血液透析的抗凝治疗中国医科大学附属第一医院肾内科曲巍血液透析血液透析目前仍是治疗慢性肾衰竭最目前仍是治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法主要的治疗方法随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经济的发展，血液透析患者数量逐年上升济的发展，血液透析患者数量逐年上升血液透析血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多数情况下需要应用抗凝剂。绝大多数情况下需要应用抗凝剂。血液透析应用抗凝剂的目的血液透析应用抗凝剂的目的l保持良好体外循环状态保持良好体外循环状态l预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险合并血栓性疾病的危险l减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行 尿毒症患者的凝血状态尿毒症患者的凝血状态众多的研究表明：众多的研究表明：l尿毒症患者普遍存在血浆尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2PF1+2、TAT TAT 、FPAFPA水平和水平和PICPIC、D-D-dimerdimer水平以及水平以及PF4PF4、TGTG水平的升高，提示尿毒症患者存在水平的升高，提示尿毒症患者存在凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化 l以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作为以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强原发疾病的患者凝血活性进一步增强l 尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成 内皮细胞的生理抗凝血功能内皮细胞的生理抗凝血功能PGIPGI2 2NONO分解分解ADPADPTFPITFPI肝素样物质肝素样物质TMTMPCPCAPCAPCPSPS分解分解aa、aatPAtPA抑制凝血抑制凝血ATAT内皮功能内皮功能促进纤溶促进纤溶抑制血小板聚集抑制血小板聚集损伤的内皮细胞促进凝血损伤的内皮细胞促进凝血vWvWF FPAFPAFTFTF凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶PAI-1PAI-1聚集聚集VaVa、XaXa内皮功能内皮功能促进血小板聚集促进血小板聚集增强凝血活性增强凝血活性抑制纤溶抑制纤溶尿毒症患者凝血亢进的机制尿毒症患者凝血亢进的机制免疫复合物沉积免疫复合物沉积补体活化补体活化溶酶体酶的释放溶酶体酶的释放单核、巨噬细胞释放单核、巨噬细胞释放凝血活化因子凝血活化因子GBMGBMGBMGBM损伤、胶原暴露损伤、胶原暴露损伤、胶原暴露损伤、胶原暴露组织因子释放组织因子释放组织因子释放组织因子释放内源性凝血系统活化内源性凝血系统活化内源性凝血系统活化内源性凝血系统活化外源性凝血系统活化外源性凝血系统活化外源性凝血系统活化外源性凝血系统活化内皮细胞损伤、活化内皮细胞损伤、活化内皮细胞损伤、活化内皮细胞损伤、活化系膜细胞、炎症细胞系膜细胞、炎症细胞释放释放IL-1IL-1、TNFTNF免疫性炎症免疫性炎症免疫性炎症免疫性炎症尿毒症毒素等尿毒症毒素等尿毒症毒素等尿毒症毒素等大大大大量量量量蛋蛋蛋蛋白白白白尿尿尿尿尿中抗凝物质丢失尿中抗凝物质丢失肝脏合成凝血因子增多肝脏合成凝血因子增多凝血亢进凝血亢进凝血亢进凝血亢进尿毒症患者常常合并出血倾向尿毒症患者常常合并出血倾向l尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小板血小板功能低下功能低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向，常常导致尿毒症患者的出血倾向l过度抗凝过度抗凝加重尿毒症患者的出血倾向加重尿毒症患者的出血倾向尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的使用应精确调整使用应精确调整我国血液透析患者抗凝剂应用现状l仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为PTPT、APTTAPTT和纤维蛋白原和纤维蛋白原l抗凝剂种类和剂量的选择各个血液净化中心存在明显差别抗凝剂种类和剂量的选择各个血液净化中心存在明显差别l抗凝剂剂量的选择可能没有考虑患者的原发病和是否合并出抗凝剂剂量的选择可能没有考虑患者的原发病和是否合并出血、血栓合并症血、血栓合并症lLMWHLMWH剂量的选择主要与应用剂量的选择主要与应用LMWHLMWH的剂型有关的剂型有关目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂l正确评价血液透析患者的凝血状态正确评价血液透析患者的凝血状态l合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物l合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量l合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题凝血、纤溶的生理过程凝血、纤溶的生理过程 aaaa + aa + a凝血酶原凝血酶原炎性细胞浸润炎性细胞浸润炎性细胞浸润炎性细胞浸润组织损伤组织损伤组织损伤组织损伤胶原、激肽胶原、激肽TFTF+TFPI（- -）凝血酶凝血酶PFPF1+21+2PCPCAPCAPCPSPSaa, aa（- -）TMTMTATTATATATIII纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体稳定纤维蛋白稳定纤维蛋白XIIIXIIIaFPAFPAPAI-1PAI-1tPAtPA、uPAuPA（- -）纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶 2 2PIPIPICPICFDPFDPD-dimerD-dimer内外凝血、纤溶的分子指标凝血、纤溶的分子指标凝血系统凝血系统纤溶系统纤溶系统启动因子：启动因子：TFTF、aa、aa启动因子：启动因子：tPAtPA、uPAuPA启动抑制因子：启动抑制因子：TFPITFPI启动抑制因子：启动抑制因子：PAI-1PAI-1凝血酶生成：凝血酶生成：PFPF1+21+2、TATTAT纤溶酶生成：纤溶酶生成：PICPIC凝血酶活性：凝血酶活性：FPAFPA纤溶酶活性：纤溶酶活性：FDPFDP D-dimer D-dimer D-dimer D-dimer凝血抑制因子：凝血抑制因子：ATAT、PCPC、PSPS纤溶抑制因子：纤溶抑制因子： 2 2PIPI内皮细胞损伤内皮细胞损伤 TM TM、vWvW因子因子目前临床上广泛使用的目前临床上广泛使用的APTTAPTT、PTPT反映的是否具有出血倾向反映的是否具有出血倾向血小板功能检测l全血血小板计数l血小板释放功能2血小板球蛋白(2TG)血小板4 因子(PF4)l血小板活化全血GMP-140（P选择素）P选择素阳性血小板数量最客观、直接、特异血小板功能检测l血小板聚集功能p诱导剂：肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素、凝血酶受体活性肽p方法：富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态动脉针管端反映动脉针管端反映体内凝血状态体内凝血状态静脉针管端反映体静脉针管端反映体外循环凝血状态外循环凝血状态选用敏感的指标：选用敏感的指标：凝血指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：纤溶指标：PIC、D-dimer血小板活化：血小板活化：PF4、GMP140检测成本高、时间长，不易于临床常规开展 血液透析前需要检测的指标l血小板数量，有条件应检测血小板功能血小板数量，有条件应检测血小板功能 了解血小板功能了解血小板功能l血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶活性活性 决定是否可以应用肝素或决定是否可以应用肝素或LMWHLMWHl血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-D-双聚体、纤维蛋白原定量双聚体、纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向了解是否有潜在出血倾向l评估脂代谢和骨代谢异常程度评估脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素，还是决定是选择肝素，还是LMWHLMWHl评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险 l有条件应检测血浆前凝血酶片段有条件应检测血浆前凝血酶片段1+21+2、凝血酶、凝血酶- -抗凝血酶抗凝血酶复合物复合物和纤维蛋白肽和纤维蛋白肽A A 精确了解患者凝血状态精确了解患者凝血状态如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂l正确评价血液透析患者的凝血状态正确评价血液透析患者的凝血状态l合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物l合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量l合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题选择抗凝方案前需要考虑的问题l出血凝血功能异常止血功能异常l血栓栓塞疾病的风险感染、肿瘤心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓选择抗凝方案前需要考虑的问题l凝血状态华法林、抗血小板药物的使用先天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶活性降低l滤器材质合成膜血仿膜纤维素膜常用血液透析的抗凝技术常用血液透析的抗凝技术l无抗凝剂l普通肝素l低分子肝素l枸橼酸钠l阿加曲班不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析 ）l主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者出血危险的患者 无肝素透析安全吗无肝素透析安全吗无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析后无肝素透析后30分钟即有凝血的活化，分钟即有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004无肝素透析无肝素透析1小时后，小时后，APTT缩短，凝血活化缩短，凝血活化Romao,et al. NDT 1997Ambuhl,et al. NDT 2001无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者无肝素透析即使顺利进行，仍有血栓形成的危险症患者无肝素透析即使顺利进行，仍有血栓形成的危险 血液透析常用的抗凝药物 l增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素l直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸橼酸钠l抗血小板药物：阿司匹林等 肝素普通肝素（普通肝素（heparin）为分子量）为分子量500020000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。 