第十四章第十四章 药物不良反应监测药物不良反应监测药物是防治疾病的重要手段药物是防治疾病的重要手段n药物不良反应药物不良反应n药源性疾病药源性疾病n药物警戒药物警戒时间罢工城市国家死亡率下降（%）好事者1976 哥伦比亚堡高塔市351976美国洛杉矶181973以色列（30天）50耶路撒冷埋葬协会1983以色列（85天）50耶路撒冷埋葬协会加 拿 大 曼 尼 涛 巴 省（14天）20药物不良反应定义药物不良反应定义n药物不良反应药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR） 质量合格药品在正常用法用量情况下出现的质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。与用药目的无关的或意外的有害反应。（广义（广义和狭义）和狭义） (药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法及及WHO定义定义)不良事件不良事件/不良经历不良经历nadverse drug event / experience，ADEn药物治疗期间所发生的任何不利的医疗药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件或经历，该事件事件或经历，该事件/经历并非一定与该经历并非一定与该药有因果关系。（药有因果关系。（AE）ADE ADRADRADR辨析辨析F药物滥用（吸毒）药物滥用（吸毒）F超量误用超量误用F伪劣药品（药品质量事故）伪劣药品（药品质量事故）F差错、事故（未按规定方法用药）差错、事故（未按规定方法用药）F治疗失败治疗失败F不依从用药不依从用药F用药失误用药失误药源性疾病药源性疾病（drug induced diease，DID） n药物在使用过程中或停药后所诱发的与药物在使用过程中或停药后所诱发的与治疗目的无关的各种临床体征或症状。治疗目的无关的各种临床体征或症状。是不良反应在一定条件下的延续或产生是不良反应在一定条件下的延续或产生的后果。表现为人体机能的紊乱、器官的后果。表现为人体机能的紊乱、器官和组织结构的改变或损伤。可逆、终生、和组织结构的改变或损伤。可逆、终生、殃及后代殃及后代药物不良反应发生的原因药物不良反应发生的原因n药物因素：药物质量（杂质或添加剂）、剂量药物因素：药物质量（杂质或添加剂）、剂量剂型、长期应用引起的药理作用、作用延伸、剂型、长期应用引起的药理作用、作用延伸、n机体因素：种族、性别、年龄、个体差异、病机体因素：种族、性别、年龄、个体差异、病理因素、生活环境、饮食习惯理因素、生活环境、饮食习惯n其他：给药途径、联合用药、用药时间其他：给药途径、联合用药、用药时间药物不良反应监测药物不良反应监测n定义：药物不良反应的发现、报告、评定义：药物不良反应的发现、报告、评价和控制过程。价和控制过程。n历史起源：反应停事件，历史起源：反应停事件，68年年WHO制定制定国际药品不良反应监测计划，成立了国际药品不良反应监测计划，成立了WHO协作组，现名世界卫生组织国际药协作组，现名世界卫生组织国际药物监测合作中心（物监测合作中心（UMC）我国开展药物不良反应监测概况我国开展药物不良反应监测概况n起始于20世纪80年代n1998年3月加入UMCn2001年2月新修订的药品管理法对药品不良反应报告制度做出明确规定n2004年3月，卫生部和SFDA共同颁布药品不良反应报告和监测管理办法，药品生产、经营和医疗机构必须经常考察药品质量、疗效和反应药物不良反应报告程序药物不良反应报告程序n逐级、定期、必要时越级报告：省级、每季度集中报逐级、定期、必要时越级报告：省级、每季度集中报告（新的或严重的不良反应发现之日告（新的或严重的不良反应发现之日15日内报告，死日内报告，死亡病例及时报告）（个人也可报告）亡病例及时报告）（个人也可报告）n群体不良反应立即报告群体不良反应立即报告n省级每季度上报，新的或严重的不良反应核实后于接省级每季度上报，新的或严重的不良反应核实后于接到报告之日起到报告之日起3日内上报，并抄报省局和卫生厅日内上报，并抄报省局和卫生厅临床药理学的主要职能临床药理学的主要职能n承担新药的评价与老药的再评价，促进新药的研究和发展n对药物不良反应进行调查和监测n承担临床药理学教学和培训n提供临床药理服务与指导临床合理用药，如开展治疗药物监测（TDM）；协助临床医生制订药物治疗方案；进行临床药理会诊n向卫生行政部门发挥咨询作用新药临床试验新药临床试验nI期（Phase