霍奇金淋巴瘤中国医学科学院中国协和医科大学李晔雄肿瘤医院放疗科李晔雄霍奇金淋巴瘤霍奇金氏病(HD)流行病学与病因病理临床表现与临床分期治疗放射治疗技术李晔雄霍奇金淋巴瘤HD: 历史1832年Thomas Hodgkin首次描述1865年Samuel Wilks在显微镜下描述肿瘤细胞形态1898年和1902年Sternberg和Reed描述HD肿瘤细胞形态，并命名为RS细胞。90年代认为HD来源于单一B细胞克隆1798-1866李晔雄霍奇金淋巴瘤HD: 流行病学美国: 2014年有9190新病人中国:HD占全部恶性淋巴瘤的10.9%.发病率: 发展中国家低于发达国家男性略多于女性, 男:女=1.4:1李晔雄霍奇金淋巴瘤HD: EB病毒LMP 2在RS细胞及其变异型中的表达李晔雄霍奇金淋巴瘤HD: 病理HD定义在非肿瘤细胞性反应细胞的背景(炎症背景)上具有少量特征性的RS肿瘤细胞及其变异型RS细胞的恶性淋巴瘤, 根据RS细胞形态、免疫表型及反应细胞组成的背景进行进一步分型。李晔雄霍奇金淋巴瘤HD的病理分类Lukes &Jackson副肉芽肿型肉芽肿型肉瘤Butler结节性淋巴细胞或组织细胞型弥漫性淋巴细胞或组织细胞型结节硬化型混合细胞型弥漫性纤维化网状细胞Rye淋巴细胞为主型结节硬化型混合细胞型淋巴细胞削减型REAL结节性淋巴细胞为主型淋巴细胞富有经典HD结节硬化型混合细胞型淋巴细胞削减型WHO结节性淋巴细胞为主型淋巴细胞富有经典HD结节硬化型混合细胞型淋巴细胞削减型未分类李晔雄霍奇金淋巴瘤经典HD和NLPHD的病理和免疫学差别病理特征生长类型肿瘤细胞形态诊断性RS细胞背景纤维化CD15, CD30CD20, CD45RS细胞中EB病毒淋巴细胞背景CD57阳性T细胞结节性淋巴细胞为主型HD结节状，到少部分结节状爆米花样细胞（多倍型）淋巴细胞和组织细胞常缺乏淋巴细胞、组织细胞罕见阴性阳性阴性B细胞T细胞阳性经典HD弥漫、滤泡间或结节状诊断性RS细胞：单核细胞或陷窝细胞存在淋巴细胞、组织细胞、红细胞、浆细胞常见常阳性常阴性常阳性（约50%）T细胞B细胞阴性李晔雄霍奇金淋巴瘤HD的临床表现原发膈上淋巴结占80%，膈下10-20%纵隔受侵常见，占50-60%结外受侵少见，可出现肝、骨髓受侵年青发病，中位年龄30，男性略多无痛性淋巴结肿大，质软、中或硬B组症状较少见，约20%李晔雄霍奇金淋巴瘤HD转移途径连续性向邻近淋巴结转移极少原发于结外器官90%原发于膈上淋巴结李晔雄霍奇金淋巴瘤HD淋巴结转移途径 (2)左颈淋巴结右颈淋巴结李晔雄霍奇金淋巴瘤淋巴结转移途径 (4)腋窝淋巴结腹股沟淋巴结李晔雄霍奇金淋巴瘤Ann Arbor分期李晔雄霍奇金淋巴瘤临床分期必要检查血液生化: 肝肾功能, ESR, LDH, 微球蛋白胸正侧位片病史和体检胸部、腹部和盆腔CT蛋白电泳和免疫球蛋白骨髓活检或穿刺李晔雄霍奇金淋巴瘤Ann Arbor分期原则或一个淋巴结外器官/部位受侵(IE)II期: 横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(II)；或一个淋巴结外器官/部位伴横膈同侧区域淋巴结受侵(IIE).III期: 横膈两侧淋巴结区域受侵(III),可合并局部结外器官/部位受侵(IIIE)；或合并脾受侵(IIIs)；或结外器官和脾受侵.IV期: 同时伴有远处一个或多个结外器官受侵.分期I期:描述一个淋巴结区域或淋巴样结构受侵(I)；李晔雄霍奇金淋巴瘤Ann Arbor分期原则下列定义适用于临床各期:A 无B组症状B 有B组症状E 连续的结外部位受侵或淋巴结直接侵及临近器官或组织S 脾受侵CS 临床分期PS 病理分期李晔雄霍奇金淋巴瘤区域淋巴结的定义Ann Arbor分期李晔雄霍奇金淋巴瘤B组症状定义具有下列症状之一:连续3天不明原因发热超过38度;6个月内不明原因体重减轻10%;盗汗李晔雄霍奇金淋巴瘤Cotswolds分期建议大肿块定义肿块最大直径 10 cm纵膈肿块直径 T5-T6胸廓内径1/3李晔雄霍奇金淋巴瘤大纵隔的定义纵隔肿块最大直径10 cm纵隔肿块直径T5-T6胸廓内径的1/3纵隔肿块直径胸廓最大内径的1/3李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HD的主要预后因素年龄50岁4个淋巴结区域受侵大纵隔或大肿块B组症状李晔雄霍奇金淋巴瘤HL预后分组的定义EORTC/GELA标准GHSG标准早期HL危险因素预后分组淋巴细胞为主型预后好早期HD预后不良早期HD晚期HDA 大纵隔B 年龄50岁C 无B组症状但ESR50;或B组症状和ESR30D 4个部位受侵NLPHD, 膈上CS I-II,无危险因素膈上CS I-II期, 无危险因素膈上CS I-II期, 伴一个或多个危险因素临床III-IV期A 大纵隔B 结外受侵C 无B组症状但ESR50;或B组症状和ESR30D 3个部位受侵NLPHD, 膈上CS I-II,无危险因素CS I-II期, 无危险因素CS I-IIA伴一个或多,危险因素或CS IIB伴C/D, 但无A/BCS IIB期伴A*/B*或CS III-IV期李晔雄霍奇金淋巴瘤HD的标准治疗原则预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD, IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原则单纯放疗2周期ABVD + IF 20 Gy或根治性放疗 (化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD + IF 30 Gy6-8周期ABVD 放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)李晔雄霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型HL的临床特征和治疗李晔雄霍奇金淋巴瘤NLPHL和cHL的临床特点NLPHL(N=394)cHL(N=7904)中位年龄 (岁)男性 (%)B症状 (%)早期 (%)中期 (%)晚期 (%)37759631621335640223939资料来源于GHSG, NLPHL占4.7% (1988-2002)李晔雄霍奇金淋巴瘤NLPHL和cHL的治疗结果资料来源于GHSG, NLPHL占4.7% (1988-2002)NLPHL(N=394)cHL(N=7904)进展 (%)复发 (%)第二原肿瘤 (%)死亡 (%)FFTF (%)OS (%)中位随访 (月)0.038.12.54.38896413.77.93.78.8829248李晔雄霍奇金淋巴瘤NLPHL和cHL的治疗结果GHSG, (1988-2002)NLPHL分期FFTFOSNogova L, et al. JCO, 26:434-439, 2008NLPHLNLPHLcHLcHLNLPHL: FFTF李晔雄霍奇金淋巴瘤早期NLPHL的治疗结果Stage IStage IStage IIStage IIChen RC, et al. JCO, 28:136-141, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤早期NLPHL转化为侵袭性淋巴瘤Al-Mansour M, et al. JCO, 28:793-799, 201095例NLPHL13例转化为侵袭性淋巴瘤(14%)10年转化率7%20年转化率30%中位转化时间8年李晔雄霍奇金淋巴瘤I-II期NLPHL治疗结果(选择)结果例数随访治疗PFS (%)OS (%)结论Chen, et al.2010Nogova200511313111.33.6放疗 82%CMT 12%CHT 6%RT 69%CMT 31%局限RT, 64区域RT, 84EFRT, 81单纯化疗, 14EFRT, 100IFRT, 92CMT, 97100 (10-y)95 (10-y)95 (10-y)83 (10-y)100 (2-y)照射野不影响生存率, 综合不影响PFS但OS差包括IA无危险因素Feugier, 2004Wirth, 2005Svage, 2011Shankar, 2012Mauz, 20074220251355558NA155.718.63.33.6CMTRTCHTRTRTCHT切除80829377.575.45786 (15-y)83 (15-y)93 (10-y)85 (10-y)100 (3.3-y)100 (4.2)化疗+EFRT射野无影响儿童18岁儿童18岁Advani, et al. Blood, 2013李晔雄霍奇金淋巴瘤III-IV期NLPHL治疗结果(选择)结果例数 随访治疗FFTP (%)OS (%)Diehl, et al.1999446.8CHT or CMTIII, 62 (8-y)IV, 24 (8-y)III, 94 (DSS)IV, 41 (DSS)Nogova, 2008Canellos, 201083374.2NACMTABVD/EVA 32%MOPP+ABVD 68%77753296 (4.2-y)NANAFanale, 2012Xing, 201212423.510RCHOP+IFRTABVD 83%957695 (5-y)86Advani, et al. Blood, 2013李晔雄霍奇金淋巴瘤HD的标准治疗原则预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD, IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原则单纯放疗2周期ABVD + IF 20 Gy或根治性放疗 (化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD + IF 30 Gy6-8周期ABVD 放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HL的治疗预后好早期HL的治疗预后不良早期HL的治疗李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HD化疗+放疗随机对照研究HGSG HD10: 随机分组随机分组2 ABVD + IF 20 Gy (n=299)2 ABVD + IF 30 Gy (n=295)4 ABVD + IF 20 Gy (n=298)4 ABVD + IF 30 Gy (n=298)Engert A, et al. NEJM, 363:640-652, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HD治疗RCT研究入组条件例数治疗方案5年PFS (%)5年OS(%)GHSG-HD10(2010)预后好I-II期2992952982982 ABVD2 ABVD4 ABVD4 ABVD+ IF 20 Gy+ IF 30 Gy+ IF 20 Gy+ IF 30 Gy91.690.893.293.996.696.697.396.9李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSG HD10：化疗周期数比较Engert A, et al. NEJM, 363:640-652, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSG HD10：放疗剂量比较Engert A, et al. NEJM, 363:640-652, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤4 ABVD+IF2 ABVD+IFP0.05总数AML/血液疾病NHL实体瘤27 (4.7)2 (0.3)7 (1.2)18 (3.0)28 (4.7)08 (1.3)20 (3.0)预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSG HD10：第二原发肿瘤Engert A, et al. NEJM, 363:640-652, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤短疗程化疗加低剂量受累野照射是预后好早期HD的标准治疗原则！李晔雄霍奇金淋巴瘤放疗是早期HD的根治性治疗手段！HL连续性淋巴结转移, 极少远处转移扩大野照射的10年DFS和OS在80%单纯放疗可治愈80%的早期HD李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HD单纯放疗结果研究者Univ. of MinnesotaUniv. of ChicagoUniv. of RochesterJCRTStanfordUniv. of FloridaCollege of WisconsinSt. Bartholomews HRush Presbyterian时间198719881998198419821994199419901990例数2058728404431510912015390176分期P IA-BP IIAP IIBP IA-IIABP IAP IIAP IA, IIAP I, IIABCP I, IIABCP I-IICP IP IAP IIA10年DFS(%) (年)100 (5)796783924882 (14)777578 (15)938410年OS(%) (年)92 (5)925783918392 (14)84777975 (15)9489医科院肿瘤医院2001130C I-II94 (5)80 (5)李晔雄霍奇金淋巴瘤综合治疗年代根治性放疗的临床意义对化疗抗拒的病人对化疗不能耐受的病人下列情况需要做根治性放疗!李晔雄霍奇金淋巴瘤HD治疗后的死亡原因1960-1995年Stanford Univ2498例HD死亡原因分析其它死因HDHoppe RT et al. Ann Oncol, 8(suppl 1):116, 1997李晔雄霍奇金淋巴瘤理想的化疗方案有效而最少的化疗周期数最小的照射靶区和照射剂量早期HD综合治疗保持高的生存率 降低毒副作用降低毒副作用 综合治疗降低远期死亡率李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HD的综合治疗Evidence-Based Medicine综合治疗和单纯放疗比较综合治疗和单纯化疗比较综合治疗时射野大小和剂量比较李晔雄霍奇金淋巴瘤综合治疗和单纯放疗比较Meta-analysis包括13组随机对照研究共治疗3888例病人包括预后好或预后不良因素多采用MOPP方案或MOPP类似方案Specht L, et al. JCO, 16:830-843, 1998李晔雄霍奇金淋巴瘤Specht L, et al. JCO, 16:830-843, 1998综合治疗和单纯放疗比较Meta-analysis综合治疗单纯放疗P10年复发率 (%)10年OS (%)15.879.432.876.50.000010.1李晔雄霍奇金淋巴瘤研究EORTC- H7F入组条件预后好IA和IIA例数168165治疗方案6 EBVP + IFSTNI无病生存率 (%)88 (10y)78P=0.0113总生存率 (%)9292P=0.79GHSG-HD7预后好IA-IIB3163112 ABVD + EFSTNI (30Gy)+IF (10Gy)88 (7-y)67P0.00019492P=0.43EORTC-H8-F预后好I-II期2702723 MOPP/ABV + IFSTNI98 (5-y EFS)74P0.00197 (10y)92P=0.001SWOG(Press 2001)临床IA-IIA期1651613 ABVD + STNISTNI (36-40 Gy)94 (3-y EFS)81P0.0013例 (死亡)7例EORTC-H5U预后不良I-II期3 MOPP+Mantle+3MOPPTNI8465P0.05综合治疗和单纯放疗RCT李晔雄霍奇金淋巴瘤Engert A, et al. JCO, 25, 2007P0.00010.437年FFTF(%)7年OS(%)复发(%)2 ABVD+EF(N=316)88943EF(N=311)679222RT早期HD单纯放疗和综合治疗比较GHSG-HD7 (favorable): 结果CMT李晔雄霍奇金淋巴瘤Noordijk EM, et al. JCO, 24:3128-35, 2006Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997早期HD单纯放疗和综合治疗比较EORTC-H7F (favorable): 结果6 EBVP+IF(N=168)EF(N=165)P10年EFS (%)10年OS (%)889278920.01130.79李晔雄霍奇金淋巴瘤Engert A, et al. JCO, 25, 2007P0.00010.437年FFTF(%)7年OS(%)复发(%)2ABVD+EF(N=316)88943EF(N=311)679222RT早期HD单纯放疗和综合治疗比较GHSG-HD7 (favorable): 结果CMT李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HD单纯放疗和综合治疗比较EORTC-H5UMOPP+STNISTNIP15年治疗失败率 (%)15年OS (%)166935690.05李晔雄霍奇金淋巴瘤GHSG-HD7 (favorable): 结果早期HD单纯放疗和综合治疗比较Engert A, et al. JCO, 25, 2007复发后生存率RTCMT李晔雄霍奇金淋巴瘤HD单纯放疗后复发挽救性化疗作者和单位Healey, JCRTRoach, StanfordVinciguerra, CALGBMendenhall, Florida时间1993199019861991例数11010911337化疗方案MOPPMOPPRTCVPP/ABOSMOPPRT无复发生存率(%)58 (10年)57% (10年)49% (5年)48% (10年)李晔雄霍奇金淋巴瘤单纯放疗和综合治疗结果综合治疗改善10年DFS 10-15%综合治疗未改善总生存率放疗后复发更易被化疗挽救李晔雄霍奇金淋巴瘤综合治疗优于单纯放疗综合治疗优于单纯化疗可否做单纯化疗？