肝素作肝素作为抗凝血酶为抗凝血酶（AT）的辅助因子，）的辅助因子，能增强能增强AT与凝血酶、活化型凝血因子与凝血酶、活化型凝血因子a、a、a、a和激肽释放酶结合，并抑制其活性和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在；并且，在肝素存在下，下，AT可与可与a结合，抑制组织因子结合，抑制组织因子/a复合物的形成。因此，复合物的形成。因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性，其抗凝活性半衰期与剂量有关。肝素在体内具有很强的抗凝活性，其抗凝活性半衰期与剂量有关。普通肝素的抗凝作用依赖于体内普通肝素的抗凝作用依赖于体内AT的存在的存在，是目前国内血液透，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。析时最常用的抗凝剂。 肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 肝素药理作用的研究进展肝素药理作用的研究进展抗凝、抗血栓和促纤溶作用抗凝、抗血栓和促纤溶作用抗炎作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细胞增殖调节细胞增殖扩血管与降压作用扩血管与降压作用 对脂质代谢的影响对脂质代谢的影响 调节细胞外基质的代谢调节细胞外基质的代谢肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 肝素的副作用肝素的副作用出出血血倾向倾向肝素诱发的肝素诱发的血小板血小板减少症（减少症（HIT）高高脂脂血症血症骨骨质脱钙质脱钙加重尿毒症性心包炎患者加重尿毒症性心包炎患者心包心包填塞的危险填塞的危险 肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症（HIT）因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象肝素肝素PF4PF4抗原抗原抗肝素抗肝素-PF4-PF4抗体（抗体（HITHIT）复合物复合物血小板血小板FcFcRIIaRIIa血小板活化血小板活化血栓形成血栓形成+ + +应用肝素治疗的患者应用肝素治疗的患者1%1%5%5%在心脏外科在心脏外科HITHIT抗体阳性率抗体阳性率20%50%20%50%，但，但HITHIT发病发病小于小于2%2%普通肝素普通肝素HITHIT抗体阳性率抗体阳性率9.1%9.1%，LMWHLMWH仅仅2.8%2.8%血液透析患者血液透析患者HITHIT发病多在应用肝素开始后的发病多在应用肝素开始后的1 1个月内，个月内，发病率发病率0%1.2%0%1.2%（日本约（日本约4%4%）HITHIT的流行病学的流行病学Lindhoff-last,et al. Br J Haematol 2002Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 应用肝素治疗后应用肝素治疗后510日内血小板下降日内血小板下降50%以上以上或降至或降至10万万/l以下以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性抗体阳性停用肝素停用肝素57日后，血小板数可恢复至正常日后，血小板数可恢复至正常HITHIT的诊断的诊断肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 停用肝素或停用肝素或LMWH停用肝素或停用肝素或LMWH1个月内有个月内有53%患者出现血栓、栓患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗发生发生HIT后，一般禁止再使用肝素或后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在。在HIT发生后发生后100天内，再次应用肝素或天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有可诱发伴有全身过敏反应的急发性全身过敏反应的急发性HIT。HITHIT的治疗的治疗肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 低分子肝素低分子肝素（LMWHLMWH）：低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 分分分分子子子子量量量量200012000200012000，是是是是普普普普通通通通肝肝肝肝素素素素经经经经化化化化学学学学或或或或酶促方法解聚而成。酶促方法解聚而成。酶促方法解聚而成。酶促方法解聚而成。