I）临床试验 本期为在人体上进行新药试验的起始期，包 括： *药物耐受性试验（Tolerance） *药物动力学试验（Pharmacokinetics） *生物利用度试验（Bioavailability） 此期确定可用于临床的安全有效剂量和合理的给药方案nII期 (Phase II) 临床试验： 本期对新药疗效、适应症和不良反应进行考察，通过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价。nIII期 (Phase III) 临床试验： 本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。nIV期（Phase IV）临床试验： 本期的目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测。临床药学的主要任务临床药学的主要任务n参与合理用药；n治疗药物监测；n药物不良反应监测；n药物信息的收集和咨询服务；n药物相互作用和配伍研究；n临床药代动力学和生物利用度研究；n新制剂及新剂型的研究。ADR的的分类分类n按不良反应的性质和临床表现n传统分类nWHO的分类n新分类方法n严重程度n发生时间ADR的的种类和临床表现形式种类和临床表现形式n副作用 (Side effect)n毒性作用 (Toxic effect)n后遗效应 (After effect)n变态反应 (Allergic reaction)n继发反应 (Secondary reaction)n特异质反应 (Idiosyncratic reaction)ADR的的种类和临床表现形式种类和临床表现形式n致癌作用(carcinogenesis)n致突变(mutagenesis)n致畸作用(teratogenesis)n药物依赖性 (dependence)n其它表现：首剂效应、停药反跳毒性作用毒性作用 (toxic effect)n药物引起机体发生的生理、生化功能异常或组织结构病理变化的反应。n本质多数是药理作用的延伸，和剂量有关。急性中毒和慢性中毒（硝苯地平）n由于病人的个体差异、病理状态、遗传多态性或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。 F因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应。F过度作用(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。ADR传统分类传统分类lA A型型ADRADR（剂剂量量相相关关）: :是是由由于于药药物物的的药药理理作作用过强所致。（抗凝药、地西泮）用过强所致。（抗凝药、地西泮）可以预测可以预测;通常与剂量有关通常与剂量有关;发生率高，但死亡率低。停药或减量可减轻发生率高，但死亡率低。停药或减量可减轻包包括括副副作作用用、毒毒性性作作用用、后后遗遗效效应应、继继发发反反应应、首首剂剂效应、停药综合症等。效应、停药综合症等。B B型型ADRADR（剂量不相关）（剂量不相关） 是与正常药理作用是与正常药理作用完全无关的一种（类）异常反应。完全无关的一种（类）异常反应。n难预测，常规毒理学筛选不能发现，通难预测，常规毒理学筛选不能发现，通常和剂量无关常和剂量无关;n发生率低，但死亡率高发生率低，但死亡率高;n又可分为又可分为药物异常性药物异常性和和病人异常性病人异常性两种。两种。n药物有效成分分解、添加剂所致反应、药物有效成分分解、添加剂所致反应、特异质反应、药物过敏反应、以及致癌、特异质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于致畸、致突变作用归属于B型不良反应。型不良反应。