌激并产生免疫应答的物质基础。 亦是鉴别和分离亦是鉴别和分离T细胞的重要依据。在诸多表面标志细胞的重要依据。在诸多表面标志 中，中， T细胞抗原受体细胞抗原受体 (TCR) /CD3/CD2等抗原分子是等抗原分子是 外周血成熟外周血成熟T细胞各亚群的共有标志。细胞各亚群的共有标志。 2. B淋巴细胞淋巴细胞 (B 细胞细胞) 来源与定居来源与定居- 源于源于骨髓的淋巴样前体细胞。成熟的骨髓的淋巴样前体细胞。成熟的B细胞细胞定居定居于于 淋巴结皮质浅层（的淋巴小结）和淋巴结皮质浅层（的淋巴小结）和 脾脏红脾脏红/白髓的淋白髓的淋 巴小结内。在外周血，巴小结内。在外周血，B细胞约占淋巴总数的细胞约占淋巴总数的10-15%。 B 细胞是体内细胞是体内产生抗体产生抗体的细胞，主要的细胞，主要执行体液免疫执行体液免疫， 也具有抗原呈递功能。也具有抗原呈递功能。 表面标志表面标志 包括包括B细胞表面受体细胞表面受体和细胞表面抗原。前者含细胞抗和细胞表面抗原。前者含细胞抗 原受体原受体(BCR) / 细胞因子受体细胞因子受体 (IL-)/ 补体受补体受(CR) / Fc受受 体体/丝裂源受体等丝裂源受体等; 后者含后者含MHC/CD 抗原等。抗原等。3.自然杀伤细胞自然杀伤细胞(NK, Natural Kill Cell) 又称大颗粒淋巴细胞。无须抗原预先致敏即可直接杀又称大颗粒淋巴细胞。无须抗原预先致敏即可直接杀 伤肿瘤细胞伤肿瘤细胞 / 病毒或细菌感染的细胞病毒或细菌感染的细胞 / 机体某些正常机体某些正常 细胞。细胞。来源及分布来源及分布- NK由骨髓中的共同淋巴样祖细胞分化而由骨髓中的共同淋巴样祖细胞分化而 来来/ 主要布于脾脏（占脾主要布于脾脏（占脾C总数的总数的3-4%）和）和 外周血外周血 （占淋马虎细胞总数的（占淋马虎细胞总数的5-7%), 在淋巴结和其它组织内在淋巴结和其它组织内 也有少量也有少量NK存在。存在。NK的膜分子及其作用的膜分子及其作用 NK的免疫生物学作用主要由膜分子介导。膜分子包的免疫生物学作用主要由膜分子介导。膜分子包 括三大类，即：杀伤细胞括三大类，即：杀伤细胞活化受体活化受体(KAR) / 抑制受体抑制受体 (KIR) / CD3 CD16 CD56等标志性膜分子。等标志性膜分子。NK的生物学作用的生物学作用 细胞毒作用细胞毒作用 自然杀伤是指自然杀伤是指KARKAR介导的无须抗原剌介导的无须抗原剌 激的细胞毒作用。激的细胞毒作用。 细胞免疫调节作用：细胞免疫调节作用： 活化巨噬细胞活化巨噬细胞,促进吞噬作用促进吞噬作用/ 促进免疫球蛋白类别转换促进免疫球蛋白类别转换, 形成形成IgG类型抗体类型抗体 / 诱导诱导T 细胞分化。细胞分化。 4. 抗原呈递细胞抗原呈递细胞(APC) 是能摄取、加工处理抗原，并将是能摄取、加工处理抗原，并将 抗原递呈给淋巴细胞的一类免疫细胞抗原递呈给淋巴细胞的一类免疫细胞 / 可分为专职可分为专职和和 非专职非专职APC二类，前者包括单核巨噬细胞系统、树二类，前者包括单核巨噬细胞系统、树 突状细胞（突状细胞（DC）、）、B细胞等；后者包括内皮细胞、细胞等；后者包括内皮细胞、 纤维母细胞、上皮细胞等。纤维母细胞、上皮细胞等。 APC生物学功能生物学功能 抗原递呈功能抗原递呈功能 DC通过通过吞饮吞饮作用作用 /受体介导的受体介导的内内吞吞 作用作用/ 吞噬作用吞噬作用 /表面捕获作用等摄取抗原表面捕获作用等摄取抗原(图图9-8)。 辅佐作用辅佐作用 DC对对T/B细胞的发育、成熟、活化、增细胞的发育、成熟、活化、增 殖、分化均产生重要的影响。殖、分化均产生重要的影响。 图图9-8 DC摄取抗原的主要形式摄取抗原的主要形式 单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统(MPS) 包括骨髓中的包括骨髓中的前单核细胞前单核细胞、外周血中的、外周血中的单核细胞单核细胞以以 及组织中的及组织中的巨噬细胞巨噬细胞，是体内具有最活跃生物学功，是体内具有最活跃生物学功 能的细胞类型之一。能的细胞类型之一。 来源和分布来源和分布 由骨髓造血干由骨髓造血干C衍生而来衍生而来-在血液中存留在血液中存留 数小时至数日数小时至数日穿越血管内皮穿越血管内皮全身各组织器官全身各组织器官(发发 育成熟育成熟) 主要生物学作用主要生物学作用 吞噬消化作用吞噬消化作用- 杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞- 加工和递呈抗原加工和递呈抗原- 调节免疫应答调节免疫应答- 介导炎症反应介导炎症反应-三、免疫分子三、免疫分子 1. 细胞因子细胞因子 由多种细胞由多种细胞(尤其免疫细胞尤其免疫细胞)产生、具有广泛生物产生、具有广泛生物 学活性的小分子蛋白学活性的小分子蛋白; 其在免疫细胞分化其在免疫细胞分化 /发育发育 /免免疫疫 调节调节/ 炎症反应炎症反应 / 造血功能中均发挥重要作用造血功能中均发挥重要作用; 并参并参与与 多种生理多种生理 / 病理过程的发生和发展。病理过程的发生和发展。 细胞因子来源、分布与种类细胞因子来源、分布与种类 多种免疫细胞多种免疫细胞(如如T/B/单核单核/巨噬巨噬/NK细胞等细胞等)、 非免疫细胞非免疫细胞(血管内皮血管内皮/表皮表皮/成纤维细胞等成纤维细胞等)、某些肿、某些肿 瘤细胞瘤细胞 均可产生细胞因子。均可产生细胞因子。 多数细胞因子是以可溶性蛋白形式分布于组织多数细胞因子是以可溶性蛋白形式分布于组织 间质和体液中；某些细胞因子间质和体液中；某些细胞因子(如如TNF)可以跨膜分子可以跨膜分子 形式表达于产生细胞的表面。形式表达于产生细胞的表面。 