LMWH也是通过ATAT发挥抗凝作用，但仅具有发挥抗凝作用，但仅具有ATAT结合位点，不具有凝血酶结合位点结合位点，不具有凝血酶结合位点LMWHLMWH可与可与ATAT结合，通过改变其分子构型，使结合，通过改变其分子构型，使之更易与之更易与aa结合，抑制结合，抑制aa活性，阻断凝血酶活性，阻断凝血酶生成生成由于由于LMWHLMWH不能与凝血酶结合，不能增强不能与凝血酶结合，不能增强ATAT对对凝血酶的直接抑制作用，使用出血风险减少凝血酶的直接抑制作用，使用出血风险减少低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 不同制剂不同制剂a/ATa/AT活性比值不同（活性比值不同（1.54:1)1.54:1)，比值越，比值越大，小分子肝素组成比例越高，出血风险越小，但抗大，小分子肝素组成比例越高，出血风险越小，但抗凝作用也越低凝作用也越低LMWHLMWH可刺激可刺激ECEC释放释放TFPITFPI和和tPAtPA，发挥抗凝和促纤溶作，发挥抗凝和促纤溶作用用LMWHLMWH在血液透析患者中的半衰期为在血液透析患者中的半衰期为4-5h4-5h，为肝素的，为肝素的3-3-4 4倍倍低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 LMWHLMWH较普通肝素的优势较普通肝素的优势l不影响不影响APTTAPTT，出血副作用少，出血副作用少l对血小板的作用小，出血倾向较少对血小板的作用小，出血倾向较少l对脂质代谢和骨盐沉积影响小对脂质代谢和骨盐沉积影响小l诱发诱发HITHIT的发生率较低的发生率较低l半衰期较长，使用方便（半衰期较长，使用方便（CRRTCRRT）低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 pp钙钙离离子子是是凝凝血血因因子子4 4，为为内内外外源源性性凝凝血血所所必必须须。枸枸橼橼酸酸可可以以螯螯合合离离子子钙钙，离离子子钙钙降降至至0.35mmol/l0.35mmol/l，可可发发挥抗凝作用挥抗凝作用pp枸枸橼橼酸酸盐盐在在肝肝、肾肾、肌肌细细胞胞内内代代谢谢，产产生生枸枸橼橼酸酸与与碳碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出pp停止输注停止输注0.50.5小时后，机体可将枸橼酸完全代谢小时后，机体可将枸橼酸完全代谢局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法阿加曲班阿加曲班（ArgatrobanArgatroban） l为人工合成的高度选择性为人工合成的高度选择性凝血酶抑制凝血酶抑制 剂剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性，能特异性、可逆性与凝血酶活性 部位结合部位结合l对循环中凝血酶及与纤维蛋白结合的凝血酶均有抑制作用，有良对循环中凝血酶及与纤维蛋白结合的凝血酶均有抑制作用，有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用l对凝血酶的抑制高度选择性，对凝血因子对凝血酶的抑制高度选择性，对凝血因子X X和纤溶酶的抑制作用和纤溶酶的抑制作用很小，不引起出血时间的延长很小，不引起出血时间的延长 l主要在肝脏代谢，主要在肝脏代谢，25%25%从肾脏排出，但肾脏功能不全从肾脏排出，但肾脏功能不全不影响其代谢不影响其代谢l半衰期为半衰期为15152020分钟分钟l本药的抗凝作用不依赖于本药的抗凝作用不依赖于ATATl监测指标为监测指标为APTTAPTT，血浓度与，血浓度与APTT APTT 呈直线关系呈直线关系l大剂量使用有出血的危险（说明书）大剂量使用有出血的危险（说明书）阿加曲班阿加曲班（Argatroban） n选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；阿加曲班回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应甲磺酸萘莫司他（甲磺酸萘莫司他（FuthanFuthan） 为人工合成的为人工合成的为人工合成的为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂l l直接抑制凝血酶、活化的凝血因子直接抑制凝血酶、活化的凝血因子直接抑制凝血酶、活化的凝血因子直接抑制凝血酶、活化的凝血因子X X X X、以及纤溶酶，抑制磷脂酶以及纤溶酶，抑制磷脂酶以及纤溶酶，抑制磷脂酶以及纤溶酶，抑制磷脂酶A2A2A2A2而抑制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性而抑制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性而抑制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性而抑制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性l l直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应起的炎症反应起的炎症反应起的炎症反应l l具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后l 在血中和肝脏代谢，半衰期在血中和肝脏代谢，半衰期5 58 8分钟，血液透析可清除分钟，血液透析可清除40%40%（主（主要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附）要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附）n由于甲磺酸萘莫司他半衰期更短（5-8分钟），因此选择合适剂量由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；药物回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程选择合适剂量的甲磺酸萘莫司他经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应甲磺酸萘莫司他主要副作用甲磺酸萘莫司他主要副作用l高钾血症高钾血症l大剂量使用有诱发低血压的危险大剂量使用有诱发低血压的危险 如何合理选择抗凝剂？