A B分类的局限分类的局限lB类实际为类实际为“不属于不属于A类的各种类的各种ADR”，高度混杂；，高度混杂；l赋形剂也有活性作用，应与主药赋形剂也有活性作用，应与主药同样对待，不宜笼统归入同样对待，不宜笼统归入B类；类；ADR的药理分型的药理分型 (Aronson & White,1996)lA A型型ADRADR (augmented):由于药物的药理作用过强所致；由于药物的药理作用过强所致；lB B型型ADRADR (bizarre):不能由药物的药理作用所预测；不能由药物的药理作用所预测；lC C型型ADRADR (chronic):适应性改变、反跳现象及其他长期效应；适应性改变、反跳现象及其他长期效应；lD D型型ADRADR (delayed):致癌、不育、致畸、乳汁中药物的作用；致癌、不育、致畸、乳汁中药物的作用；基于机制的基于机制的ADR分类分类nA类 (augmented):扩大增强反应；毒性反应nB类 (bugs): 促进微生物生长；二重感染nC类 (chemical):化学刺激反应；静脉炎nD类 (delivery):给药反应；干粉吸入呛咳nE类 (exit): 撒药反应；nF类 (familial):家族性反应；特异质反应nG类 (genetotoxicity):基因毒性反应；三致nH类 (hypersensitivity):过敏反应；变态反应nU类 (unclassified):未分类反应；机制不明ADR程度分级程度分级 (severity)l轻度：轻度不适，不影响正常功能，轻度：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。一般不需特别处理。l中度：明显的不适，影响日常活动，中度：明显的不适，影响日常活动，需要减量需要减量/撤药或做特殊处理。撤药或做特殊处理。l重度：不能从事日常活动，对症治疗重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。不缓解，需立即撤药或做紧急处理。 严重的严重的ADR (seriousness)l反映反映ADE对生存的重要程度对生存的重要程度; 症状性症状性/严重的严重的lSerious adverse event，SAE:死亡；死亡；立即威胁生命；立即威胁生命；需住院治疗或延长住院时间；需住院治疗或延长住院时间；永久或显著性残疾、失能永久或显著性残疾、失能;导致先天畸形或出生时缺陷。导致先天畸形或出生时缺陷。ADE发生时间分类发生时间分类l从最后一次给药至首次出现从最后一次给药至首次出现ADE的时间的时间急性：急性：0-60分钟；占分钟；占4.3%亚急性：亚急性：1-24小时；占小时；占86.5%潜伏性潜伏性: 1天数周；占天数周；占3.5%ADR的危害和广泛性的危害和广泛性国外报道，国外报道，因因ADRADR急诊入院者占急诊入院者占 3- 5%3- 5%，其中约，其中约 30%30%再发生；再发生；17-36%17-36%的住院病人经历一次的住院病人经历一次ADRADR。 在在19861986年，美国年，美国FDAFDA证实在证实在26,75326,753份份ADRADR报告中，报告中，24%24%是严重的，其中是严重的，其中18%18%导致住院，导致住院，6%6%死亡；美国估计有死亡；美国估计有1414万人死于万人死于ADRADR，为死因，为死因的第四位。且因的第四位。且因ADRADR导致医疗费用增加几十亿。导致医疗费用增加几十亿。我国我国ADR发生情况发生情况每每年年住住院院病病人人50005000多多万万，约约5%5%（250250万万）与与ADRADR相关相关; ;住住 院院 病病 人人 ADRADR发发 生生 率率 约约 10-20%(50010-20%(500万万 - -10001000万万); ); 残残疾疾人人5000-80005000-8000万万中中1/31/3聋聋哑哑人人，60-60-80%80%与氨基苷类抗生素相关；与氨基苷类抗生素相关；治疗治疗ADR的费用的费用19921992年全国住院患者年全国住院患者52225222万人，万人，45.345.3元元/ /日；日；抽样调查：抽样调查：1010因因ADRADR平均延长住院平均延长住院6.66.6天；天；照照此此推推算算：共共需需33003300万万个个住住院院日日，所所需需费费用用达达 1515亿元以上亿元以上。