至今已发现至今已发现200多种细胞因子，种类繁多多种细胞因子，种类繁多: 白细胞介素白细胞介素(IL) 由白由白C产生产生, 又在白又在白C间作用间作用 已发现已发现IL1IL29 干扰素干扰素(IFN)- 具有干扰病死复制作用具有干扰病死复制作用 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF) 体内外均可直接杀伤肿瘤体内外均可直接杀伤肿瘤C 集落剌激因子集落剌激因子(CSF) -是一组在体内外均可选择性是一组在体内外均可选择性 剌激造血组细胞增殖剌激造血组细胞增殖 、分化并形成某一谱系、分化并形成某一谱系 细胞集落的剌激因子细胞集落的剌激因子 生长因子生长因子(GF)-是一类可介导不同类型细胞生长是一类可介导不同类型细胞生长和和 分化的细胞因子分化的细胞因子 趋化因子趋化因子 是一类对不同靶是一类对不同靶C具有趋化效应的细胞具有趋化效应的细胞 因子家族因子家族(已发现已发现50余个成员余个成员) 细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点: 作用的多样性作用的多样性- - 作用的高效性作用的高效性- - 作用的局部性作用的局部性( (图图9-99-9)-)- 作用的短暂性作用的短暂性- - 作用的复杂性作用的复杂性- - 交叉交叉( (重叠重叠) )性性/ /双向性双向性/ /网络性网络性 细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用: 参与细胞的分化和发育参与细胞的分化和发育- - 参与免疫应答和免疫调节参与免疫应答和免疫调节- - 介导天然免疫和炎症反应介导天然免疫和炎症反应- - 决定免疫就答类型决定免疫就答类型- - 其它其它- -2.白细胞分化抗原和粘附分子白细胞分化抗原和粘附分子 白细胞分化抗原白细胞分化抗原 是不同谱系白细胞在正常分化是不同谱系白细胞在正常分化/成熟成熟的的 图图9-9 细胞因子的作用方式细胞因子的作用方式 不同阶段及活化过程中不同阶段及活化过程中,出现或消失的细胞表面标志。出现或消失的细胞表面标志。 种类繁多种类繁多 分布广泛。迄今为止，人的分布广泛。迄今为止，人的CD分子序号已分子序号已 从从 CD1CD247 (图图9-10, 11)： 参与细胞识别与信号转导的参与细胞识别与信号转导的CD - 参与提供免疫细胞活化共剌激信号的参与提供免疫细胞活化共剌激信号的CD - 参与免疫效应的参与免疫效应的CD - 粘附分子粘附分子 是一类介导细胞与细胞间是一类介导细胞与细胞间/ 或细胞与细胞或细胞与细胞 外基质间相互接触和结合的分子外基质间相互接触和结合的分子,多为跨膜糖蛋白。多为跨膜糖蛋白。 作用广泛：作用广泛： 参与炎症反应参与炎症反应- 参与免疫细胞识别与活化参与免疫细胞识别与活化 - 参与淋巴细胞归巢参与淋巴细胞归巢 - 参与细胞迁移参与细胞迁移/凋亡的调节凋亡的调节(图图9-13)- 图图9-10CD3分子结构分子结构 图图9-11 CD4分子结构分子结构 图图9-12 CD8分子结构分子结构3.主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(MHC) 即编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因即编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因 群群, 定位于某对染色体的特定区域定位于某对染色体的特定区域, 呈高度多态性。呈高度多态性。 人类人类HLA复合体复合体(图图9-14)即人类即人类MHC 位于第六号染色体短位于第六号染色体短臂臂 MHC分子功能：分子功能： 参与加工与呈递抗原参与加工与呈递抗原- 参与参与T T细胞限制性识别细胞限制性识别 参与参与T T细胞在胸腺的发育细胞在胸腺的发育 诱导同种移植排斥反应诱导同种移植排斥反应 参与免疫应答的遗传控制参与免疫应答的遗传控制4. HLA与医学实践与医学实践 NLA与同种器官移植与同种器官移植 同种异体器官移植的成败同种异体器官移植的成败取取 决于供决于供-受体间受体间HLA型别的差异型别的差异(组织相容度组织相容度)。故术。故术 必须进行必须进行HLA配型！配型！ HLA与疾病关联与疾病关联 已发现已发现50我种疾病与我种疾病与HLA关联关联 (如如 90%强直性脊柱炎患者携带有强直性脊柱炎患者携带有HLA-B27 , 而正常人而正常人 群只群只9%) HLA表达异常与疾病发生表达异常与疾病发生 恶性肿瘤恶性肿瘤 HLA-I类分子类分子 表达表达,CD8+ T细胞细胞MHC限制性识别障碍限制性识别障碍, 肿瘤逃避肿瘤逃避 免疫监视免疫监视, 肿瘤发生。肿瘤发生。 HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学 图图9-14 人类人类HLA基因结构图基因结构图 第三节第三节 抗原抗原 抗体与补体抗体与补体一、抗原一、抗原 指可被指可被T、B 淋巴细胞识别，并启动特异性免疫应答淋巴细胞识别，并启动特异性免疫应答 的物质。抗原具有二个重要特征：的物质。抗原具有二个重要特征： 免疫原性免疫原性 ( (能剌激机体产生抗体或致敏淋巴能剌激机体产生抗体或致敏淋巴C C的能的能 力力; 是判断一种物质是为抗原的关键是判断一种物质是为抗原的关键) ) 抗原性抗原性 ( (能与所诱生的抗体或致敏淋巴细胞特能与所诱生的抗体或致敏淋巴细胞特 异性结合的能力异性结合的能力) ) 1.决定免疫原性的条件决定免疫原性的条件 免疫原性主要取决于物质本身免疫原性主要取决于物质本身2. 的性质及其与机体的相互作用的性质及其与机体的相互作用:3. 抗原分子的理化性质抗原分子的理化性质- - 分子量分子量(10KD)/(10KD)/结构结构/ /表表面面4.4. 