合理选择抗凝药物 l临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶活活性在性在50%50%以上以上p选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物血小板数量和凝血指标正常或升高血小板数量和凝血指标正常或升高没有显著的脂代谢和骨代谢的异常没有显著的脂代谢和骨代谢的异常p选择选择LMWHLMWH作为血液透析的抗凝药物作为血液透析的抗凝药物血小板数量偏低血小板数量偏低凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者显著的脂代谢和显著的脂代谢和/ /或骨代谢的异常或骨代谢的异常合理选择抗凝药物 l临床上没有出血性疾病的发生临床上没有出血性疾病的发生血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶活性在活性在50%50%以下以下肝素诱发血小板减少症肝素诱发血小板减少症选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物l临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标明显延长具有出血风险的患者，明显延长具有出血风险的患者，选择甲磺酸奈莫司他、选择甲磺酸奈莫司他、阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物合理选择抗凝药物l临床上心血管疾病发生风险较大，而血小板数量正常临床上心血管疾病发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给推荐每天给与抗血小板药物作为基础抗凝治疗与抗血小板药物作为基础抗凝治疗l对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准化比值较低、血浆化比值较低、血浆D-D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶双聚体水平升高，血浆抗凝血酶活性在活性在50%50%以上，以上，推荐每天给与低分子肝素作为基础推荐每天给与低分子肝素作为基础抗凝治疗。抗凝治疗。如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂l正确评价血液透析患者的凝血状态正确评价血液透析患者的凝血状态l合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物l合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量l合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题血液透析时肝素的应用血液透析时肝素的应用l肝素具有确切的抗凝作用肝素具有确切的抗凝作用l肝素具有一定的抗炎作用肝素具有一定的抗炎作用l来源容易，价格低廉来源容易，价格低廉l国内剂量国内剂量 初始量初始量 维持剂量维持剂量5 510mg/h (10mg/h (透析结束前透析结束前30-6030-60分停止追加）分停止追加）u 肝素肝素7.5IU/kg/h（60kg患者透析患者透析4小时肝素总量小时肝素总量15mg），不），不 能抑制血液净化过程中的凝血活化能抑制血液净化过程中的凝血活化u肝素肝素12.5IU/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时肝素总量小时肝素总量24mg）可抑可抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体凝血状态制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体凝血状态u肝素肝素17.5IU/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时肝素总量小时肝素总量34mg）可明可明显抑制血液净化过程中的凝血活化，但轻度影响机体内的凝血状显抑制血液净化过程中的凝血活化，但轻度影响机体内的凝血状态态血液透析时肝素的应用血液透析时肝素的应用Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004结 论对于对于60kg60kg体重的患者，每次血液透析应用肝素总量体重的患者，每次血液透析应用肝素总量242434mg34mg就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响患就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响患者体内的凝血、纤溶活性和血小板活性者体内的凝血、纤溶活性和血小板活性Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004肝素作为抗凝剂的问题肝素作为抗凝剂的问题l由于普通肝素可增强AT-对凝血酶的直接抑制作用，明显延长APTT和PT而易于出血。