第二十二章第二十二章 肾素血管紧张素肾素血管紧张素- -醛固酮系统药理醛固酮系统药理 一、一、 肾素血管紧张素肾素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统及意义（了解）及意义（了解） 二、二、 肾素血管紧张素肾素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统阻断药阻断药 1 1、 血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIACEI） 共性共性（掌握）（掌握） 常用的常用的ACEIACEI（熟悉）熟悉） 2 2、 ATAT1 1-R-R阻断剂阻断剂 作用特点作用特点及应用（掌握）及应用（掌握） ACEIACEI与与ATAT1 1-R-R阻断剂合用（熟悉）阻断剂合用（熟悉） 常用药常用药（熟悉）（熟悉） 3 3、 醛固酮醛固酮-R-R阻断剂（见利尿剂）阻断剂（见利尿剂） 参与心血管系统功能调节的主要因素参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节神经调节: : 交感交感NS NA,ADNS NA,AD体液调节体液调节: : RAAS RAAS BK-PGS ET NO ET NO AVP EDRF ANP 肾素血管紧张素肾素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统 激肽系统激肽系统 ( (Renin-angiotensin-aldosteroneRenin-angiotensin-aldosterone system RAAS) ( system RAAS) (kininkinin system) system)血浆血浆 组织组织 血管紧张素血管紧张素原原( (肝肝) ) 激肽原激肽原 肾素肾素( (肾肾) ) 激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素(血浆血浆) ) 缓激肽缓激肽(BK)(BK) 心心, ,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE( (肺肺/ /血浆血浆) ) ACEACE 血管紧张素血管紧张素(AngAng) ) 肾肾, ,心心, ,脑脑, ,血管分泌血管分泌 失活失活 B B2 2-R-R PLC(+)PLC(+)血管紧血管紧 多数多数 ATAT1 1-R-R 少数少数 ATAT2 2-R-R张素张素 长期长期 NOS+ NOS+ 胞内钙胞内钙 IPIP3 3 醛固酮醛固酮 心心+ NA + NA 心血管心血管 细胞凋亡细胞凋亡 NO NO PLAPLA2 2 血管血管+, CA +, CA 增生增生 水钠储留水钠储留 血管扩张血管扩张 PGIPGI2 2 血压血压 血压血压 , ,抗心抗心, ,血管增生血管增生 交感张力交感张力肾内压力肾内压力Na+负反馈负反馈胞内胞内cAMPACEIACEIATAT1 1-R-R阻断剂阻断剂螺内酯螺内酯交感张力交感张力肾内压力肾内压力Na+负反馈负反馈胞内胞内cAMP意义意义: :1 1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿, ,后期后期 失代偿。失代偿。2 2、在高血压、心肌肥大、在高血压、心肌肥大、CHFCHF等病理过程中，等病理过程中，RAASRAAS亢亢 进，引起进，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液 因素。因素。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药( (angiotensinangiotensin converting enzyme converting enzyme inhibitor,ACEIinhibitor,ACEI) ) 卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981198119811981年正式年正式年正式年正式应用于临床，至今已有应用于临床，至今已有应用于临床，至今已有应用于临床，至今已有20202020年的历史，在心血管疾病的预年的历史，在心血管疾病的预年的历史，在心血管疾病的预年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界界界界80808080多个国家得到广泛使用。现已批准上市的多个国家得到广泛使用。现已批准上市的多个国家得到广泛使用。现已批准上市的多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEIACEIACEIACEI至少至少至少至少有有有有17171717种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、压、压、压、CHFCHFCHFCHF等心血管疾病的重要药物。等心血管疾病的重要药物。等心血管疾病的重要药物。等心血管疾病的重要药物。一、化学结构与分类（了解）一、化学结构与分类（了解）一、化学结构与分类（了解）一、化学结构与分类（了解） ACEI ACEI ACEI ACEI的化学结构和构效关系的化学结构和构效关系的化学结构和构效关系的化学结构和构效关系 ACEIACEIACEIACEI与与与与ACEACEACEACE的的的的ZnZnZnZn2+2+2+2+结合，抑制其活性。