抗原决定基等抗原决定基等 抗原与机体的相互作用抗原与机体的相互作用- 宿主方面因素宿主方面因素- - 年龄年龄 性别性别 遗传因素等遗传因素等 进入机体的途径进入机体的途径 剌激机体产生应答的强度依剌激机体产生应答的强度依次次 为为: 皮内皮内皮下皮下肌肉肌肉腹腔腹腔静脉静脉 佐剂的作用佐剂的作用 与抗原同时使用与抗原同时使用,增强机体的免疫增强机体的免疫应应 答答 (如卡介苗如卡介苗 /短小棒状杆菌短小棒状杆菌/ 脂多糖等脂多糖等)2. 抗原的异物性与特异性抗原的异物性与特异性 - 人群中对同一抗原可有高、中、低不同程度的应人群中对同一抗原可有高、中、低不同程度的应 答答; 宿主年龄宿主年龄 性别性别 健康状况对免疫应答亦有影响健康状况对免疫应答亦有影响 - 特异性指抗原诱导机体产生应答及与应答产物发生特异性指抗原诱导机体产生应答及与应答产物发生 反应所显示的专一性反应所显示的专一性 - 决定抗原特异性的基本结构或化学基团称为表位决定抗原特异性的基本结构或化学基团称为表位( 亦称抗原决定基亦称抗原决定基) - 交叉抗原与交叉反应交叉抗原与交叉反应 某些特定抗原不仅可与其诱某些特定抗原不仅可与其诱 生的抗体生的抗体/致敏淋巴致敏淋巴C结合或相互作用结合或相互作用, 还可与其它还可与其它 抗原诱生的抗体抗原诱生的抗体/致敏淋巴致敏淋巴C结合或相互作用结合或相互作用, 这种这种 抗原称交叉抗原抗原称交叉抗原; 其与其与抗原诱生的抗体其与其与抗原诱生的抗体/致敏致敏淋淋 巴巴C结合或相互作用结合或相互作用, 称称交叉反应交叉反应。3. 抗原的种类抗原的种类 依抗原诱生抗体时对依抗原诱生抗体时对T T细胞的依赖性细胞的依赖性 胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原(TD抗原抗原, T细胞依赖抗原细胞依赖抗原) - 非非胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原(TI抗原抗原, T细胞非依赖抗原细胞非依赖抗原) - 根据与机体的亲缘关系根据与机体的亲缘关系 异种抗原异种抗原- 病原微生物病原微生物(下图下图)及其产物及其产物/植物蛋白等植物蛋白等 同种异型抗原同种异型抗原- 同一种属不同个体所具有的特异性抗原同一种属不同个体所具有的特异性抗原 (如如RBC的的ABO、 Rh / HLA 等等) 自身抗原自身抗原- 异嗜性抗原异嗜性抗原 与种属无关与种属无关, 存在于动植物和人之间存在于动植物和人之间的的 抗原抗原 (如如A溶血性链球菌与人肾小球基底膜和心肌具有共同溶血性链球菌与人肾小球基底膜和心肌具有共同 抗原抗原,链球菌感染诱生的抗体与肾链球菌感染诱生的抗体与肾/心组织产生交叉反应心组织产生交叉反应肾肾 炎炎 /心肌炎心肌炎) 依抗原是否由抗原呈递细胞所合成分为依抗原是否由抗原呈递细胞所合成分为: 外源性抗原外源性抗原-不不由抗原呈递细胞所合成由抗原呈递细胞所合成 (如被抗原如被抗原呈呈 递递C吞噬的吞噬的B./V.等等) 内内源性抗原源性抗原-由抗原递呈由抗原递呈C在其胞内合成的抗原在其胞内合成的抗原(如如 V.感染感染C合成的病毒蛋白合成的病毒蛋白/ 肿瘤肿瘤C合成合成 的肿瘤抗原等的肿瘤抗原等)4. 其它非特异性免疫剌激剂其它非特异性免疫剌激剂(略略) 佐剂佐剂- / 超抗原超抗原- / 丝裂原丝裂原-二、免疫球蛋白二、免疫球蛋白 抗体抗体(Ab) 是是B细胞接受抗原剌激后增殖分化为浆细胞接受抗原剌激后增殖分化为浆C所所 产生的糖蛋白，是介导体液免疫的重要效应分子。产生的糖蛋白，是介导体液免疫的重要效应分子。 免疫球蛋白免疫球蛋白(Ig) 具有抗体活性或化学结构与抗体相具有抗体活性或化学结构与抗体相似似 的球蛋白的球蛋白 。可分为。可分为分泌型分泌型 (存在于血和组织液中存在于血和组织液中,发发 挥各种免疫功能挥各种免疫功能) 和和 膜型膜型(构成构成B细胞的表面抗原受细胞的表面抗原受 体体)。 1. Ig 的分子结构的分子结构 基本结构是一基本结构是一 “r” 字型的四肽链结字型的四肽链结构构, 由二条完全相同的重链由二条完全相同的重链(H链链) 和二条完全相同的轻和二条完全相同的轻 链链(L链链) 以二硫键连接而成。以二硫键连接而成。 2. Ig 的生物学特性的生物学特性 Ig 的主要功能的主要功能 Ig V区的功能区的功能 特异性识别、结合抗原特异性识别、结合抗原 Ig C区的功能区的功能 激活补体激活补体/ 调理吞噬作用调理吞噬作用/ 增强增强NK细细 胞和触发吞噬胞和触发吞噬C对靶对靶C的杀伤的杀伤/作用作用(ADCC效应效应)/介介 导导I型超敏反应型超敏反应/ 穿过胎盘与呼吸道穿过胎盘与呼吸道 消化道粘膜。消化道粘膜。 各类各类Ig的特性和功能：的特性和功能： IgC- 血清和胞外液的主要成分血清和胞外液的主要成分, 占血清占血清Ig总量的总量的80% ; 是机体抗感染的主力军。是机体抗感染的主力军。 IgM- 占血清占血清Ig总量的总量的5-10%; 是机体抗感染的先头部队。是机体抗感染的先头部队。 IgA- 占血清占血清Ig总量的总量的10-15%; 在局部感染中在局部感染中(呼吸呼吸 消化道消化道)发挥重要作用。发挥重要作用。 IgD- 血清浓度低血清浓度低 约约30ug/ml; 是是B细胞分化成熟的标志细胞分化成熟的标志 IgE- 血清中含量最低血清中含量最低, 约约0.3 ug/ml; 促肥大促肥大C/嗜碱粒嗜碱粒C释放活性物质释放活性物质超敏反应超敏反应三、补体系统三、补体系统 指存在于血清与组织液中的一组指存在于血清与组织液中的一组经活化后具有酶活经活化后具有酶活 性性的蛋白质的蛋白质 (包括包括30多种可溶性蛋白和膜结合蛋白多种可溶性蛋白和膜结合蛋白), 这些成分是抗体发挥溶菌作用的必要补充条件这些成分是抗体发挥溶菌作用的必要补充条件, 故称故称 为补体为补体(系统系统) / 补体既是机体天然免疫的重要成分，补体既是机体天然免疫的重要成分， 又是抗体发挥免疫效应的主要机制之一。