因此，临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用l普通肝素的抗凝作用依赖于AT-的存在，先天性或后天性AT-缺乏/不足的患者，普通肝素无明显抗凝作用l存在HIT发生的可能l合并心包炎的患者有诱发填塞的危险 低分子肝素有效剂量？低分子肝素有效剂量国内一般给予60-80IU/kg iv血液透析、血液灌流、血浆吸附、血浆置换无需追加剂量CRRT患者30-40IU/4-6h追加，追加剂量逐渐减少u法安明法安明7.57.510 IU/kg/h10 IU/kg/h（60kg60kg患者透析患者透析4h4h法安明总量法安明总量 18002400IU 18002400IU）不足以抑制血液净化过程中的凝血活化）不足以抑制血液净化过程中的凝血活化u法安明法安明101015IU/kg/h15IU/kg/h（60kg60kg患者透析患者透析4 4小时法安明总小时法安明总 量量24003600IU24003600IU）有效抑制血液净化过程中的凝血活）有效抑制血液净化过程中的凝血活 化，且不对机体内的凝血活性产生明显影响化，且不对机体内的凝血活性产生明显影响Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004低分子肝素有效剂量LMWH有效剂量的研究l15例维持性血液透析患者，每周三次血液透析。以普通肝素作为基础抗凝治疗2周；周一或周二进行研究。l分组 80 IU/kg组：法安明 80 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射 60 IU/kg组：法安明 60 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射 60 IU/kg + 普通肝素预冲组： 法安明 60 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射 4%普通肝素管路和滤器预灌注20分钟，500ml生理盐水冲洗l透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血， Sonoclot凝血仪即时检测小 结l血液透析前血液透析前 80 IU/kg 80 IU/kg 法安明静脉注射，可达到充分抗凝；法安明静脉注射，可达到充分抗凝；但透析过程中和透析结束后，患者出血风险较大。但透析过程中和透析结束后，患者出血风险较大。用于血液用于血液透析该剂量过大。透析该剂量过大。l血液透析前血液透析前 60 IU/kg 60 IU/kg 法安明静脉注射，可达到一定抗凝作法安明静脉注射，可达到一定抗凝作用；并且透析过程中和透析结束后，患者均无明显出血风险。用；并且透析过程中和透析结束后，患者均无明显出血风险。推荐应用。推荐应用。l血液透析前血液透析前 60 IU/kg 60 IU/kg 法安明静脉注射法安明静脉注射 + + 普通肝素预冲，可普通肝素预冲，可达到充分抗凝；透析过程中患者有一定出血风险，但透析结达到充分抗凝；透析过程中患者有一定出血风险，但透析结束后患者无明显出血风险。束后患者无明显出血风险。推荐用于伴有高凝倾向的患者。推荐用于伴有高凝倾向的患者。4%4%4%4%枸枸枸枸橼橼橼橼酸酸酸酸钠钠钠钠180ml/h180ml/h180ml/h180ml/h滤滤滤滤器器器器前前前前持持持持续续续续注注注注入入入入，控控控控制制制制滤滤滤滤器器器器后后后后的的的的游游游游离钙离子浓度离钙离子浓度离钙离子浓度离钙离子浓度0.250.250.250.250.35mmol/L0.35mmol/L0.35mmol/L0.35mmol/L静静静静 脉脉脉脉 端端端端 给给给给 予予予予 0.056mmol/L0.056mmol/L0.056mmol/L0.056mmol/L（ 10%10%10%10%氯氯氯氯 化化化化 钙钙钙钙 80ml80ml80ml80ml加加加加 入入入入 到到到到1000ml1000ml1000ml1000ml生生生生理理理理盐盐盐盐水水水水中中中中）40ml/h40ml/h40ml/h40ml/h，控控控控制制制制管管管管路路路路动动动动脉脉脉脉端端端端游游游游离离离离钙钙钙钙离子浓度离子浓度离子浓度离子浓度1.01.01.01.01.35mmol/L1.35mmol/L1.35mmol/L1.35mmol/L。应依据游离钙离子的检测相应调整剂量应依据游离钙离子的检测相应调整剂量应依据游离钙离子的检测相应调整剂量应依据游离钙离子的检测相应调整剂量 局部枸橼酸盐抗凝法使用方法局部枸橼酸盐抗凝法使用方法存在的问题l医用枸橼酸钠制剂获得困难l代谢性碱中毒l高钙、低钙血症l高钠血症l钙离子作为机体重要的第二信使，是否会产生其他效应？