预后好早期HD的治疗李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HD能否做单纯化疗？早期HD综合治疗是否优于单纯化疗？李晔雄霍奇金淋巴瘤综合治疗和单纯化疗比较预后好早期HL能不能做单纯化疗？没有I类证据!预后不良早期HL能不能做单纯化疗？不能!儿童HL能不能做单纯化疗？没有I类证据!李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者GATLA/GLATHEM(Pavlovsky S, 1988)入组条件预后好或不良临床I-II期例数277治疗方案3 CVPP+IF+3 CVPP6 CVPPDFS(%)71 (7-y)62P=0.01OS (%)8981P=0.3NCI/ECOG HD6(Meyer 2012)16岁, 非大纵隔或非大肿块I-IIA期(包括预后不良因素)203196STNI或2 ABVD+STNI4-6 ABVD92 (12-y)87P=0.058794P=0.04MSKCC(Straus 2004)非大肿块I-IIIA期化疗后达CR76766 ABVD+EF/IF6 ABVD86 (PFS)81P=0.619790P=0.08EORTC H9FASCO 2005(Noordijk)预后好临床I-II期化疗后达CR6196 EBVP+IF 36 Gy6 EBVP+IF 20 Gy6 EBVP87 (4 EFS)8470P0.05李晔雄霍奇金淋巴瘤儿童早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者CCG 5942Nachman 2002入组条件年龄0.05India-MumbayLaskar 2004I-IV期, 化疗后CR(47%15岁)95846 ABVD+ EF/IF6 ABVD88 (8-y EFS)76P=0.0110089P=0.002POG 8625Kung 2006年龄21岁, I-IIIA期,化疗后达CR/PR81784 MOPP/ABVD+IF4 MOPP/ABVD91 (8-y EFS)82P=0.1519894P=0.785李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 入组条件405例IA或IIA期除外低危病人单个淋巴引受侵IA肿块3 cm, ESR50除外高危病人大肿块或大纵隔腹腔受侵1994-2002计划入组450例提前终止研究：EORTC数据显示化疗加IF-RT优于扩大野照射Meyer RM, et al. JCO, 23:4634, 2005Meyer RM, et al. NEJM, 366:399, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤分层随机分组放疗化疗组(n=203)预后好: STNI (n=64)预后不良: 2 ABVD+STNI (n=139)Meyer RM, et al. JCO, 23:4634-4642, 2005预后好vs预后不良预后不良因素：40岁ESR50mm/h除外低危病人单个LN受侵IA加下列因素:肿块3cmESR10cm或1/3胸廓内径腹腔内LN受侵病理MC或LD4个部位受侵单纯化疗组4-6 ABVD (n=196)预后好或不良: ABVD x 2如果CR/CRu: + ABVD x 2如果CR/CRu: + ABVD x 4预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 入组和随机临床I-IIA期、非大纵隔、10cm (n=405)李晔雄霍奇金淋巴瘤EFSMeyer RM, et al. JCO, 23:4634-4642, 2005OS预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 结果RTCTRTCTRTCTFFP李晔雄霍奇金淋巴瘤ABVDaloneSTNIABVDP全组低危组高危组OS (%)FFPS (%)EFS (%)OS (%)FFPS (%)EFS (%)OS (%)FFPS (%)EFS (%)9487859889899286838792809887868194780.040.050.600.950.820.640.040.0060.74预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 长期结果Meyer RM, et al. NEJM, 366:399, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤12年OS94% vs 87%OS12年FFFS87% vs 92%FFFS预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 长期结果RTCTRTCTMeyer RM, et al. NEJM, 366:399, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤12年OS92% vs 81%OS12年OS86% vs 94%FFFS预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 长期结果-亚组分析Meyer RM, et al. NEJM, 366:399, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤全组死于HL第二肿瘤心脏疾病感染其他*ABVDalone1264200STNIABVD24410235其他死因自杀呼衰溺水老年痴呆不明预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 死因Meyer RM, et al. NEJM, 366:399, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤ABVDaloneSTNIABVD全组心血管疾病死亡冠状动脉疾病房颤心包炎或心肌炎101621210预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 并发症232621533Meyer RM, et al. NEJM, 366:399, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤研究目的：预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射扩大野和高剂量照射已不再是标准治疗化疗+扩大野照射可以产生更多心血管疾病和第二原发肿瘤延长化疗周期数或增加化疗强度同样增加第二原发肿瘤发生。不是比较单纯化疗和综合治疗的疗效预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 结论和思考Meyer RM, et al. JCO, 23:4634, 2005Meyer RM, et al. NEJM, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤Macdonald DA, et al. Ann Oncol, 18:1690-1684, 2007RTABVD(n=10)ABVD(n=23)EF分析IF分析(假设)野内野外野内+野外野内野外野内+野外33426220031625预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOG HD6: 失败原因放疗降低复发!