各类药物的各类药物的ADR发生率排序发生率排序n抗感染药物 41.58%n心血管药物 17.22%n神经系统药物 10.71%n生物制品及生化制品n抗肿瘤药物n消化系统药物1995年全军年全军ADR中心中心784份份ADR报告报告ADR累及各系统的频率累及各系统的频率n皮肤及附件 40.43 %n全身损害 12.50 %n神经系统损害 9.57 %n胃肠道损害 8.16 %n心血管系统损害 5.10 %n肝损害 4.46 %1995年全军年全军ADR中心中心784份份ADR报告报告药物上市后监测药物上市后监测(PMS)的必要性的必要性 post-marketing surveillanceu动物实验的局限性u临床试验的局限性上市前临床试验的缺陷主要表现上市前临床试验的缺陷主要表现n试验对象少，时间短，因此不可能探测试验对象少，时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应；中可能出现的不良反应；n大多数临床试验有选择性，病人病情不大多数临床试验有选择性，病人病情不很复杂；很复杂；n试验限制在特定人群。试验限制在特定人群。ADR监测目的监测目的PMS是指为获得药品上市后有关有效性与安全性是指为获得药品上市后有关有效性与安全性方面的资料而进行的研究。方面的资料而进行的研究。ADRs监测是其主要的监测是其主要的内容。药物上市后内容。药物上市后ADRs的监测就是发现上市前未的监测就是发现上市前未能发现的能发现的ADRs，确定已知，确定已知ADRs的发生率，探寻的发生率，探寻不良反应的易发因素，进行危险性的评价和深入不良反应的易发因素，进行危险性的评价和深入研究，以达防治目的。研究，以达防治目的。ADRs监测范围有关新药的任何可疑的不良反应；有关新药的任何可疑的不良反应；明显影响病人治疗的可疑不良反应；明显影响病人治疗的可疑不良反应；*引起病人死亡或危及生命的可疑药物不良反应；引起病人死亡或危及生命的可疑药物不良反应；*导致病人住院或延长住院期的可疑药物不良反应；导致病人住院或延长住院期的可疑药物不良反应；*导致明显丧失劳导致明显丧失劳 动力的可疑药物不良反应；动力的可疑药物不良反应；导致增加住院费用或调查费用的可疑药物不良反应；导致增加住院费用或调查费用的可疑药物不良反应；引起罕见的或尚未有过报道的可疑药物不良反应；引起罕见的或尚未有过报道的可疑药物不良反应；妇女妊娠期，服用药物和引起畸胎的详细情况妇女妊娠期，服用药物和引起畸胎的详细情况;可疑的药物相互作用可疑的药物相互作用药物不良反应研究方法药物不良反应研究方法（推断、相关性分析）（推断、相关性分析）n病例报告和病例系列病例报告和病例系列nMeta Meta 分析法分析法 通常用于药物治疗疗效评估通常用于药物治疗疗效评估n安全趋势分析安全趋势分析n病例对照研究病例对照研究 回顾性研究回顾性研究n队列研究队列研究 可以是前瞻性或回顾性可以是前瞻性或回顾性病例对照研究 (Case Control Studies) 病例对照研究病例对照研究将患有某种疾病（不良反应）将患有某种疾病（不良反应） （病例组）的病例与未患有某疾病的对照组进（病例组）的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。可疑药物在病例组的暴露的药物暴露的差异。可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。说明它们相关。病例对照研究的模式n不良事件不良事件 服用某药服用某药a，无，无bn无不良事件无不良事件 服用某药服用某药c，无，无d a/(a+b) OR= 或或 OR=ad/bc c/(c+d) OR1，危险因素；，危险因素；OR9 肯定; 5-8 很可能; 4 可能; 4 可疑药物警戒药物警戒n概念：发现、评价、理解和预防不良反概念：发现、评价、理解和预防不良反应或任何可能与药物安全有关问题的科应或任何可能与药物安全有关问题的科学研究与活动。学研究与活动。n理解：监视药物不良事件并随时准备应理解：监视药物不良事件并随时准备应对可能来自药物的危害。对可能来自药物的危害。药物警戒与药物不良反应监测的区别药物警戒与药物不良反应监测的区别n对象不尽相同对象不尽相同n工作内容不尽不同工作内容不尽不同n工作本质不同工作本质不同