结合，抑制其活性。结合，抑制其活性。结合，抑制其活性。 现有药物与现有药物与现有药物与现有药物与ZnZnZnZn2+2+2+2+ 结合的基团有三类：结合的基团有三类：结合的基团有三类：结合的基团有三类： 巯基（巯基（巯基（巯基（SHSHSHSH）结合：如卡托普利结合：如卡托普利结合：如卡托普利结合：如卡托普利 羧基（羧基（羧基（羧基（COOHCOOHCOOHCOOH）结合：如依那普利等结合：如依那普利等结合：如依那普利等结合：如依那普利等 磷酸基（磷酸基（磷酸基（磷酸基（POOPOOPOOPOO）结合：如福辛普利结合：如福辛普利结合：如福辛普利结合：如福辛普利 药物与药物与ZnZn2+2+亲和力及亲和力及“附加结合点附加结合点”数目决定药物数目决定药物 作用强度和作用持续时间。作用强度和作用持续时间。 含羧基的含羧基的含羧基的含羧基的ACEIACEIACEIACEI作用强、持久。作用强、持久。作用强、持久。作用强、持久。 活性药与前药：与活性药与前药：与活性药与前药：与活性药与前药：与ZnZnZnZn2+2+2+2+结合的必须是结合的必须是结合的必须是结合的必须是SH SH SH SH 、POO POO POO POO COOHCOOHCOOHCOOH，有些药（依那普利、福辛，有些药（依那普利、福辛，有些药（依那普利、福辛，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才普利等）为前体，须在体内转化后才普利等）为前体，须在体内转化后才普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效。能起效。能起效。能起效。二、药理作用二、药理作用 应用应用 醛固酮减少醛固酮减少 血管扩张血管扩张 NANA，CACA减少减少 阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞 抗抗ASAS作用作用( (含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用) ) 抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用胰岛素增敏作用高血压高血压 CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿病肾病糖尿病肾病及其它肾病及其它肾病血压血压 缓激肽缓激肽 堆积堆积减少减少AngAng 生成生成 心、心、血管血管保护保护作用作用 三、不良反应：轻微。三、不良反应：轻微。 首剂低血压（首剂低血压（首剂低血压（首剂低血压（3%3%3%3%）：）：）：）：POPOPOPO吸收快，吸收快，吸收快，吸收快，F F F F高，宜小量开始。高，宜小量开始。高，宜小量开始。高，宜小量开始。 肾功能损伤：肾功能损伤：对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞/ / / /肾动脉硬化造成的双侧肾病，肾动脉硬化造成的双侧肾病，肾动脉硬化造成的双侧肾病，肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤，由于用后会加重肾功能损伤，由于用后会加重肾功能损伤，由于用后会加重肾功能损伤，由于影响影响AngAng对出对出 球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降低滤过率与肾功能降低 。 咳嗽（咳嗽（咳嗽（咳嗽（5-20%5-20%5-20%5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和能与肺内缓激肽和能与肺内缓激肽和能与肺内缓激肽和PGPGPGPG积聚有关，吸入色甘酸积聚有关，吸入色甘酸积聚有关，吸入色甘酸积聚有关，吸入色甘酸 二钠可缓解，二钠可缓解，二钠可缓解，二钠可缓解， 依那普利依那普利依那普利依那普利, , , ,赖诺普利赖诺普利赖诺普利赖诺普利 卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 福辛普利。福辛普利。福辛普利。福辛普利。 血管神经性水肿：用药血管神经性水肿：用药1 1月内出现，多发生在面、口腔、鼻月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。部与缓激肽增多有关。 5.5.低血糖：低血糖： 特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少醛固酮减少 高血钾高血钾高血钾高血钾: : : : AngIIAngII减少，引起醛固酮减少，减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在有个体差异，在有个体差异，在有个体差异，在 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。 妊娠与哺乳：妊娠与哺乳：妊娠中后期可妊娠中后期可致畸。亲脂性致畸。亲脂性ACEIACEI可经乳汁分泌。可经乳汁分泌。 含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 AngAngAngAng减少减少减少减少缓激肽增多缓激肽增多卡托普利（卡托普利（captoprilcaptopril): ): 第一个用于临床的第一个用于临床的ACEIACEI1 1 1 1、POPOPOPO吸收快，吸收快，吸收快，吸收快，F F F F为为为为75%75%75%75%，易受食物影响，宜餐前服用。