局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法l先天性或后天性抗凝血酶先天性或后天性抗凝血酶缺乏的患者缺乏的患者l应用肝素诱发血小板减少症的患者应用肝素诱发血小板减少症的患者l具有出血倾向的患者具有出血倾向的患者阿加曲班在血液净化的适应症阿加曲班在血液净化的适应症l血液透析时给药方法：血液透析时给药方法： 初始量初始量250g/kg250g/kg，维持量，维持量2g/kg/min2g/kg/min 1-2g/kg/min 1-2g/kg/min持续给药持续给药 （CRRTCRRT） 血液净化治疗结束前血液净化治疗结束前20-30min20-30min停止追加停止追加 对对HITHIT患者患者0.50.52g/kg/min2g/kg/min持续给药持续给药阿加曲班在血液透析的应用阿加曲班在血液透析的应用血液净化时甲磺酸萘莫司他的应用剂量血液净化时甲磺酸萘莫司他的应用剂量药品使用书的推荐剂量药品使用书的推荐剂量药品使用书的推荐剂量药品使用书的推荐剂量一般一般一般一般252545mg/45mg/小时，推荐剂量小时，推荐剂量小时，推荐剂量小时，推荐剂量34mg/34mg/小时小时小时小时是否合适是否合适u甲磺酸萘莫司他甲磺酸萘莫司他甲磺酸萘莫司他甲磺酸萘莫司他0.7mg/kg/hr0.7mg/kg/hr（60kg60kg患者透析患者透析4 4小时小时 总量总量168mg168mg）不足以抑制血液净化过程中的凝血活化）不足以抑制血液净化过程中的凝血活化u甲磺酸萘莫司他甲磺酸萘莫司他甲磺酸萘莫司他甲磺酸萘莫司他1.0mg/kg/hr1.0mg/kg/hr（60kg60kg患者透析患者透析4 4小时小时 总量总量240mg240mg）可抑制血液净化过程中的凝血活化，不）可抑制血液净化过程中的凝血活化，不 影响体内凝血状态影响体内凝血状态Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004血液净化时甲磺酸萘莫司他的应用剂量血液净化时甲磺酸萘莫司他的应用剂量如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂l正确评价血液透析患者的凝血状态正确评价血液透析患者的凝血状态l合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物l合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量l合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l普通肝素分子量普通肝素分子量5000500020000 D20000 D，很少为滤器清除。，很少为滤器清除。推荐给推荐给予初始剂量，然后持续追加。予初始剂量，然后持续追加。尿毒症患者普通肝素半衰期尿毒症患者普通肝素半衰期3030分钟分钟1 1小时，为在透析结束后恢复病人体内凝血状态，小时，为在透析结束后恢复病人体内凝血状态，建建议在透析结束前议在透析结束前0.50.51h1h停止追加停止追加l低肝素分子分子量低肝素分子分子量3000300012000 D12000 D，滤器前给药将使部分分，滤器前给药将使部分分子量较低的成分经滤器清除而降低低分子肝素的效应。静脉子量较低的成分经滤器清除而降低低分子肝素的效应。静脉注射药物作用高峰时间为注射药物作用高峰时间为3030分钟，分钟，推荐血液透析开始前推荐血液透析开始前3030分分钟给病人单剂量静脉注射，不追加钟给病人单剂量静脉注射，不追加凝血反应为瀑布效应，一旦启动将产生逐级放大效应。在凝血反应为瀑布效应，一旦启动将产生逐级放大效应。在血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要 合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l阿加曲班半衰期阿加曲班半衰期15152020分钟。合理应用能达到单纯体外循环分钟。合理应用能达到单纯体外循环内抗凝的效果。内抗凝的效果。要从滤器前持续输入，不能直接静脉注入病要从滤器前持续输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断给药；应在透析结束前人体内，也不能间断给药；应在透析结束前2020分钟停止追加分钟停止追加，可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态。可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态。l枸橼酸钠螯合滤器中的钙离子，阻断滤器内凝血活化；管路枸橼酸钠螯合滤器中的钙离子，阻断滤器内凝血活化；管路静脉端补充钙制剂后不影响病人体内凝血状态。静脉端补充钙制剂后不影响病人体内凝血状态。枸橼酸钠必枸橼酸钠必须从滤器前持续输入，至透析结束。须从滤器前持续输入，至透析结束。合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l甲磺酸萘莫司他半衰期为甲磺酸萘莫司他半衰期为5 58 8分钟。合理应用更易分钟。合理应用更易达到单纯体外循环内抗凝的效果。达到单纯体外循环内抗凝的效果。要从滤器前持续要从滤器前持续输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性给药；应在透析结束前给药；应在透析结束前1010分钟停止追加剂量分钟停止追加剂量，可保，可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂l正确评价血液透析患者的凝血状态正确评价血液透析患者的凝血状态l合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物l合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量l合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题血液透析应用抗凝剂需要注意的问题血液透析应用抗凝剂需要注意的问题l由于血液透析患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病及合并由于血液透析患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病及合并症不同，患者间血液凝血状态差异较大；因此，血液透析患者症不同，患者间血液凝血状态差异较大；因此，血液透析患者抗凝药物使用应在凝血监测下实施抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化个体化治疗治疗l对单个患者来说，每次透析过程凝血状态差别不大；因此一旦对单个患者来说，每次透析过程凝血状态差别不大；因此一旦确定抗凝药物种类和剂量，无需每次透析过程均监测凝血状态，确定抗凝药物种类和剂量，无需每次透析过程均监测凝血状态，定期（定期（1 