李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT非大肿块I-II, IIIA10 cm,纵隔肿块与胸廓内径 0.336 ABVD化疗后1990-2000: 152例 (原计划入组400例)接受EF或IFMeyer RM, et al. JCO, 23:4634-4642, 2005MSKCC: 入组条件李晔雄霍奇金淋巴瘤Meyer RM, et al. JCO, 23:4634-4642, 2005预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCTMSKCC: 临床特点ABVD+RT(n=76)ABVD(n=76)P性别病理0.050.05男性(例数)NSMCLP未分类38 (50%)59 (78%)7 (9%)8 (11%)2 (3%)49 (64%)56 (74%)14 (18%)6 (8%)0 (0%)李晔雄霍奇金淋巴瘤Meyer RM, et al. JCO, 23:4634-4642, 2005预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCTMSKCC: 临床分期ABVD+RT(n=76)ABVD(n=76)P临床分期0.05IAIIAIIBIIIA9 (12%)51 (67%)7 (9%)9 (12%)19 (25%)37 (49%)9 (12%)11 (14%)李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCTMSKCC: 结果ABVD+RTABVD+RTMeyer RM, et al. JCO, 23:4634-4642, 2005李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT单中心入组缓慢: 10年152例, 每年15例例数少, 不能检测20%的差别两组可比性差, 化疗组分期更早包括了部分IIIA期76例应接受放疗中, 11例(14%)未接受Meyer RM, et al. JCO, 23:4634-4642, 2005MSKCC: 缺陷李晔雄霍奇金淋巴瘤儿童早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者CCG 5942Nachman 2002入组条件年龄0.05IndiaLaskar 2004I-IV期, 化疗后CR(47%15岁)95846 ABVD+ EF/IF6 ABVD88 (8-y EFS)76P=0.0110089P=0.002POG 8625Kung 2006年龄21岁, I-IIIA期,化疗后达CR/PR81784 MOPP/ABVD+IF4 MOPP/ABVD91 (8-y EFS)82P=0.1519894P=0.785李晔雄霍奇金淋巴瘤Nachman JB. JCO, 20:3765-3771, 2002单纯化疗和综合治疗随机对照CCG-5942: 随机分组Group I: COPP/ABV x 4Group II: COPP/ABV x 6Group III: Ara-C/Vp-16, COPP/ABV, CHOP x 4疗效评价PRLD-IFRT失败其它治疗21 Gy LD-IFRTCR随机分组LD-IFRT No李晔雄霍奇金淋巴瘤Nachman JB. JCO, 20:3765-3771, 2002单纯化疗和综合治疗随机对照CCG-5942: 结果化疗+放疗化疗P按计划治疗3年EFS (%)92870.057按实际治疗3年EFS (%)3年OS (%)939885990.0020.9EFS李晔雄霍奇金淋巴瘤Nachman JB. JCO, 20:3765-3771, 2002单纯化疗和综合治疗随机对照CCG-5942: 结果CT+RTno RTPEFS (3 years)0.002全组低危组中危组高危组93%100%88%91%85%89%83%79%李晔雄霍奇金淋巴瘤India:入组条件单纯化疗和综合治疗随机对照Laskar s, et al. JCO, 22:62-68, 2004首程治疗HD I-IV期55%为I-II期年龄70岁, 47%15岁WHO评分: 0-3分李晔雄霍奇金淋巴瘤单纯化疗和综合治疗随机对照India: 随机分组Laskar s, et al. JCO, 22:62-68, 2004随机分组6 ABVD CR (251例) (179例)未做放疗放疗20 Gy李晔雄霍奇金淋巴瘤单纯化疗和综合治疗随机对照India: 结果Event-free SurvivalOverall SurvivalLaskar s, et al. JCO, 22:62-68, 2004李晔雄霍奇金淋巴瘤儿童HL化疗后的放射治疗Dorffel W, et al. JCO, 31:1562, 2013GPOG-HD95: 治疗计划李晔雄霍奇金淋巴瘤儿童HL化疗后的放射治疗Dorffel W, et al. JCO, 31:1562, 2013GPOG-HD95: PFS李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT没有充分证据证明预后好早期HL可以单纯化疗3项随机研究都证明, 化疗+放疗提高了EFS或DFS!2项RCT: 儿童I-IV期化疗达CR后放疗同样提高了EFS或DFS! (2/3)NCIC-HD6在综合治疗组中照射野不适当(EF), 远期死亡两组相同MSKCC的研究例数少, 两组无可比性结论李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HD正在进行的研究GHSG HD16李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HL的治疗预后好早期HL的治疗预后不良早期HL的治疗李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD化疗方案和周期数研究入组条件例数治疗方案5年FFTF (%) 5年OS(%)EORTC-H8UGHSG-HD11(2010)I和II期,预后不良预后不良I-II期3363333273563473413516 MOPP/ABV + IF4 MOPP/ABV + IF4 MOPP/ABV + STNI4 ABVD + IF (30 Gy)4 ABVD + IF (20 Gy)4 BEACOPP + IF (30 Gy)4 BEACOPP + IF (20 Gy)84 (5年)888785.381.1*87.086.8P0.05GHSG-HD14(2012)预后不良I-II期7277044 ABVD + IF (30 Gy)2 BEACOPP + 2 ABVD +IF (30 Gy)87.794.8P0.00196.897.2P=0.73李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD综合治疗随机对照研究HGSG HD11: 随机分组随机分组4 ABVD + IF 30 Gy (n=356)4 ABVD + IF 20 Gy (n=347)4 BACOPP + IF 30 Gy (n=341)4 BACOPP + IF 20 Gy (n=351)Eich HT, et al. JCO, 28:4199-4206, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD治疗RCT研究入组条件例数治疗方案5年PFS (%) 5年OS(%)GHSG-HD11(2010)预后不良I-II期3563473413514 ABVD + IF (30 Gy)4 ABVD + IF (20 Gy)4 BEACOPP + IF (30 Gy)4 BEACOPP + IF (20 Gy)85.381.1*87.086.8P0.05李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSG HD11: 不同化疗方案和照射剂量比较Eich HT, et al. JCO, 28:4199, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者GATLA/GLATHEMPavlovsky S, 1988入组条件预后好或不良临床I-II期预后不良亚组例数亚组分析治疗方案3 CVPP+IF+3 CVPP6 CVPPDFS(%)84 (7年)66P0.001OS (%)7534P16岁, 非大纵隔或非大肿块I-IIA期预后不良亚组2031962 ABVD+STNI/STNI4-6 ABVD95 (PFS)88P=0.0049295P=0.4MexicoAviles, 1988大肿块I-II期3073 ABVD+IF+3 ABVD6 ABVD76 (12年)48P0.018859P0.01李晔雄霍奇金淋巴瘤大纵隔早期HD的治疗结果单纯放疗单纯化疗综合治疗P值Stanford10-y FFR10-y OS45%74%81%84%0.030.09NCI10-y FFR10-y OS49%44%89%80%0.0530.055李晔雄霍奇金淋巴瘤短疗程化疗加低剂量受累野照射是预后不良早期HD的标准治疗原则！