，易受食物影响，宜餐前服用。，易受食物影响，宜餐前服用。，易受食物影响，宜餐前服用。2 2 2 2、含、含、含、含-SH-SH-SH-SH，起效快，药后，起效快，药后，起效快，药后，起效快，药后1h1h1h1h达峰值，降压效果与达峰值，降压效果与达峰值，降压效果与达峰值，降压效果与RAASRAASRAASRAAS的状的状的状的状 态有关，肾素水平高的态有关，肾素水平高的态有关，肾素水平高的态有关，肾素水平高的/ / / /低盐饮食低盐饮食低盐饮食低盐饮食/ / / /服利尿药者，降压服利尿药者，降压服利尿药者，降压服利尿药者，降压 持续持续持续持续8-12h8-12h8-12h8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。；可清除自由基，保护缺血心肌。；可清除自由基，保护缺血心肌。；可清除自由基，保护缺血心肌。3 3 3 3、可用于高血压、可用于高血压、可用于高血压、可用于高血压、CHFCHFCHFCHF、心肌梗死、心肌梗死、心肌梗死、心肌梗死、糖尿病肾病糖尿病肾病（FDAFDAFDAFDA批批批批 准唯一用于此病的准唯一用于此病的准唯一用于此病的准唯一用于此病的ACEIACEIACEIACEI）4 4 4 4、毒性小，耐受性好。、毒性小，耐受性好。、毒性小，耐受性好。、毒性小，耐受性好。依那普利（依那普利（enalaprilenalapril): ): 1 1、 口服易吸收，不受食物影响。口服易吸收，不受食物影响。 2 2、 在体内需转化，在体内需转化，起效慢起效慢（药后（药后4-6h4-6h达峰值），达峰值）， 维维 持时间长持时间长（24h24h），），作用强作用强（ACEACE抑制作用是卡托抑制作用是卡托 普利普利1010倍倍) )。3 3、 可用于高血压、可用于高血压、CHF CHF 。4 4、 毒性小毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH-SH， 味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。 赖诺普利（赖诺普利（lisinoprillisinopril): ): 1 1 1 1、口服吸收、口服吸收、口服吸收、口服吸收30%30%30%30%，不受食物影响。，不受食物影响。，不受食物影响。，不受食物影响。 2 2 2 2、含、含、含、含-COOH-COOH-COOH-COOH，可直接起效，可直接起效，可直接起效，可直接起效，作用及维持时间比依那作用及维持时间比依那 普利稍强。普利稍强。 3 3 3 3、应用及不良反应同依那普利。、应用及不良反应同依那普利。、应用及不良反应同依那普利。、应用及不良反应同依那普利。 福辛普利（福辛普利（fosinoprilfosinopril): ): 1 1 1 1、口服吸收、口服吸收、口服吸收、口服吸收36%36%36%36%，属前药，需转化起效。，属前药，需转化起效。，属前药，需转化起效。，属前药，需转化起效。 2 2 2 2、亲脂性高亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短 3 3 3 3、经、经、经、经肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄，在肝，在肝，在肝，在肝/ / / /肾功能减退者，不需减肾功能减退者，不需减肾功能减退者，不需减肾功能减退者，不需减 量，较少引起蓄积中毒。量，较少引起蓄积中毒。量，较少引起蓄积中毒。量，较少引起蓄积中毒。 4 4 4 4、应用及不良反应同依那普利、应用及不良反应同依那普利、应用及不良反应同依那普利、应用及不良反应同依那普利。 血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1受体）拮抗药，作用更为专一。受体）拮抗药，作用更为专一。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。特点及应用特点及应用1 1、直接阻断、直接阻断AngIIAngII 与受体的结合。与受体的结合。（1 1）拮抗）拮抗ACEACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngIIAngII，阻断作用更完全，阻断作用更完全（2 2）拮抗）拮抗AngIIAngII的促生长作用的促生长作用（3 3）反馈性肾素增加，激活）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激受体，进而激活缓激 肽肽-NO途径，舒张血管，降低血压。途径，舒张血管，降低血压。2 2、用途似、用途似ACEIACEI。3 3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEIACEI比较及合用问题：比较及合用问题：1 1、ATAT1 1受体拮抗药不抑制受体拮抗药不抑制ACEACE，不产生，不产生缓激肽增多缓激肽增多（ 不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维 蛋白原的作用）。蛋白原的作用）。 在不能耐受在不能耐受ACEIACEI的咳嗽病人，可改用的咳嗽病人，可改用ATAT1 1受体拮抗药。受体拮抗药。