又是抗体发挥免疫效应的主要机制之一。 补体系统的组成补体系统的组成 按生物学功能分为三类：按生物学功能分为三类： 补体固有成分补体固有成分 补体调节蛋白补体调节蛋白 补体受本体补体受本体 补体的命名补体的命名 参与补体经典激活途径的固有成分，按参与补体经典激活途径的固有成分，按 发现的先先后分别命名为发现的先先后分别命名为C1、C2、C9 补体系统的激活补体系统的激活 血中未活化的补体无生物学功能血中未活化的补体无生物学功能, 只有在某些活化物只有在某些活化物/ 或特定的固相表面上或特定的固相表面上, 补体各成分才依次被激活。补体各成分才依次被激活。激激 活途径有三条活途径有三条: 经典激活途径经典激活途径- - 从从C1q-C1r2-C1s2C1q-C1r2-C1s2开始开始, ,主要激主要激 活物为抗原活物为抗原- -抗体复合物抗体复合物 旁路激活途径旁路激活途径- - 从从C3C3开始开始, ,不依赖于抗体不依赖于抗体 凝集素激活途径凝集素激活途径(MBL)-(MBL)- 始于炎症始于炎症期产生的蛋白期产生的蛋白 与病原体结合之后与病原体结合之后, 不依赖抗原不依赖抗原-抗体复合物的抗体复合物的形形 成成 , 而通过甘露聚糖结合凝聚素而通过甘露聚糖结合凝聚素(MBL)糖基识别糖基识别 补体系统的调节补体系统的调节 活化过程存在精密的调控机制。主要有：控制补体活化过程存在精密的调控机制。主要有：控制补体 活化的启动活化的启动/补体活性片段的自发衰变补体活性片段的自发衰变/多种补体调多种补体调 节蛋白节蛋白-酶促反应的控制等酶促反应的控制等 补体功能及生物学意义：补体功能及生物学意义： 细胞毒及溶菌细胞毒及溶菌/ /溶病毒作用溶病毒作用- - 补体激活产生补体激活产生MACMAC溶溶 解解RBC/血小板血小板/有核细胞；参与宿主抗菌有核细胞；参与宿主抗菌(G-) 抗病抗病毒毒 (如如HIV) 防御机制。防御机制。 调理吞噬作用调理吞噬作用- - 通过与吞噬通过与吞噬C C表面结构结合而促进其表面结构结合而促进其 吞噬作用吞噬作用( (机体抵抗全身性细菌和真菌感染的主要机机体抵抗全身性细菌和真菌感染的主要机 制之一制之一) )。 免疫粘附作用免疫粘附作用- - 抗原抗原-抗体复合物抗体复合物活化补体活化补体产生产生 C3b与与CR1阳性阳性RBC/血小板粘附血小板粘附 将抗原将抗原-抗体复抗体复 合物转移至肝、脾合物转移至肝、脾巨噬巨噬C清除。清除。 炎症介质作用炎症介质作用- - C3a/C5a与肥大与肥大C/嗜碱粒嗜碱粒C表面受表面受 体结合体结合触发靶触发靶C脱颗粒脱颗粒/释放组胺等介质释放组胺等介质介导局部介导局部 炎症反应。炎症反应。 第四节第四节 免疫应答与免疫耐受性免疫应答与免疫耐受性一、免疫应答的基本过程一、免疫应答的基本过程 1. T 细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答 包括包括3个阶段，即抗原识别个阶段，即抗原识别/ (T细胞的细胞的) 活化活化 / (T细细 胞介导的胞介导的) 效应阶段效应阶段 抗原识别阶段抗原识别阶段- - 抗原的加工处理抗原的加工处理(抗原递呈抗原递呈) + T细胞对抗原的识细胞对抗原的识别别 抗原递呈细胞抗原递呈细胞(APC)将将抗原抗原 (免疫源性免疫源性)多肽多肽 (以抗原以抗原-MHC形式形式)表达于表达于APC表面表面 T 细胞识别细胞识别 ( (与与T表面配体结合表面配体结合) ) 激活激活T免疫应答免疫应答 (T细胞的细胞的) 活化阶段活化阶段(图图9-19, 20 P352) 前体前体T细胞细胞（体内非活化）（体内非活化） （分化）（分化）（抗原激活抗原激活 + CD4+ Th细胞辅助）细胞辅助） 效应效应T细胞细胞 T细胞的活化信号与信号转导细胞的活化信号与信号转导(P350, 图图9-17, 18): 在诱导在诱导T细胞活化细胞活化-增殖增殖-分化成效应性分化成效应性T细胞过程中，需要细胞过程中，需要 来自胞外的二个信号剌激，即淋巴来自胞外的二个信号剌激，即淋巴C活化的双信号作用。第一活化的双信号作用。第一 激活信号来自抗原肽激活信号来自抗原肽-MHC复合物与复合物与TCR的特异性结合。的特异性结合。 CD3是重要的信号转导分子，可将胞外剌激信号是重要的信号转导分子，可将胞外剌激信号胞内胞内 转录活化转录活化核内核内活化相关基因，此过程称为信号转导。活化相关基因，此过程称为信号转导。 ( (T细胞介导的细胞介导的) 效应阶段效应阶段(图图9-19, 20 P352) T细胞作为免疫效应细胞作为免疫效应C主要行使二个功能主要行使二个功能: 介导介导 DTH反应反应 + 直接杀伤靶直接杀伤靶C 细胞免疫分别由细胞免疫分别由CD8+ T细胞细胞 和和 CD4+ T细胞细胞介导介导: CD4+ T细胞作用细胞作用 即即Th细胞活化巨噬细胞活化巨噬C清除清除C内内 感染的病原体等抗原异物。感染的病原体等抗原异物。 CD8+ T细胞作用细胞作用 又称细胞毒性又称细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞 (CTL) 特异性直接特异性直接(连续连续)杀伤靶细胞。杀伤靶细胞。 2. B细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答 指指B细胞在抗原剌激下活化细胞在抗原剌激下活化-增殖增殖-分化为浆分化为浆C合成合成并并 分泌抗体分泌抗体,并由抗体执行体液免疫应答的过程。并由抗体执行体液免疫应答的过程。 (I)B细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答 包括三个阶段，即包括三个阶段，即B细胞对细胞对TD-Ag的特异性识别的特异性识别/ B细细 胞活化、增殖和分化胞活化、增殖和分化/ 抗体的效应抗体的效应 B细胞对细胞对TD-Ag的特异性识别的特异性识别- B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化- 抗体的效应抗体的效应- 体液免疫效应由浆体液免疫效应由浆C合成合成-分泌的抗体来发挥，但分泌的抗体来发挥，但 抗体本身只具有识别靶抗原的作用，并无直接杀伤或抗体本身只具有识别靶抗原的作用，并无直接杀伤或 排斥靶抗原的作用。体液免疫的最终效应必须在其它排斥靶抗原的作用。体液免疫的最终效应必须在其它 免疫免疫C或分子协同作用下才能完成。或分子协同作用下才能完成。 抗体作用抗体作用:在机体抗感染机制中，抗体主要参与在机体抗感染机制中，抗体主要参与 清除清除C外微生物，防止外微生物，防止C内感染的扩散。内感染的扩散。 抗体作用机制抗体作用机制包括：中和作用包括：中和作用/调理作用调理作用/激活激活补补 体体/ADCC作用。作用。 抗体参与免疫反应的三种方式：抗体参与免疫反应的三种方式： 针对病毒和胞内细菌的感染针对病毒和胞内细菌的感染- -中和作用：中和作用：抗体与抗体与 病原体病原体/毒素结合毒素结合阻止病原体阻止病原体/毒素与靶毒素与靶C的结合；的结合； 调理作用：调理作用：抗体与病原体抗体抗体与病原体抗体Fc段段- -吞噬细胞吞噬细胞Fc 段结合段结合将病原体带至吞噬将病原体带至吞噬C表面表面吞噬吞噬 抗体与病原体表面结合抗体与病原体表面结合激活补体激活补体形成抗原形成抗原-抗抗体体 -补体复合物补体复合物其中的其中的补体补体-吞噬吞噬C表面的相应补体表面的相应补体 受体结合受体结合吞噬吞噬C吞噬吞噬 (II)抗体抗体产生的一般生的一般规律律 初次免疫初次免疫应答答 机体初次接受机体初次接受抗原剌激抗原剌激-产生抗体经产生抗体经 历历4个阶段个阶段: 潜伏期潜伏期-不能检出抗体不能检出抗体 对数期对数期-抗体水平呈对数抗体水平呈对数 平台期平台期-抗体水平相对稳定抗体水平相对稳定 下降期下降期-由于抗体被降解由于抗体被降解/ /或与抗原结合被清除或与抗原结合被清除, , 抗体水平抗体水平 初次免疫应答主要产生初次免疫应答主要产生IgM , 后期产生后期产生IgG 再次免疫应答再次免疫应答 当再次接受相同抗原剌激当再次接受相同抗原剌激, 机体可发生再次免疫应答。机体可发生再次免疫应答。 相比初次应答相比初次应答, 其特点是其特点是: 潜伏期短潜伏期短- 抗体浓度增长快抗体浓度增长快- 到达平台期快到达平台期快, 平台高平台高, 持续时间长持续时间长 下降期持久下降期持久 因长时间合成抗体因长时间合成抗体 少量抗原即可诱发再次反应少量抗原即可诱发再次反应- 产生的抗体主要为产生的抗体主要为IgG 抗体亲和力高抗体亲和力高, 且较均一且较均一 - 再次应答的能力可持续数月或数年再次应答的能力可持续数月或数年!二、免疫应答的调节二、免疫应答的调节 机体免疫系统在长期进化过程中形成了多层面、多系机体免疫系统在长期进化过程中形成了多层面、多系 的免疫调节机制，以控制免疫应答的质和量。的免疫调节机制，以控制免疫应答的质和量。 1. 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节 抗原的免疫调节作用抗原的免疫调节作用- - 抗原剌激是抗原剌激是免疫应答的关键因免疫应答的关键因 素素, 抗原的质和量可直接影响免疫应答的发生抗原的质和量可直接影响免疫应答的发生/发展。发展。 抗体的免疫调节作用抗体的免疫调节作用- - 抗体可封闭抗原表位，从而抑抗体可封闭抗原表位，从而抑 制制B B细胞应答；抗体量的增加可加速抗原的清除，既细胞应答；抗体量的增加可加速抗原的清除，既 降低了抗原浓度，又降低了抗原浓度，又抑制抑制B细胞应答。细胞应答。 补体补体的免疫调节作用的免疫调节作用- 不同的补体成分可抑制或促进不同的补体成分可抑制或促进 免疫应答。免疫应答。 2. 细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节 APCAPC的的免疫调节作用免疫调节作用- APC的摄取的摄取-处理和递呈抗原处理和递呈抗原是是 诱导特异性免疫应答的前提诱导特异性免疫应答的前提/APC表达表达MHC分子和共分子和共 剌激分子是参与抗原呈递的关键分子。剌激分子是参与抗原呈递的关键分子。 T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用 可发挥正、负调节作用。可发挥正、负调节作用。 BB细胞细胞经二条途径经二条途径参与免疫调节参与免疫调节- - 作为抗原递呈作为抗原递呈C C，在，在 启动启动-识别阶段参与调节识别阶段参与调节 / 在抗原剌激下分泌特异在抗原剌激下分泌特异性性 抗体参与调节。抗体参与调节。 NK细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用 可抑制可抑制B细胞分化和产生细胞分化和产生抗抗 体体; 可杀伤可杀伤LPS激活的激活的B细胞细胞; 可通过释放可通过释放IL-2 / 干扰干扰 素素/ 肿瘤坏死因子等肿瘤坏死因子等增强增强T细胞功能细胞功能增强免疫应增强免疫应 答。答。3.整体水平的免疫调节整体水平的免疫调节 N-内内分泌系统的调节分泌系统的调节- - 通过通过N N纤维纤维-N-N递质递质- -激素调节激素调节 免疫系统功能。免疫系统功能。 免疫系统对免疫系统对N-内分泌的调节内分泌的调节-免疫系统免疫系统+抗原抗原细胞细胞 因子因子 (如如IL-1,2,6 / 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子/ 干扰素等干扰素等) 调控调控 N-内分泌功能内分泌功能(如如IL-2Ach抑制等抑制等)。