李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HD的综合治疗化疗方案和周期放射治疗缩小放疗靶区减少照射剂量有效和毒副作用少的化疗方案最佳化疗周期数李晔雄霍奇金淋巴瘤最佳化疗方案早期HD的综合治疗李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD化疗方案RCT含阿霉素方案优于不含方案(1)研究时间例数研究方案10年EFS(%)10年OS(%)EORTC H6U 1982-19881511653 ABVD +斗蓬+ 3 ABVD3 MOPP +斗蓬+ 3 MOPP90(FFTF)68P0.00018787P=0.52EORTC H7U 1988-19921951946 MOPP/ABVD + IF6 EBVP + IF8868P0.05李晔雄霍奇金淋巴瘤10年OS(%)研究Milan时间1974-1982例数3633研究方案3 ABVD+IF + 3 ABVD3 MOPP+IF + 3 MOPP10年EFS(%)72 (5FFP)66P=0.2GATLA1986-199292843 CVPP+IF + 3 CVPP3 AOPE+IF + 3 AOPE85 (5年)66P0.0099587P=0.16IIL(Pavone,2008)1997-200892894 ABVD + IF3 EVE + IF95 (5 RFS)78P=0.0059696P=0.426预后不良早期HD化疗方案RCT含阿霉素方案优于不含方案(2)李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD化疗方案RCTABVD vs BEACOPP (3)研究EORTC H9U时间1988-1992入组条件预后不良,临床I-II期例数336333327研究方案6 ABVD + IF (36 Gy)4 ABVD + IF4 BEACOPP + IF10年EFS(%)84 (5年)888710年OS(%)88 (10年)8584GHSG HD11(Eich, 2010)1998-2003预后不良,临床I-II期3563473413514 ABVD + IF (30 Gy)4 ABVD + IF (20 Gy)4 BEACOPP + IF (30 Gy)4 BEACOPP + IF (20 Gy)85.3 (5)81.1*87.086.8*P0.05GHSG HD14(von Tresckow,2012)2003-2008预后不良,临床I-II期7277044 ABVD + IF (30 Gy)2 BEACOPP+2 ABVD + IF87.7 (5)94.8P0.00197.0 (5)97.0P=0.73李晔雄霍奇金淋巴瘤Noordijk EM, et al. JCO, 24:3128-35, 2006Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997早期HD综合治疗不同化疗方案比较EORTC-H7U (unfavorable): 结果6 EBVP+IF(N=194)MOPP/ABV+IF(N=195)P10年EFS (%)10年OS (%)687988870.0010.0175李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD化疗方案RCTGHSG-HD14李晔雄霍奇金淋巴瘤Von Tresckow, et al. JCO, 30:907, 2012预后不良早期HD综合治疗不同化疗方案比较GHSG-HD14 (unfavorable): 结果4 ABVD + IF(N=727)2 ABVD + 2BEACOPP + IF(N=704)P5年FFTF (%)5年PFS (%)5年OS (%)87.789.196.894.895.497.20.0010.055年OS(%)97.196.6P0.05GHSG-HD7IA和IIA, 无大肿块3163112 ABVD + EFSTNI (30Gy)+IF (10Gy)88 (7-y)67P0.00019492P=0.43SWOG-9133NCIC-ECOGEORTC-H8FIA和IIA, 无大肿块IA和IIA,无大肿块预后好的IA-IIB期3 ADM+VCR + STNISTNI2 ABVD + STNI4-6 ABVD + STNI3 MOPP/ABV + IFSTNI9481正进行正进行预后好早期HD综合治疗化疗周期数李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSG HD10：化疗周期数比较Engert A, et al. NEJM, 363:640-652, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD化疗方案和周期数研究入组条件例数治疗方案5年FFTF (%) 5年OS(%)EORTC-H8UGHSG-HD11(2010)I和II期,预后不良预后不良I-II期3363333273563473413516 MOPP/ABV + IF4 MOPP/ABV + IF4 MOPP/ABV + STNI4 ABVD + IF (30 Gy)4 ABVD + IF (20 Gy)4 BEACOPP + IF (30 Gy)4 BEACOPP + IF (20 Gy)84 (5年)888785.381.1*87.086.8P0.05GHSG-HD14(2012)预后不良I-II期7277044 ABVD + IF (30 Gy)2 BEACOPP + 2 ABVD +IF (30 Gy)87.794.8P70Engert A, et al. JCO, 21:3601-3608, 2003李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD照射野大小GHSG HD8: 随机分组随机分组4 COPP/ABVD + EFEF 30 Gy + IF 10 Gy (大肿块)4 COPP/ABVD + IFIF 30 Gy + IF 10 Gy (大肿块)Engert A, et al. JCO, 21:3601-3608, 2003李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD照射野大小GHSG HD8: 近期疗效Engert A, et al. JCO, 21:3601-3608, 2003EF(n=532)IF(n=532)PCR率 (%)病变进展 (%)复发率 (%)死亡率 (%)98.50.86.48.197.21.97.76.40.050.050.050.05李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD照射野大小GHSG HD8: 结果EFIFP5年无进展生存率 (%)5年总生存率 (%)85.80.884.21.90.050.05Engert A, et al. JCO,21:3601-3608, 2003李晔雄霍奇金淋巴瘤Engert A, et al. JCO, 21, 2003预后不良早期HD照射野大小GHSG HD8: 近期毒副作用EF(%)n=532IF(%)N=532PWHO分级恶心或呕吐白细胞减少血小板减少胃肠道毒性0.0010.0010.0010.050.05Sasse S, et al. AnnOncol, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤第二原发肿瘤发生率Sasse S, et al. Ann Oncol,23:2953, 2012化疗+EF(n=532, %)化疗+IF(n=532, %)P0.20.05第二原发肿瘤AML/MDSNHL实体瘤其他58,10.9%11, 2.1%9, 1.7%37, 7.0%1, 0.2%45, 8.5%4, 0.8%10, 1.9%31, 5.8%0, 0%AML/MDS发生率受累野照射降低了第二原发肿瘤的发生GHSG HD8U：EF vs IF李晔雄霍奇金淋巴瘤I-II期HL综合治疗照射野大小病理证实的I-II期HL综合治疗化疗: ABVD或ABVD/MOPP受累野照射或扩大野照射2000-2002年: 88例王维虎, 李晔雄等. 中华肿瘤杂志, 28:218-222, 2006中国医学科学院肿瘤医院李晔雄霍奇金淋巴瘤王维虎, 李晔雄等. 中华肿瘤杂志, 28:218-222, 2006扩大野受累野P例数46423年OS3年PFS总复发例数LN复发例数I-II度WBC减少95.8%93.2%3例1例(野内)19.5%97.1%91.7%3例1例(邻近部位)7.2%0.860.650.089I-II期HL综合治疗照射野大小中国医学科学院肿瘤医院李晔雄霍奇金淋巴瘤Campbell BA, et al. JCO, 26:5170-5174, 2008早期HL化疗后的受野淋巴结照射(INRT)局限期HLIA或IIA, 无局部结外受侵, 16岁1989-2005年: 325例加拿大: 入组条件李晔雄霍奇金淋巴瘤Campbell BA, et al. JCO, 26:5170-5174, 2008早期HL化疗后的受野淋巴结照射(INRT)EFRT: 1989-1995IFRT: 1996-2000受侵淋巴区域:化疗前受侵淋巴结和相邻区域INRT: 2001-2005化疗前受侵淋巴结5 cm李晔雄霍奇金淋巴瘤Campbell BA, et al. JCO, 26:5170-5174, 2008早期HL化疗后的受野淋巴结照射(INRT)加拿大: 结果李晔雄霍奇金淋巴瘤Campbell BA, et al. JCO, 26:5170-5174, 2008早期HL化疗后的受野淋巴结照射(INRT)加拿大: 结果EFRT(n=127)IFRT(n=97)INRT(n=102)P0.9复发局部区域复发4 (3%)35 (5%)23 (3%)0李晔雄霍奇金淋巴瘤最小照射剂量早期HD的综合治疗李晔雄霍奇金淋巴瘤研究入组条件例数治疗方案5年FFTF (%)5年OS(%)GHSG-HD10(2010)预后好IA-IIB2882872882872 ABVD2 ABVD4 ABVD4 ABVD+ IF 20 Gy+ IF 30 Gy+ IF 20 Gy+ IF 20 Gy91.290.993.192.8P0.0596.696.697.396.9P0.05GHSG-HD10(2010)预后好IA-IIB5755882-4 ABVD + IF 30 Gy2-4 ABVD + IF 20 Gy93.492.9P0.0597.797.5P0.05GHSG-HD11(2010)预后不良I-II期3563473413514 ABVD + IF (30 Gy)4 ABVD + IF (20 Gy)4 BEACOPP + IF (30 Gy)4 BEACOPP + IF (20 Gy)85.381.1*87.086.8P0.05早期HD综合治疗照射剂量RCT李晔雄霍奇金淋巴瘤预后好早期HD综合治疗照射剂量RCTGHSG HD10：放疗剂量比较Engert A, et al. NEJM, 363:640-652, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤预后不良早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSG HD11：放疗剂量比较Eich HT, et al. JCO, 28:4199, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤例数研究EORTC-H9F入组条件预后好I-II期治疗方案6 EBVP + IF (20 Gy)6 EBVP + IF (30 Gy)6 EBVP无病生存率(%)单纯化疗组复发率高总生存率(%)提前中止了单纯化疗组早期HD综合治疗照射剂量RCT李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HD单纯放疗剂量李晔雄霍奇金淋巴瘤GHSG: HD4, 入组条件Duhmke E. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 36:305-310, 1996376例PS IA-PS IIB不包括下列预后不良因素大纵隔脾受侵或结外受侵3个部位受侵ESR50，无B症状ESR30，有B症状早期HD照射剂量随机研究李晔雄霍奇金淋巴瘤随机分组早期HD照射剂量随机研究GHSG: HD4EF 40 GyEF 30 Gy+ IF 10 GyDuhmke E. IJROBP, 36:305-310, 1996Duhmke E. JCO, 19:2905-2914, 2001李晔雄霍奇金淋巴瘤照射剂量随机研究GHSG: HD4 结果Duhmke E. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 36:305-310, 1996Duhmke E. JCO, 19:2905-2914, 200130 Gy+10 Gy40 GyP5年DFS (%)5年OS (%)7年DFS (%)7年OS (%)81988396709378910.0260.0670.0930.160李晔雄霍奇金淋巴瘤照射剂量的随机研究GHSG: HD4 结论单纯放疗时，30 Gy可很好地控制亚临床病灶Duhmke E. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 36:305-310, 1996Duhmke E. JCO, 19:2905-2914, 2001李晔雄霍奇金淋巴瘤HD的标准治疗原则预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD, IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原则单纯放疗2周期ABVD + 受累野照射(20 Gy)或根治性放疗(化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD + 受累野照射(30 Gy)6-8周期ABVD 放疗c(大肿块或残存肿瘤时做放疗)李晔雄霍奇金淋巴瘤靶区大剂量均匀性正常组织剂量纵隔受侵早期HD的IMRT临床问题优于常规照射？正常组织耐受剂量？远期毒性？疗效李晔雄霍奇金淋巴瘤纵隔受侵早期HD的IMRT入组条件纵隔受侵I-II期HLABVD4-6周期IF-RTIMRT2005-2009: 52例Lu NN, et al. IJROBP, 84:210, 2012中国医学科学院肿瘤医院放疗科李晔雄霍奇金淋巴瘤纵隔受侵早期HD的IMRTLu NN, et al. IJROBP84:210, 2012中国医学科学院肿瘤医院放疗科李晔雄霍奇金淋巴瘤LocalControl(%)Survival(%)纵隔受侵早期HD的IMRT中国医学科学院肿瘤医院放疗科0122436486072060402010080A0122436486072060402010080BTime (months)Lu NN, et al. IJROBP, 84:210, 20123年LC: 97.9%3年OS: 100%3年PFS: 96%OSPFSTime (months)中位随诊3年李晔雄霍奇金淋巴瘤纵隔受侵早期HD的IMRT中国医学科学院肿瘤医院放疗科靶区体积中位平均剂量中位最大剂量中位最小剂量90%处方剂量体积95%处方剂量体积PTV11555 ml37.5 Gy44.8 Gy21.2 Gy0.4%1.3%PTV2 (补量区)351 ml42.1 Gy45.9 Gy32.2 Gy0.1%0.5%Lu NN, et al. IJROBP, 84:210, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤Lu NN, et al. IJROBP, 84:210, 2012纵隔受侵早期HD的IMRT中国医学科学院肿瘤医院放疗科正常组织平均剂量 (Gy)V5 (%)V10 (%)V15 (%)V20 (%)V30 (%)D50 (Gy)D80 (Gy)双肺13.875.155.839.025.911.4食管27.276.572.761.433.010.0心脏16.823.515.82.5左心室10.67.52.0李晔雄霍奇金淋巴瘤纵隔受侵早期HD的IMRT中国医学科学院肿瘤医院放疗科正常组织平均接受50%体积照射剂量(Gy)接受80%体积照射剂量(Gy)腮腺左右甲状腺喉气管12.3 (0.2-30.8)15.7 (0.5-40.2)33.0 (22.4-44.7)22.9 (0.8-37.8)34.6 (21.3-44.1)9.8 (0.5-36.1)15.6 (0.6-42.8)32.6 (22.4-44.8)23.3 (3.7-38.7)37.1 (22.5-44.4)5.1 (0.3-21.7)7.0 (0.5-37.5)31.0 (0.8-44.0)17.0 (1.4-35.4)30.5 (10.2-43.4)乳腺左右6.9 (1.2-19.2)4.9 (1.8-19.5)3.4 (0.5-18.6)2.8 (0.6-19.8)1.0 (0.3-12.0)0.9 (0.3-15.7)Lu NN, et al. IJROBP, 84:210, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤纵隔受侵早期HD的IMRT中国医学科学院肿瘤医院放疗科急性反应Grade, n (%)CTCAE v3.0粘膜炎皮肤反应口干肺炎食欲减退心包积液骨髓抑制023 (44.2)25 (48.1)44 (84.6)27 (51.9)38 (73.1)50 (96.2)29 (55.8)123 (44.2)24 (46.2)5 (9.6)25 (48.1)8 (15.4)2 (3.8)11 (21.2)25 (9.6)3 (5.8)3 (5.8)06 (11.5)011 (21.2)31 (1.9)000001 (1.9)Lu NN, et al. IJROBP, 84:210, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤纵隔受侵早期HD的IMRT中国医学科学院肿瘤医院放疗科远期毒性Grade, n (%)RTOG口干肺炎心包积液049 (94.4)26 (50.0)49 (94.2)12 (3.8)26 (50.0)3 (5.8)21 (1.9)003000Lu NN, et al. IJROBP, 84:210, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤SEER: 结果Koshy M, et al. IJROBP, 82:619-625, 2012NCI数据库：26%美国人口，17个癌症登记中心I-II期HL: 1988-2006年龄20岁LPHL和III-IV期除外12467例病人, 51.5%接受放疗早期HD单纯化疗应用对预后的影响李晔雄霍奇金淋巴瘤Koshy M, et al. IJROBP, 82:619-625, 2012早期HD单纯化疗应用对预后的影响SEER: 接受放疗的比例1988-199162.9%2004-200643.7%接受放疗病人有更多预后不良因素:II期、结外受侵、B症状、淋巴细胞富有或结节硬化型。