滨州医学院 BINZHOU MEDICAL UNIVERSIYY 滨州医学院药学院滨州医学院药学院王垣芳王垣芳疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响影响药物作用的因素影响药物作用的因素药物方面：药物方面：剂量、剂型、给药途径、给药时间、剂量、剂型、给药途径、给药时间、 次数和疗程、药物相互作用次数和疗程、药物相互作用机体方面：机体方面：生理因素（年龄、性别等）、生理因素（年龄、性别等）、 遗传因素、心理因素、遗传因素、心理因素、病理因素病理因素、 机体对药物反应性等。机体对药物反应性等。疾病疾病病理生理变化病理生理变化药动学药动学、药效学药效学变化变化疗疗效、不良反应改变。临床上常需要效、不良反应改变。临床上常需要调整给药剂量调整给药剂量间隔间隔途径途径，以避免严重毒性并达到预期的疗效。，以避免严重毒性并达到预期的疗效。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响疾病对药效学的影响疾病对药效学的影响疾病对药动学的影响疾病对药动学的影响疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响第一节第一节 疾病对药动学的影响疾病对药动学的影响一、疾病对药物一、疾病对药物吸收吸收的影响的影响二、疾病对药物二、疾病对药物分布分布的影响的影响三、疾病对药物三、疾病对药物代谢代谢的影响的影响四、疾病对药物四、疾病对药物排泄排泄的影响的影响疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响一、疾病对一、疾病对药物药物吸收吸收的影响的影响（一）消化道疾病（一）消化道疾病（疾病影响药物经消化道吸收）（疾病影响药物经消化道吸收）1、改变胃排空时间、改变胃排空时间小肠药物吸收速度小肠药物吸收速度胃排空减慢胃排空减慢(创伤创伤手术后手术后抑郁症抑郁症帕金森病等帕金森病等)吸收速度吸收速度 胃排空增快胃排空增快(溃疡病溃疡病甲亢甲亢小肠憩室小肠憩室焦虑症等焦虑症等)吸收速度吸收速度 2、改变肠蠕动、改变肠蠕动药物吸收量药物吸收量 肠蠕动增快肠蠕动增快减慢减慢(如肠炎如肠炎便秘便秘) 药物吸收量药物吸收量 3、改变胃肠道分泌功能、改变胃肠道分泌功能胆汁缺乏胆汁缺乏脂溶性药物吸收量脂溶性药物吸收量 胃酸缺乏胃酸缺乏弱酸性药吸收量弱酸性药吸收量 , 弱碱性药吸收量弱碱性药吸收量 疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响一、疾病对药物一、疾病对药物吸收吸收的影响的影响（二）肝脏病变（二）肝脏病变 门脉高压症门脉高压症小肠粘膜水肿小肠粘膜水肿药物药物吸收减慢吸收减慢 肝硬化肝硬化门脉吻合门脉吻合肝内侧枝循环肝内侧枝循环首过消除首过消除 （三）肾功衰竭（三）肾功衰竭 消化功能紊乱消化功能紊乱 低蛋白血症低蛋白血症血中游离药物浓度血中游离药物浓度 脱盐脱水脱盐脱水 肌肉和肠壁血流量肌肉和肠壁血流量 肾脏转化功能肾脏转化功能 VitD活化障碍活化障碍钙吸收钙吸收 （四）循环衰竭（四）循环衰竭 心力衰竭心力衰竭胃肠血流量胃肠血流量 周围循环衰竭如休克周围循环衰竭如休克皮下及肌肉血流量皮下及肌肉血流量 疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响二、疾病对药物二、疾病对药物分布分布的影响的影响（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 慢性肝肾疾病慢性肝肾疾病、营养不良营养不良等等血浆蛋白含量血浆蛋白含量 药物血浆蛋白结合率药物血浆蛋白结合率 血中游离药物浓度血中游离药物浓度 分分布容积增大。布容积增大。（二）疾病改变体液（二）疾病改变体液pH值值 炎症、缺血缺炎症、缺血缺O2血浆血浆pH值改变值改变药物血浆蛋药物血浆蛋白的结合率白的结合率 及药物解离改变。及药物解离改变。（三）心衰、肾衰改变药物分布（三）心衰、肾衰改变药物分布疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响（三）心、肾衰改变药物分布（三）心、肾衰改变药物分布 肾衰：肾衰：大量蛋白尿大量蛋白尿白蛋白丢失白蛋白丢失白蛋白结构改变白蛋白结构改变, 结合力结合力 酸性药物与蛋白结合率明显酸性药物与蛋白结合率明显 代谢产物竞争蛋白结合点代谢产物竞争蛋白结合点球蛋白比例球蛋白比例 , 与球蛋白结合的药物结合量与球蛋白结合的药物结合量 (如奎尼丁如奎尼丁) 心衰：心衰：组织血流量组织血流量 药物分布容积减小药物分布容积减小疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响三、疾病对药物三、疾病对药物生物转化生物转化的影响的影响（一）肝脏疾病（一）肝脏疾病一般来说一般来说, 药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。