三、免疫耐受性三、免疫耐受性 免疫耐受的概念和特征免疫耐受的概念和特征- 指免疫系统接触某抗原后表现出特异性免疫无应答指免疫系统接触某抗原后表现出特异性免疫无应答 或低应答。分天然形成（如对自身组织抗原）或低应答。分天然形成（如对自身组织抗原）/和后和后天天 获得（如注射某种抗原后诱导的免疫耐受）二种。获得（如注射某种抗原后诱导的免疫耐受）二种。 免疫耐受的诱导条件免疫耐受的诱导条件- 抗原因素抗原因素 抗原性质抗原性质/ /剂量剂量/ /接种途径接种途径/ /剌激持续时剌激持续时 间间/ /其它因素等其它因素等 机体因素机体因素 免疫系统成熟程度免疫系统成熟程度/ / 动物种属与品系动物种属与品系/ / 机体生理状态等机体生理状态等 免疫耐受形成的机制免疫耐受形成的机制- 中枢中枢免疫耐受（克隆清除免疫耐受（克隆清除/克隆流产）克隆流产）- 外周外周免疫耐受（克隆失能）免疫耐受（克隆失能）- 免疫耐受与临床免疫耐受与临床 免疫耐受与临床疾病的发生免疫耐受与临床疾病的发生-发展发展-转归密切相关转归密切相关: 生理性的生理性的免疫耐受免疫耐受: 对自身组织抗原不应答对自身组织抗原不应答不发生不发生 自身免疫性疾病自身免疫性疾病; 病理性的免疫耐受病理性的免疫耐受: 对感染的病原体对感染的病原体/肿瘤细胞抗原肿瘤细胞抗原不不 产生特异性免疫应答产生特异性免疫应答不执行免疫防卫功能不执行免疫防卫功能疾病疾病 发展迁延发展迁延; 临床某些治疗中临床某些治疗中, 希望建立免疫耐受希望建立免疫耐受, 以达到治疗目以达到治疗目的的: 如同种如同种/异种器官移植异种器官移植, 如能使如能使受体受体对对供体供体器官组织器官组织 不应答不应答, 则移植物可长其存活则移植物可长其存活; 免疫耐受的打破免疫耐受的打破 将导致不同的临床后果将导致不同的临床后果: (抗肿瘤抗肿瘤/抗感染抗感染/器官移植抗排斥反应器官移植抗排斥反应) -勇攀医学高峰勇攀医学高峰, 为人类健康造福为人类健康造福!- 第五节第五节 超敏反应与自身免疫性疾病超敏反应与自身免疫性疾病 一、超敏反应一、超敏反应(过敏反应过敏反应, 变态反应变态反应) 概念：概念：指已致敏机体再次接触相同抗原时所发生的指已致敏机体再次接触相同抗原时所发生的生生 理功能紊乱和理功能紊乱和/或组织损伤。或组织损伤。 过程：过程：致敏阶段致敏阶段 + 发敏阶段发敏阶段 致敏阶段致敏阶段 变应原变应原(抗原抗原) 初次剌激初次剌激过敏状态过敏状态 发敏阶段发敏阶段 同一同一变应原变应原(抗原抗原) 再次剌激再次剌激超敏状超敏状 态态(功能紊乱功能紊乱/组织损伤组织损伤) 机制：机制：机体对变应原机体对变应原(抗原抗原) 产生异常产生异常 / 病理性的特病理性的特异异 性免疫应答性免疫应答 分分4型型: I型型(速发型速发型) / II型型(细胞毒型细胞毒型) / III型型(免疫免疫复复 合物型合物型) / IV型型(迟发型迟发型)1.I 型超敏反应型超敏反应 2. 主要由主要由IgE抗体介导抗体介导, 肥大肥大C 和和 嗜碱粒嗜碱粒C是关键效应是关键效应C,3. 其释放的生物学活性介质是引起症状的重要分子基其释放的生物学活性介质是引起症状的重要分子基础础4. 特点特点: 发作快发作快- -消退快消退快( (速发型超敏反应速发型超敏反应) )5. 引起功能紊乱引起功能紊乱, ,但无严重组织细胞损害但无严重组织细胞损害6. 个体差异和遗传倾向明显个体差异和遗传倾向明显7. 发生机制发生机制: 致敏致敏阶段段 - 变应原原 ( 吸入性吸入性变应原原-花粉花粉/粉粉尘/皮毛等皮毛等 食物变应原食物变应原-奶奶/蛋蛋/虾虾/添加剂等添加剂等 药物药物-青霉素青霉素/磺胺磺胺/普鲁卡因等普鲁卡因等) B细胞细胞 (分化增殖分化增殖) 浆浆C C( (形成形成) ) IgE类抗体类抗体 (变应素变应素) 肥大肥大C / 嗜碱粒嗜碱粒C致敏致敏(致敏致敏C) 发敏阶段发敏阶段(图图9-29): (相同抗原再次剌激相同抗原再次剌激) 活化活化/脱颗粒脱颗粒(致敏致敏C胞内颗粒内容物胞内颗粒内容物胞外胞外) 释放活性介质释放活性介质( (组胺组胺/ /激肽原酶激肽原酶/ /前列腺素前列腺素/ /白白 三烯三烯/ /血小扳活化因子等血小扳活化因子等) ) 生物学效应生物学效应 (Cap.扩张扩张, 通透性通透性/ 平滑肌收缩平滑肌收缩 /粘膜腺分泌粘膜腺分泌/局部炎症等局部炎症等)临床常见疾病临床常见疾病: 过敏性休克过敏性休克-药物过敏性休克药物过敏性休克/ 血清过敏性休克血清过敏性休克 图图9-29 变应原与变应原与 IgE受体交联受体交联 呼吸道过敏反应呼吸道过敏反应-过敏性哮喘等过敏性哮喘等 消化消化道过敏反应道过敏反应-异种蛋白异种蛋白食物过敏等食物过敏等 皮肤过敏反应皮肤过敏反应- 荨麻疹荨麻疹/血管水肿等血管水肿等 防治原则防治原则: 查明变应原查明变应原- -避免与之接触避免与之接触 皮试皮试(+)(+)者忌用相应药物者忌用相应药物/ /必须用药者可行脱敏疗法必须用药者可行脱敏疗法 针对发生机制针对发生机制, ,切断切断/ /干扰中间环节干扰中间环节- -终止终止/ /减轻症状减轻症状 特异性脱敏疗法特异性脱敏疗法: : 少量少量- -重复多次注射脱敏重复多次注射脱敏 药物防治药物防治: 肾上腺素肾上腺素/ 苯海拉明苯海拉明/ 皮质激素等皮质激素等2. II型超敏反应型超敏反应(细胞溶解型细胞溶解型/细胞毒型变态反应细胞毒型变态反应) 特点特点: 发作较快发作较快/抗体抗体(IgM 或或 IgG)直接与靶直接与靶C表面抗表面抗原原 结合结合, 在补体在补体/吞噬吞噬C/NK细胞参与下细胞参与下,导致靶导致靶C溶解。溶解。 