李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HD单纯化疗应用对预后的影响SEER: 生存率5年OS: 87%5年CSS: 94%5年CSS: 88%5年OS: 76%Koshy M, et al. IJROBP, 82:619-625, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤14.5%15.0%早期HD单纯化疗应用对预后的影响SEER: 第二原发肿瘤放疗组有更多实体瘤发生化疗组有更多白血病发生中位随访4.3年，5.3%发生第二原发肿瘤Koshy M, et al. IJROBP, 82:619-625, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤Koshy M, et al. IJROBP, 82:619-625, 2012早期HD单纯化疗应用对预后的影响SEER: 临床特征放疗(n=6307)未放疗(n=5940)P男性年龄45II期结外受侵B组症状49.6%55.3%52.2%51.7%44.6%50.5%44.747.8%48.3%55.4%0.0010.0010.030.050.001李晔雄霍奇金淋巴瘤SEER: 临床特征Koshy M, et al. IJROBP, 82:619-625, 2012早期HD单纯化疗应用对预后的影响预后好和预后不良早期HL照射野：从扩大野到受累野照射剂量：从高剂量到低剂量化疗方案MOPP到ABVD年龄20岁李晔雄霍奇金淋巴瘤晚期霍奇金淋巴瘤的治疗中国医学科学院中国协和医科大学李晔雄肿瘤医院放疗科李晔雄霍奇金淋巴瘤晚期HD的治疗理想的化疗方案化疗周期数放疗在晚期HD治疗中的作用骨髓移植Evidence Based Medicine李晔雄霍奇金淋巴瘤研究者时间例数治疗方案5年FFS (%) 5年OS (%)Milan1987116913 ABVD + EF3 MOPP+EF80.8 (7-y)62.8P0.0577.467.9P0.05CALGB19921231231156-8 MOPP + IF12 MOPP/ABV + IF6-8 ABV + IF38 (10-y)5055P0.05667573P=0.28EORTC199496968 MOPP8 MOPP/ABVD43 (6-y)60P0.05ECOG19983473448 MOPP/ABV杂交8 MOPP/ABV序贯64 (8-y)54P0.057971P0.058281P0.05晚期HD最佳化疗方案RCT(1)ABVD vs MOPP李晔雄霍奇金淋巴瘤研究者ISRCTN64141244时间2009例数261259治疗方案ABVDStanford V放疗(%)53735年PFS (%)7674P=0.575年OS (%)9092P=0.37GISL2011122107106ABVDStanford VMOPP/EBV/CAD76715075 (10)4974P0.00187 (10)7880P=0.40E2496(Gordon)2012?ABVDStanford VP0.0590 (3年OS)88 (3年OS)P0.05晚期HD最佳化疗方案RCT(2)ABVD vs Stanford V李晔雄霍奇金淋巴瘤晚期HD最佳化疗方案RCTABVD vs Stanford VChisesi,JCO,2011李晔雄霍奇金淋巴瘤晚期HD最佳化疗方案RCTABVD vs Stanford VChisesi, JCO, 29:4227, 2011ABVDStVMEC李晔雄霍奇金淋巴瘤研究者GHSGHD9时间2003例数260469466治疗方案COPP/ABVDBEACOPP基础BEACOPP加强放疗(%)65%(大肿块或PR)5年PFS (%)647082P0.0015年OS (%)758086P0.0592.090.3P0.05GHSG HD15Engert20127057117108 BEACOPP加强6 BEACOPP加强8 BEACOPP基础14天9121184.489.385.491.995.394.5晚期HD最佳化疗方案RCT(3)ABVD vs BEACOPP李晔雄霍奇金淋巴瘤放疗在晚期HD治疗中的作用化疗完全缓解后的放疗？部分缓解后的放疗？李晔雄霍奇金淋巴瘤晚期HD完全缓解后的放疗随机研究入组条件例数 治疗方案5年DFS OS(%)IIIB, IV100GHSG HD319958 COPP/ABVD8 COPP/ABVD+IF78819688179POGWeine 1997儿童IIBIIIB, IV8 MOPP/ABVD6 MOPP/ABVD+TNI79(EFS) 9680(EFS) 87IIIB, IV559GELA H8920008 MOPP/ABV6 MOPP/ABV+TNI808285888 ABVPP8 ABVPP + TNI68a75a94b78baP=0.09; bP=0.003; 余P值均无显著意义EORTCAleman 2003India, TataIII-IV期III-IV期161172846-8 MOPP/ABV6-8 MOPP/ABV+IF6 ABVD84(EFS) 9179(EFS) 85 P=0.0776(EFS) 89Laskar 20042.5cm中,PET阳性191例，占26%。李晔雄霍奇金淋巴瘤晚期HD更强化疗方案的疗效Engert A, et al. Lancet, 2012GHSG HD15: 结果PFSPET阳性PRPET阴性PR, CR/CRu李晔雄霍奇金淋巴瘤晚期HD部分缓解后的放疗ISRCTN97144519：入组条件CS III or IV期CS I or II期伴有B症状、大肿块或3个部位受侵比较ABVD或MDRs方案化疗807例病人中702达ORJohnson PWM, et al, JCO, 28:3352-3359, 2010李晔雄霍奇金淋巴瘤807例病人中702达OR进行分析Johnson PWM, et al, JCO, 28:3352-3359, 2010晚期HD部分缓解后的放疗ISRCTN97144519：放疗建议化疗后残存化疗前有大肿块10 cm (纵隔外部位)胸廓横径1/3照射剂量至少30 Gy李晔雄霍奇金淋巴瘤晚期HD部分缓解后的放疗Johnson PWM, et al, JCO, 28:3352-3359, 2010ISRCTN97144519：入组条件788例CR 39%, 308例CRu 26%, 208例PR 24%, 186例无效 10%, 82例702例达到OR放疗 300例未放疗 402例李晔雄霍奇金淋巴瘤Johnson PWM, et al, JCO, 28:3352-3359, 2010晚期HD部分缓解后的放疗ISRCTN97144519：结果5年PFS 86% vs 71%HR 0.43, p0.001PFS5年PFS 93% vs 87%HR 0.47, p0.050.05中位年龄(岁)男性(例数)3个部位受侵结节硬化型B组症状304540 (50%)56 (70%)45 (56%)314440 (50%)58 (73%)44 (55%)HD化疗后PET阴性是否需要放疗?意大利: 临床特点李晔雄霍奇金淋巴瘤Picardi M, et al. Leuk Lymph, 48:1721-1727, 2007放疗(n=80)观察(n=80)P0.05IIIIIIIV3 (4%)50 (63%)17 (21%)10 (13%)3 (4%)49 (61%)18 (23%)10 (13%)HD化疗后PET阴性是否需要放疗?意大利: 临床分期李晔雄霍奇金淋巴瘤Picardi M, et al. Leuk Lymph, 48:1721-1727, 2007放疗(n=80)观察(n=80)中位值范围隔上隔下1个部位大肿块9 cm5-17 cm56 (70%)24 (30%)24 (30%)9 cm5-17 cm55 (69%)25 (31%)26 (33%)HD化疗后PET阴性是否需要放疗?意大利: 大肿块李晔雄霍奇金淋巴瘤*中位随诊40月Picardi M, et al. Leuk Lymph, 48:1721-1727, 2007放疗(n=80)观察(n=80)P复发率(%)复发例数EFS* (%)2.52961411860.010.03HD化疗后PET阴性是否需要放疗?