13 3个月）评估即可个月）评估即可l无论普通肝素还是LMWH，本身均无抗凝作用，其抗凝作用依赖于抗凝血酶存在，对于抗凝血酶缺乏或减少的患者，普通肝素和LMWH无抗凝作用或抗凝作用低下l由于抗凝血酶分子量与白蛋白相近，因此肾病综合症或长期大量蛋白尿者，常发生抗凝血酶活性低下。此时无论普通肝素还是LMWH的抗凝效果均不佳；可输入抗凝血酶制剂或新鲜血浆纠正肝素及肝素及LMWH使用时注意事项使用时注意事项l部分凝血活酶时间（APTT）不能反映普通肝素和LMWH的有效抗凝作用，APTT延长提示药物应用剂量偏大，患者有出血风险，此时应减量l激活全血凝固时间（ACT）可用于普通肝素的监测和指导选择剂量肝素使用时注意事项肝素使用时注意事项l鱼精蛋白仅能与具有鱼精蛋白仅能与具有16161818个糖链以上的肝素结合，个糖链以上的肝素结合，鱼精蛋白不能中和小分子量鱼精蛋白不能中和小分子量LMWHLMWH的的XaXa的作用，仅能中的作用，仅能中和和LMWHLMWH制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作用和部分较制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作用和部分较大分子量大分子量LMWHLMWH的抗凝血因子的抗凝血因子XaXa的作用。的作用。因此，鱼精蛋因此，鱼精蛋白可完全中和白可完全中和LMWHLMWH引起的凝血时间延长作用，只能中引起的凝血时间延长作用，只能中和和25%25%50%50%的抗凝血因子的抗凝血因子XaXa作用。作用。1mg1mg鱼精蛋白可抑鱼精蛋白可抑制达肝素钠制达肝素钠100 IU100 IU抗抗XaXa活性。活性。LMWH使用时注意事项使用时注意事项pp滤滤器器后后的的游游离离钙钙离离子子浓浓度度只只有有达达到到0.250.250.35mmol/L0.35mmol/L，才才能能有有效效抗抗凝凝，因因此此如如不不检检测测游游离离钙钙离离子子浓浓度度就就减减少少枸枸橼橼酸酸钠钠用用量量可可能达不到抗凝效果能达不到抗凝效果pp输注速度应根据血流量进行调整（剂量匹配）输注速度应根据血流量进行调整（剂量匹配）pp建建议议使使用用低低钠钠和和无无碱碱基基透透析析液液，以以减减少少代代谢谢性性碱碱中中毒毒和和高高钠钠血血症的发生症的发生pp如如果果患患者者大大量量输输入入血血制制品品，因因血血液液制制品品中中含含有有枸枸橼橼酸酸钠钠，更更需需要检测游离钙离子浓度，并调整枸橼酸钠用量要检测游离钙离子浓度，并调整枸橼酸钠用量pp合并肝功能不全或肺功能不全的患者应慎用合并肝功能不全或肺功能不全的患者应慎用枸橼酸钠使用时注意事项枸橼酸钠使用时注意事项l阿加曲班主要在肝脏代谢，因此合并肝功能不全的血液透析阿加曲班主要在肝脏代谢，因此合并肝功能不全的血液透析患者不宜选择（半衰期明显延长而丧失其优点）患者不宜选择（半衰期明显延长而丧失其优点）l首剂应随血液引流到滤器而从肝素泵注入，不应提前静脉注首剂应随血液引流到滤器而从肝素泵注入，不应提前静脉注入患者体内入患者体内l应持续追加，不应间断追加应持续追加，不应间断追加l血液透析过程中如管路动脉端血液血液透析过程中如管路动脉端血液APTTAPTT明显延长，应减量或明显延长，应减量或暂时停止追加暂时停止追加2020分钟分钟阿加曲班使用时注意事项阿加曲班使用时注意事项血液透析抗凝治疗存在的问题血液透析抗凝治疗存在的问题lLMWH如何追加剂量？理论上肾功能不全时LMWH血浆半衰期为46小时，所以血液透析无需追加剂量，CBP如何追加？l未与抗凝血酶结合的LMWH制剂中的分子量较低部分可被滤器清除，从而将LMWH变成普通肝素。因此目前临床上经常采用的是在滤器前持续追加，这是不合理的。lLMWH的标准监测为检测血浆抗凝血因子Xa活性，但抗凝血因子Xa活性往往不能即时检测，因此临床指导作用受限。LMWHLMWH用于血液净化存在的问题用于血液净化存在的问题l血液净化过程中凝血级联反应活化主要发生在体外透析血液净化过程中凝血级联反应活化主要发生在体外透析器和透析管路，产生的凝血酶随血流进入体内，才引起器和透析管路，产生的凝血酶随血流进入体内，才引起体内凝血活性增强。体内凝血活性增强。应用应用LMWHLMWH静脉注射时，血液透析管静脉注射时，血液透析管路和滤器的凝血活性强于患者体内的凝血活性路和滤器的凝血活性强于患者体内的凝血活性，因此，因此LMWHLMWH不符合理想抗凝剂的要求不符合理想抗凝剂的要求l尿毒症患者尿毒症患者LMWHLMWH的半衰期延长，使得使用的半衰期延长，使得使用LMWHLMWH进行血液进行血液透析结束后透析结束后8 8小时内具有出血倾向小时内具有出血倾向血液透析理想的抗凝剂l充分抗凝作用l不影响体内凝血状态l较短半衰期，血液透析结束后抗凝作用迅速消失l价格低廉l来源充足目前没有理想抗凝剂血液透析抗凝治疗的问题l抗凝剂选择、剂量和使用方式缺乏标准化l缺乏偱证医学资料l临床医生对凝血机制和抗凝药物的特点认识不足l缺少理想的抗凝药物 谢 谢！