发生机制：发生机制： 抗原抗原 ( 同种异型抗原同种异型抗原-如如ABO血型抗原血型抗原/ HLA抗原等抗原等 异嗜性抗原异嗜性抗原-如溶血性链球菌的某些组分等如溶血性链球菌的某些组分等 自身抗原自身抗原-如组织感染如组织感染/损伤后产生抗原改变损伤后产生抗原改变 外来抗原或半抗原外来抗原或半抗原) 诱导机体产生抗体诱导机体产生抗体 介导靶介导靶C C破坏机制破坏机制 ( 激活激活补体体溶解溶解细胞胞 促促进吞噬噬细胞胞吞噬噬 ADDC作用作用杀伤靶C) 临床常见疾病：临床常见疾病： 输血反应输血反应- - ABOABO血型不符的输血血型不符的输血RBC大量破坏大量破坏 新生儿溶血症新生儿溶血症-母母- -胎胎RhRh血型不符血型不符/ /母母- -胎胎ABOABO血型不符血型不符 免疫性血细胞减少症免疫性血细胞减少症- 抗基底膜型肾小球肾炎抗基底膜型肾小球肾炎/ /风湿性心肌炎风湿性心肌炎 肺肺- -肾综合症肾综合症(goodpasture(goodpasture综合症综合症)-)-3. III型超敏反应型超敏反应(免疫复合物型免疫复合物型/血管炎型变态反应血管炎型变态反应) 抗原抗原-相应抗体结合相应抗体结合, 免疫复合物免疫复合物 (IC) 沉积于全身沉积于全身/局部血管基底膜局部血管基底膜 炎性病理改变炎性病理改变 ( 激活激活补体体过敏毒素敏毒素血管渗透性血管渗透性 吸引白细胞浸润吸引白细胞浸润/集聚集聚 活化血小板活化血小板释放血管活必胺类物质释放血管活必胺类物质血管渗透性血管渗透性) 常见疾病常见疾病: 局部免疫复合物病局部免疫复合物病Arthurs反应反应 / 人类局部人类局部ICD 全身全身免疫复合物病免疫复合物病 血清病血清病 /急性免疫复合物型肾小急性免疫复合物型肾小球球 肾炎肾炎/ 风湿热与类风湿关节炎风湿热与类风湿关节炎/ 结节性多动脉炎结节性多动脉炎 / 系系统统 性红斑狼疮性红斑狼疮(SLE) 等等 4. IV型超敏反应型超敏反应(迟发型超敏反应迟发型超敏反应, DTH) 由致敏的淋巴由致敏的淋巴C再次接触相同抗原所致再次接触相同抗原所致 / 发生迟缓发生迟缓 (18-24hrs发病发病48-72hrs高峰高峰) 发生机制发生机制: 抗原致敏抗原致敏 (抗原抗原T细胞活化细胞活化/增殖增殖致敏淋巴致敏淋巴C) 介导介导DTH ( CTL介导细胞毒作用介导细胞毒作用靶靶C溶解溶解/凋亡凋亡 TDTH 介导的炎症损伤介导的炎症损伤) ) 临床常见疾病临床常见疾病: 传染性变态反应传染性变态反应- -如肺如肺TBTB对结核杆菌产生对结核杆菌产生DTH干干 酪性坏死酪性坏死/肺空洞肺空洞 接触性皮炎接触性皮炎- -油漆油漆/ /染料染料/ /化妆品等化妆品等 DTH参与的其它疾病参与的其它疾病- -变态反应脊髓炎变态反应脊髓炎/ /甲状腺炎等甲状腺炎等二、自身免疫与自身免疫病二、自身免疫与自身免疫病 1. 基本概念基本概念 自身免疫自身免疫- 指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答, 产生自产生自 身抗体或自身反应性身抗体或自身反应性C的现象的现象。 (大多数自身抗体效价较低大多数自身抗体效价较低, 不足以引起自身组织损不足以引起自身组织损 伤伤, 但可协助清除衰老蜕变的自身成分但可协助清除衰老蜕变的自身成分, 故称为故称为 “生生 理性自身抗体理性自身抗体”)。 自身免疫病自身免疫病(AID) (若自身耐受破坏若自身耐受破坏, 免疫应答的质免疫应答的质/量异常量异常) , 则自身则自身 抗体抗体/自身免疫性淋巴自身免疫性淋巴C攻击攻击/破坏自身组织破坏自身组织C病病 理改变理改变/临床症状临床症状。 (所有所有AID患者均存在针对自身抗原的自身抗体患者均存在针对自身抗原的自身抗体/自自 免疫性淋巴免疫性淋巴C) 自身免疫病分类自身免疫病分类(-针对靶抗原针对靶抗原): 器官特异性器官特异性自身免疫病自身免疫病- 如胰岛素依赖型糖尿病如胰岛素依赖型糖尿病 / 多多发发 性硬化症性硬化症/慢性甲状腺炎等慢性甲状腺炎等 非器官特异性自身免疫病非器官特异性自身免疫病-如系统性红斑狼疮如系统性红斑狼疮 / 类风类风湿湿 (多器官组织受损多器官组织受损) 关节炎关节炎 等等 自身免疫病自身免疫病(40多种多种)特征特征: 多数病因不明多数病因不明 女性高易感女性高易感 有遗传倾向有遗传倾向 可检出高效价自身抗体可检出高效价自身抗体/ /自身反就性自身反就性T T细胞细胞- 重叠性重叠性-多种自身免疫病同时出现多种自身免疫病同时出现/反复发作反复发作 慢性迁慢性迁 延延/ 对外源性抗原免疫应答对外源性抗原免疫应答2.自身免疫病的致病因素及机制自身免疫病的致病因素及机制: 环境因素环境因素-感染感染/ /创伤创伤/ /药物药物/ /物理物理/ /化学物质化学物质 等等 免疫应答免疫应答/ /免疫调节异常免疫调节异常- 个体自身免疫相关的遗传因素个体自身免疫相关的遗传因素-3.自身免疫病防治原则自身免疫病防治原则: 对症疗法对症疗法- - 抗炎疗法抗炎疗法-皮质激素皮质激素/ /水扬酸制剂水扬酸制剂/ /前列腺素前列腺素等等 替代疗法替代疗法-胰鸟素胰鸟素/ /甲状腺素甲状腺素/ /输血等输血等 胸腺切除胸腺切除/血浆置换血浆置换 尤对重症肌无力尤对重症肌无力 非特异性免疫抑制治疗非特异性免疫抑制治疗- 抑制抑制C C代替药物代替药物-硫唑嘌呤硫唑嘌呤/ /环磷酰胺等环磷酰胺等 免疫抑制剂免疫抑制剂-环胞酶素环胞酶素A A 等等 T细胞疫苗细胞疫苗/多肽等多肽等 第六节第六节 免疫学在医学中的应用免疫学在医学中的应用一、免疫学诊断一、免疫学诊断 用免疫学方法用免疫学方法确定疾病相关因子确定疾病相关因子/ 监测疾病过程监测疾病过程/ 判断疗效判断疗效-预后预后/ 检测检测机体机体免疫功能状态免疫功能状态。 1. 