2 2、拮抗拮抗ACEACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngIIAngII，阻断作用更完全阻断作用更完全。3 3、但、但缺乏对心血管保护作用缺乏对心血管保护作用。 ACEIACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良 反应未见增加，有一定使用前景。反应未见增加，有一定使用前景。氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan) )1 1、POPO吸收，吸收，F F为为33%33%，14%14%可代谢为可代谢为EXP3174EXP3174，活性比，活性比 氯沙坦强氯沙坦强10-4010-40倍。倍。2 2、高度选择性阻断、高度选择性阻断AT1AT1受体，对肾血流影响同受体，对肾血流影响同ACEIACEI， 对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进 尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室 肥厚和血管增生。肥厚和血管增生。3 3、可用于高血压、可用于高血压、CHFCHF。4 4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。对血脂及血糖影响小。AngIIAngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngIIAngII）促生长作用：）促生长作用：1 1、 直接促生长作用：增加胞内直接促生长作用：增加胞内DNADNA及及RNARNA的含量及代谢转换；增加胞内的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。蛋白质合成，导致心肌肥厚。2 2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-mycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun）的表）的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 血浆血浆 AngII 组织组织 AT1-R（心、血管）（心、血管） 磷脂酶（磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK） 丝裂原激活的蛋白激酶（丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介导核内转录因子激活介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化核蛋白磷酸化 胞内胞内Ca2+ RNA多聚酶多聚酶II磷酸化磷酸化 c-myc、c-fos激活激活 调节细胞周期中重要基因调节细胞周期中重要基因 促进细胞生长促进细胞生长 保护血管内皮细胞与抗保护血管内皮细胞与抗ASAS作用作用 逆转高血压、心衰、逆转高血压、心衰、ASAS引起的内皮细胞损伤，恢复引起的内皮细胞损伤，恢复 内皮细胞依赖性的血管舒张作用。内皮细胞依赖性的血管舒张作用。 含含-SH-SH的的ACEIACEI可清除氧自由基，抗可清除氧自由基，抗脂质过氧化作脂质过氧化作 用用，产生抗，产生抗ASAS作用，作用，高血压高血压: : 降压的一线药降压的一线药. .对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、肾病的高血压急性心肌梗死、肾病的高血压首选。首选。轻中度高血压轻中度高血压( (单用单用),),合用利尿药增效合用利尿药增效, ,比单纯加比单纯加 量更有效量更有效. .重症重症/ /顽固性高血压，合用利尿药顽固性高血压，合用利尿药/-R/-R阻断剂。阻断剂。 长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受 性，停药不反跳。性，停药不反跳。充血性心衰及心肌梗死：充血性心衰及心肌梗死：阻断心衰患者阻断心衰患者RAASRAAS亢进的恶性循环，在亢进的恶性循环，在降低病死降低病死率，提高生活质量率，提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。好，为近代治疗心衰的一大进步。有抗心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死有抗心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的并发心衰的病死率病死率，能改善血流动力学和器官灌，能改善血流动力学和器官灌流。流。糖尿病肾病及其它肾病：糖尿病肾病及其它肾病：有舒张肾出球小动脉有舒张肾出球小动脉+ +缓激肽作用，使囊内压降低缓激肽作用，使囊内压降低 对糖尿病肾病有改善；对糖尿病肾病有改善； 对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多 囊肾除外囊肾除外) )等引起的肾功能障碍有一定疗效等引起的肾功能障碍有一定疗效, , 能减轻蛋白尿；能减轻蛋白尿； 对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞/ /肾动脉硬化造成的双侧肾病，肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤。用后会加重肾功能损伤。