意大利: 结果李晔雄霍奇金淋巴瘤放疗HD治疗中的适应症IA期淋巴瘤细胞为主型HL预后好或不良I-II期HL化疗后(不论是否达到CR)I-II期不能耐受化疗或化疗抗拒III-IV期化疗前大肿块或化疗后PR化疗失败或复发李晔雄霍奇金淋巴瘤早期HL放疗技术降低了远期毒副作用小照射野降低了第二原发肿瘤发生率化疗同样引起远期毒副作用化疗增加第二原肿瘤发生率化疗增加心血管死亡发生率李晔雄霍奇金淋巴瘤Engert A, et al. JCO, 21, 2003预后不良早期HD照射野大小GHSG HD8: 第二原发肿瘤EF(n=532)N0%IF(n=532)N0%PAML或MDSNHL实体瘤75121.30.92.32490.40.81.7总计244.5152.80.05李晔雄霍奇金淋巴瘤Chronowski G, et al. IJROBP, 55:36-43, 2003早期HD综合治疗照射野大小第二原发实体瘤发生率Chemo+EF Chemo+IF中位随访期5年累积发生率10年累积发生率15年累积发生率6.6年2.7%11.1%28.7%12年0%6.9%11.4%李晔雄霍奇金淋巴瘤第二原发实体瘤发生率Chronowski G, et al. IJROBP, 55:36-43, 2003综合治疗照射野大小对第二原发肿瘤的影响李晔雄霍奇金淋巴瘤第二原发实体瘤发生率Chronowski G, et al. IJROBP, 55:36-43, 2003早期HD综合治疗照射野大小李晔雄霍奇金淋巴瘤第二原发肿瘤发生率Sasse S, et al. Ann Oncol,23:2953, 2012化疗+EF(n=532, %)化疗+IF(n=532, %)P0.20.05第二原发肿瘤AML/MDSNHL实体瘤其他58,10.9%11, 2.1%9, 1.7%37, 7.0%1, 0.2%45, 8.5%4, 0.8%10, 1.9%31, 5.8%0, 0%AML/MDS发生率受累野照射降低了第二原发肿瘤的发生GHSG HD8U：EF vs IF李晔雄霍奇金淋巴瘤HD照射野大小对乳腺癌发生的影响荷兰 : 入组条件1965-1995年龄 51女性HL全部接受放疗化疗生 存 5年1122例De Bruin ML, et al. JCO, 27:4239-4246, 2009乳腺癌定义浸润性导管癌导管内原位癌小叶原位癌除外李晔雄霍奇金淋巴瘤De Bruin ML, et al. JCO, 27:4239-4246, 2009MOPP+其他烷化剂HD照射野大小对乳腺癌发生的影响荷兰 : 治疗 (照射野和化疗 )单纯放疗 : 357例单纯化疗 : 80例综合治疗 : 685例斗蓬野斗蓬野 +盆腔照射IF(无盆腔照射 )MOPPMOP/ABV李晔雄霍奇金淋巴瘤De Bruin ML, et al. JCO, 27:4239-4246, 2009HD照射野大小对乳腺癌发生的影响荷兰 : 乳腺癌发生危险性 (健康人群比较 )例数观察例数预测例数SIR斗蓬野, 无盆腔斗蓬野+盆腔纵隔照射, 无盆腔其他隔上照射(无盆腔)6371071091139265311.22.21.31.98.22.73.71.6李晔雄霍奇金淋巴瘤荷兰 : 乳腺癌发生危险性 (健康人群比较 )De Bruin ML, et al. JCO, 27:4239-4246, 2009HD照射野大小对乳腺癌发生的影响李晔雄霍奇金淋巴瘤De Gonzalez A, et al. Lancet Oncol, 12:353-360, 2011成人放疗和第二原发肿瘤-SEER资料美国 : SEERSEER包括 9个中心分析 15种常接受放疗的肿瘤年龄大于 20岁除外生存 5 Gy观 察 时 间RR负相关 : 年龄60271例 (9%)发生 3266例第二原发肿瘤和放疗相关占放疗病人的 8%放疗 15年后 5/1000发生第二肿瘤李晔雄霍奇金淋巴瘤美国 : SEERDe Gonzalez A, et al. Lancet Oncol, 12:353-360, 2011成人放疗和第二原发肿瘤-SEER资料A relatively small proportion of second cancers are relatedto radiotherapy in adults, suggesting that most aredue to other factors, such as lifestyle or genetics李晔雄霍奇金淋巴瘤Mudie et al. JCO 24:1568, 2006;Tward et al. Cancer 107:108, 2006;Sacchi et al. Haematologica 93: 298, 2008大样本研究显示放疗未增加第二原发肿瘤危险性SIR (95% CI)入组病例数未放疗放疗BNLISEERNHLNHL2456778231.0 (0.7-1.4)1.13 (1.1-1.2)1.2 (0.8-1.7)1.18 (1.1-1.2)GISLDLBCL12801.16 (0.79-1.63) 0.92 (0.42-1.75)SEERHD, 20岁1246715.0% (化疗)*14.5% (单放)*第二原发肿瘤发生率Koshy M, et al. IJROBP, 82:619, 2012李晔雄霍奇金淋巴瘤化疗导致第二原发肿瘤和心脏疾病发生率增高早期HD的综合治疗李晔雄霍奇金淋巴瘤HD治疗后的心肌梗塞死亡危险英国 : 心梗死亡危险性 -治疗相关性观察例数SMR单纯放疗放疗+阿霉素放疗+长春新碱单纯化疗(阿霉素)62734172.72.34.33.2SMR: 标化死亡率Swerdlow AJ, et al. JNCI, 99:206-214, 20071967-2000年7033例 HL166例死于心梗标化死亡率 (SMR)=2.5李晔雄霍奇金淋巴瘤Lorigan P, et al. Lancet Oncol, 6:773-79, 2005HD治疗后恶性肿瘤发生危险性美国 : 恶性肿瘤危险性相对危险性绝对危险性食管癌胃癌小肠肿瘤结肠癌肺癌女性乳腺癌白血病全部实体瘤2.81.91.51.62.92.09.92.00.71.50.12.09.710.58.833.11985年后英文文献32591例 HL荟萃分析李晔雄霍奇金淋巴瘤美国 : 肺癌发生率和治疗相关性Lorigan P, et al. Lancet Oncol, 6:773-79, 20051985年后英文文献32591例 HL222例病人发生肺癌肺癌危险性 2.6-7.0年龄 45岁明显增高和化疗与放疗相关HD治疗后恶性肿瘤发生危险性李晔雄霍奇金淋巴瘤Lorigan P, et al. Lancet Oncol, 6:773-79, 2005HD治疗后恶性肿瘤发生危险性美国 : 肺癌发生率和治疗与吸烟相关性不吸烟或轻度吸烟中至重度吸烟1包/天治疗无治疗单纯放疗单纯化疗(烷化剂)放疗化疗RR1.07.24.37.2P0.0010.0010.001RR6.020.216.849.1P0.0020.0010.0010.001李晔雄霍奇金淋巴瘤Martin WG, et al. JCO, 23:7614-20, 2005HD博来霉素肺毒性与生存率美国 Mayo Clinic1986-2003年942例 HL141例接受博来霉素化疗25例 (18%)发生肺毒性博来霉素肺毒性定义肺部症状双肺间质浸润无 感 染李晔雄霍奇金淋巴瘤HD博来霉素肺毒性与生存率美国 Mayo Clinic博来肺毒性发生率18%5年总生存率无 BPT:有 BPT:90%63%博来霉素肺毒性死亡率占全部病人的 4.2%占肺症状病人的24%Martin WG, et al. JCO, 23:7614-20, 2005李晔雄霍奇金淋巴瘤淋巴瘤高剂量化疗和第二原发肿瘤意 大 利 : 多 中 心1347例 T或 B淋巴瘤高剂量化疗外周血干细胞移植39%接受美罗华12%接受放疗 30 Gy中位随访 7年Tarella C, et al. JCO, 29:814-824, 2011第二原发肿瘤发生率(%)MDS/AL实体瘤SIR2.6203.1905年3.092.5410年4.526.7915年6.809.14李晔雄霍奇金淋巴瘤BEACOPP高剂量化疗引起的相关死亡德国 : HD9, HD12, HD153402例晚期 HD接受BEACOPP加强方案化疗治疗相关死亡 1.9%主要死因为白细胞下降导致的感染主要危险因素为高龄和PS 2Wongso D, et al. JCO, 29:2819, 2013化疗相关死亡李晔雄霍奇金淋巴瘤HD的标准治疗原则预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD, IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原则单纯放疗2周期ABVD + IF 20 Gy或根治性放疗 (化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD + IF 30 Gy6-8周期ABVD 放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)李晔雄霍奇金淋巴瘤谢谢各位同行和教授！李晔雄霍奇金淋巴瘤