微生物药物的生物合成微生物药物的生物合成4.1 4.1 微生物的代谢微生物的代谢代谢代谢初级代谢：初级代谢：微生物用于自身生长繁殖的营微生物用于自身生长繁殖的营养物质的分结合成养物质的分结合成。次级代谢：次级代谢：某些微生物生长到稳定期后以某些微生物生长到稳定期后以结构简单、代谢途径明确、产量较大的结构简单、代谢途径明确、产量较大的初级代谢产物为前体，通过复杂的次生初级代谢产物为前体，通过复杂的次生代谢途径所合成各种结构复杂的化合物。代谢途径所合成各种结构复杂的化合物。初级代谢和次级代谢的关系初级代谢和次级代谢的关系2.2.糖类糖类(5) (5) 其他糖类其他糖类3 3. .不不常常见见氨氨基基酸酸4.4.非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱5.5.吩恶嗪酮吩恶嗪酮6.6.莽草酸莽草酸7 7. .甲甲羟羟戊戊酸酸二二 、次级代谢产物生物合成的基、次级代谢产物生物合成的基本途径本途径1.1.前体聚合前体聚合2.2.修饰修饰3.3.不同组分的装配不同组分的装配1.1.前体聚合前体聚合（1 1）聚酮体的聚合）聚酮体的聚合1.1.前体聚合前体聚合（1 1）聚酮体的聚合（续）聚酮体的聚合（续）1.1.前体聚合前体聚合（2 2）氨基酸的聚合）氨基酸的聚合酶促生化合成酶促生化合成转录翻译系统转录翻译系统硫模板机理硫模板机理2 2.修饰修饰3.3.不同组分的装配不同组分的装配4.44.4微生物次级代谢产生物合成的调节微生物次级代谢产生物合成的调节机制机制1.1.初级代谢对次级代谢的调节初级代谢对次级代谢的调节2.2.碳代谢物的调节碳代谢物的调节3.3.氮代谢物的调节氮代谢物的调节4.4.磷酸盐的调节磷酸盐的调节5.ATP5.ATP调节调节6.6.酶的诱导调节酶的诱导调节7.7.反馈调节反馈调节8.8.细胞膜通透性调节细胞膜通透性调节9.9.金属离子和溶解氧的调节金属离子和溶解氧的调节初级代谢与次级代谢的关系初级代谢与次级代谢的关系两者均菌体代谢调节，相互交错，相互影响，两者均菌体代谢调节，相互交错，相互影响，其中初级代谢受菌体代谢调控更严格其中初级代谢受菌体代谢调控更严格次级代谢产物的化学结构多种多样，但其生源次级代谢产物的化学结构多种多样，但其生源是由少数几大类物质构成的，是以初级代谢产是由少数几大类物质构成的，是以初级代谢产物为母体衍生而来，因此次级代谢途径并不孤物为母体衍生而来，因此次级代谢途径并不孤立存在立存在初级代谢的调控机制初级代谢的调控机制酶活力调节酶活力调节 酶的激活和抑制酶的激活和抑制酶合成调节酶合成调节 酶的诱导和阻遏酶的诱导和阻遏1.初级代谢对此级代谢的调节初级代谢对此级代谢的调节当初级代谢与次级代谢具有共同的途径，而当初级代谢与次级代谢具有共同的途径，而初级代谢产物过量时，往往会抑制次级代初级代谢产物过量时，往往会抑制次级代谢产物的合成。谢产物的合成。分叉中间体分叉中间体初级终产物初级终产物次级终产物次级终产物-氨基氨基-己二酸己二酸赖氨酸赖氨酸青霉素青霉素 头孢霉素头孢霉素丙二酰丙二酰COA乙酰乙酰COA脂肪酸脂肪酸四环素四环素 大环内酯类大环内酯类安沙霉素类安沙霉素类莽草酸莽草酸对氨基苯丙氨酸对氨基苯丙氨酸 苯苯丙氨酸丙氨酸 色氨酸色氨酸 对氨对氨基苯甲酸基苯甲酸氯霉素氯霉素 绿脓霉素绿脓霉素新生霉素新生霉素常见的分叉中间体常见的分叉中间体2.碳代谢物的调节碳代谢物的调节速效碳源速效碳源葡萄糖效应，一般情况下，凡能葡萄糖效应，一般情况下，凡能被微生物快速利用、促进菌体快速生长的碳源，被微生物快速利用、促进菌体快速生长的碳源，对此级代谢产物合成都表现出抑制作用。对此级代谢产物合成都表现出抑制作用。调节方式：少量多次流加；菌体生长和产物发调节方式：少量多次流加；菌体生长和产物发酵其采用不同的碳源酵其采用不同的碳源3.氮代谢物的调节氮代谢物的调节研究发现：无机氮源或简单的有机氮源能促进研究发现：无机氮源或简单的有机氮源能促进菌体生长，却不利于次级代谢产物合成；而利菌体生长，却不利于次级代谢产物合成；而利用较慢的氮源可以防止和减缓但代谢物的阻遏用较慢的氮源可以防止和减缓但代谢物的阻遏作用，从而有利于次级代谢产物合成。作用，从而有利于次级代谢产物合成。其调节应针对不同氮源区别对待。其调节应针对不同氮源区别对待。4.磷酸盐调节磷酸盐调节促进出级代谢，抑制次级代谢促进出级代谢，抑制次级代谢抑制次级代谢产物前体的形成抑制次级代谢产物前体的形成阻遏次级代谢产物合成中某些关键酶的合成阻遏次级代谢产物合成中某些关键酶的合成抑制碱性磷酸酯酶的合成抑制碱性磷酸酯酶的合成增加菌体能荷状态以促进初级代谢增加菌体能荷状态以促进初级代谢5.ATP调节调节ATP直接影响次级代谢产物合成和糖代谢中某些直接影响次级代谢产物合成和糖代谢中某些酶的活性。以四环素的合成为例：酶的活性。以四环素的合成为例： 菌体生长期：菌体生长期：PEP 丙酮酸丙酮酸 乙酰乙酰COA 丙二酰丙二酰COA产物合成期：产物合成期：PEP 草酰乙酸草酰乙酸 丙二酰丙二酰COACO2乙酰COA羧化酶CO2PEP羧化酶羧基转移酶6.酶的诱导调节酶的诱导调节7.反馈调节反馈调节与初级代谢产物的调节机理类似，诱导调节通与初级代谢产物的调节机理类似，诱导调节通过底物（诱导剂）诱导后，特异性酶才会被诱过底物（诱导剂）诱导后，特异性酶才会被诱导产生；反馈调节则是由于产物的过量积累导导产生；反馈调节则是由于产物的过量积累导致的。致的。8.细胞膜通透性调节细胞膜通透性调节通过调节膜的通透性，影响摄入前体或通过调节膜的通透性，影响摄入前体或排出产物而加速次级代谢产物的合成，排出产物而加速次级代谢产物的合成，提高其产量。提高其产量。9.金属离子及溶解氧的调节金属离子及溶解氧的调节金属离子，特别是二价阳离子，如金属离子，特别是二价阳离子，如Ca 2+、Mg2+等，作为酶的激活剂发挥作用，而溶等，作为酶的激活剂发挥作用，而溶解氧也是次级代谢产物合成的限制性因子解氧也是次级代谢产物合成的限制性因子之一。之一。