疾病相关因子的检测疾病相关因子的检测 用已知抗体检测未知抗原用已知抗体检测未知抗原: : 检测病原体及其抗原成分病原体及其抗原成分- 如如检测HBV表面抗原和表面抗原和e抗抗 原原/ 痢疾杆菌痢疾杆菌 脑膜炎双球菌膜炎双球菌 肺炎双球菌抗原肺炎双球菌抗原组成分等成分等 肿瘤抗原的定性肿瘤抗原的定性 分型分型 定量定量 定位定位-如检测癌胚抗原诊如检测癌胚抗原诊断断 消化道肿瘤消化道肿瘤 / 检测甲胎蛋白诊断原发性肝癌等检测甲胎蛋白诊断原发性肝癌等 HLA分型分型-用于器官移植的组织配型等用于器官移植的组织配型等 RBC血型抗原血型抗原-(输血前的输血前的)配血交叉试验等配血交叉试验等 用已知抗原检测未知抗体用已知抗原检测未知抗体: 病原特异性抗体病原特异性抗体-如如检测抗抗HIV抗体抗体诊断断AIDS / 抗抗 伤寒杆菌抗体寒杆菌抗体(肥达氏反肥达氏反应)诊断断伤寒等寒等 变应原抗体变应原抗体- 确定引起超敏反应的变应原确定引起超敏反应的变应原 自身抗体自身抗体- 细胞毒抗体细胞毒抗体-用于交叉组织配型用于交叉组织配型(供体淋巴供体淋巴C+受体受体淋巴淋巴 C+补体补体若死亡若死亡C一定比例一定比例: 表明表明受体受体存在针对供存在针对供 体的体的C毒抗体毒抗体排斥反应排斥反应, 配型不和配型不和! )2.免疫功能测定免疫功能测定 体液免疫功能体液免疫功能: 免疫球蛋白免疫球蛋白(IgG /IgA /Igm)- B细胞数量与功能细胞数量与功能- 细胞免功能细胞免功能: T细胞总数与亚群细胞总数与亚群- T细胞功能细胞功能- 非特异性增殖反应非特异性增殖反应- - 对特异性抗原的对特异性抗原的T细胞增殖反应细胞增殖反应(OT皮试皮试)- - 细胞介导的细胞毒性试验细胞介导的细胞毒性试验(CTL杀伤靶杀伤靶C功能功能)- - 测定测定T细胞产生的细胞因子细胞产生的细胞因子- - 3. 其它其它 : 细胞因子细胞因子(IL-2 TNF IL-6 粘附因子等粘附因子等) - 补体补体 / NK活性活性 / 巨噬巨噬C及其产物及其产物 / 中性粒中性粒C吞吞噬噬 活性等活性等-二、免疫学的治疗二、免疫学的治疗 1. 特异性免疫治疗特异性免疫治疗: 主动免疫主动免疫/ 被动免疫被动免疫 主动免疫治疗主动免疫治疗 向体内输入向体内输入抗原抗原性物质性物质(如疫苗如疫苗)机机 体产生体产生免疫应答物质免疫应答物质免疫效应免疫效应: 肿瘤肿瘤(细胞细胞)疫苗疫苗- 治疗治疗V.性疾病疫苗性疾病疫苗 如如HIV(AIDS) / HBV 疫苗疫苗 治疗自身免疫性疾病疫苗治疗自身免疫性疾病疫苗 (诱导免疫耐受诱导免疫耐受) 如髓如髓磷磷 脂碱性蛋白脂碱性蛋白(MSP)多发性硬化症多发性硬化症; II型胶原型胶原类风湿性关节炎类风湿性关节炎被动免疫治疗被动免疫治疗 输入抗体输入抗体/激活的淋巴激活的淋巴C直接清除直接清除致致 病抗原病抗原/ 杀伤抗原特异性靶杀伤抗原特异性靶C。 输入抗体输入抗体- 如破伤风抗毒素如破伤风抗毒素 / CD3 CD4 CD25急急性性 移植排斥反应移植排斥反应 输入激活的淋巴输入激活的淋巴C (多用于肿瘤治疗多用于肿瘤治疗)- 如肿瘤如肿瘤浸浸 润的淋巴润的淋巴C/ 淋巴因子激活的杀伤淋巴因子激活的杀伤C(LAK细细 胞胞)等等 2. 非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗: 免疫增强剂免疫增强剂- - 微生物及其产物微生物及其产物(卡介苗等卡介苗等)/ 植物多糖植物多糖 (云云芝芝 多糖多糖 香菇多糖等香菇多糖等) / 中草药中草药(人参人参 黄芪黄芪 枸杞枸杞 剌五加等剌五加等) / 细胞因子细胞因子(IFN IL-2 IL-12等等) / 化学药物化学药物(左旋咪左旋咪唑唑) 免疫抑制剂免疫抑制剂- - 化学药物化学药物( (环磷酰胺环磷酰胺) ) / 皮质激素皮质激素 /抗生素等抗生素等3.免疫重建免疫重建/免疫替代疗法免疫替代疗法 输入人造血干输入人造血干C重建免疫系统重建免疫系统; 输入免疫性物质输入免疫性物质(如免疫球蛋白如免疫球蛋白)暂时维持免疫功能暂时维持免疫功能三、免疫预防三、免疫预防 人工免疫制剂称生物制品人工免疫制剂称生物制品, 主要包括灭活主要包括灭活(死死)疫苗疫苗/ 减减 毒活疫苗毒活疫苗/ 类毒素类毒素/ 抗素素抗素素/人免疫球蛋白等。人免疫球蛋白等。1.人工主动免疫制剂人工主动免疫制剂: 灭活灭活(死死)疫苗疫苗- 用用理化方法将人工培养的微生物杀死理化方法将人工培养的微生物杀死/灭灭 活活,如百日咳杆菌如百日咳杆菌/副伤寒杆菌副伤寒杆菌/霍乱弧苗等霍乱弧苗等 减毒活疫苗减毒活疫苗 用减毒或无活力的活病原微生物制成用减毒或无活力的活病原微生物制成, 如脊髓如脊髓 灰质炎病毒灰质炎病毒/麻疹病毒麻疹病毒/风疹病素毒风疹病素毒; 或直接分离得到或直接分离得到的的 无致病力毒株无致病力毒株,如牛痘病毒如牛痘病毒/牛结核杆菌牛结核杆菌(卡介苗卡介苗)等等 类毒素类毒素 如白喉外毒素如白喉外毒素/破伤风外毒素等破伤风外毒素等2.人工被动免疫制剂人工被动免疫制剂: 抗毒素抗毒素(抗血清抗血清)- 白喉杆菌抗毒素白喉杆菌抗毒素/破伤风抗毒素等破伤风抗毒素等 人免疫球蛋白制剂人免疫球蛋白制剂普通多价人免疫球蛋白普通多价人免疫球蛋白(用于甲肝用于甲肝/麻麻 疹疹/脊髓灰质炎脊髓灰质炎) /性异性高价人免疫球蛋白性异性高价人免疫球蛋白(用于乙肝用于乙肝/水痘水痘等等)3.计划免疫计划免疫 根据传染病疫情根据传染病疫情+人群免疫状况人群免疫状况 制定科学制定科学/长期长期/有计划的预防接种程序有计划的预防接种程序 儿童基础免疫程序儿童基础免疫程序: : 包括接种疫苗种类包括接种疫苗种类/ /初次免疫月龄初次免疫月龄/ /接接 种次数种次数/ /间隔时间等间隔时间等 成人特殊成人特殊免疫程序免疫程序: 包括接种对象包括接种对象/疫苗种类疫苗种类/接种时间等接种时间等四、新型疫苗的研制四、新型疫苗的研制 合成疫苗合成疫苗 / 重组疫苗重组疫苗 / 独特型疫苗独特型疫苗