肝脏疾病时，肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致：功能、门脉血流分布等发生改变，导致： 多数药物生物转化多数药物生物转化 , t1/2 药效药效 /毒性毒性 有些药物在肝脏活化有些药物在肝脏活化 疗效疗效 ，如泼尼松，如泼尼松 有些药物肝脏首过消除有些药物肝脏首过消除 、生物利用度、生物利用度 ，如，如利多卡因、利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响肝硬化时肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓度普萘洛尔血浆浓度（ g/Lg/L）肝硬化肝硬化正常正常h疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响三、疾病对药物三、疾病对药物生物转化生物转化的影响的影响（二）肾脏疾病（二）肾脏疾病(肾功不全肾功不全)1、肾脏、肾脏CYP活性改变活性改变多种药物代谢受影响：多种药物代谢受影响：氧化反应氧化反应 苯妥英代谢苯妥英代谢 、血浓、血浓 还原、水解、乙酰化反应还原、水解、乙酰化反应 氢化可的松还原、氢化可的松还原、D3羟化、羟化、胰岛素水解、异烟肼与胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化乙酰化 2、胆碱酯酶活性、胆碱酯酶活性 琥珀胆碱琥珀胆碱普鲁卡因降解普鲁卡因降解 3、肾功不全尚可影响药物在肝脏转化、肾功不全尚可影响药物在肝脏转化(如如抑制抑制乙氯维诺乙氯维诺在肝在肝脏代谢；而脏代谢；而阿托品阿托品和和头孢哌酮等头孢哌酮等双通道消除的药物肝代谢双通道消除的药物肝代谢代偿性代偿性 )。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响三、疾病对药物三、疾病对药物生物转化生物转化的影响的影响（三）其他疾病的影响（三）其他疾病的影响各种呼吸系统疾病各种呼吸系统疾病泼尼松龙的肝代谢加快；泼尼松龙的肝代谢加快；慢性哮喘慢性哮喘甲苯磺丁脲的代谢加快；甲苯磺丁脲的代谢加快；急性肺水肿伴严重呼吸功能不全急性肺水肿伴严重呼吸功能不全肝血流量肝血流量 多种药物代谢减慢。多种药物代谢减慢。心力衰竭心力衰竭 肝、肾血流量肝、肾血流量 药物消除减慢药物消除减慢甲亢甲亢甲减甲减药物代谢加速药物代谢加速减慢减慢疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响四、疾病对药物四、疾病对药物排泄排泄的影响的影响（一）肾脏疾病（一）肾脏疾病1、肾小球滤过率改变、肾小球滤过率改变急性肾炎急性肾炎严重肾缺血严重肾缺血肾小球滤过率肾小球滤过率 药物排药物排泄泄 血浓血浓 药效药效 肾病综合征肾病综合征低蛋白血症低蛋白血症药物游离浓度药物游离浓度 经肾经肾小球滤过小球滤过 肾小球滤过膜损伤肾小球滤过膜损伤游游离型和结合型药物均可滤出离型和结合型药物均可滤出疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响四、疾病对药物四、疾病对药物排泄排泄的影响的影响2、肾小管分泌功能改变、肾小管分泌功能改变 肾功不全肾功不全肾小管分泌功能肾小管分泌功能 弱酸弱酸弱碱性药物弱碱性药物经肾小管排泌经肾小管排泌 血浓血浓 药效药效毒性毒性 肾病酸中毒肾病酸中毒内源性酸性产物竞争抑制酸性药物内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。的排泌。注意注意:有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故挥作用，故尿毒症尿毒症病人应用病人应用利尿剂必须加大剂量利尿剂必须加大剂量。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响（一）肾脏疾病对药物（一）肾脏疾病对药物排泄排泄的影响的影响3、肾小管重吸收功能改变、肾小管重吸收功能改变 肾小管性酸中毒：肾小管性酸中毒： 尿液尿液pH 弱碱性药物解离弱碱性药物解离 重吸收重吸收 排泄排泄 低钾碱血症：低钾碱血症： 尿液尿液pH 弱酸性药物解离弱酸性药物解离 重吸收重吸收 排泄排泄 肾浓缩功能肾浓缩功能 ： 尿流加速、尿液稀释尿流加速、尿液稀释重吸收重吸收 药物排泄药物排泄 肾功不全：肾功不全： 有些药物有些药物活性产物蓄积活性产物蓄积毒性毒性, 如磺酰脲类、哌替啶等如磺酰脲类、哌替啶等疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响四、疾病对药物四、疾病对药物排泄排泄的影响的影响（二）肝脏疾病的影响（二）肝脏疾病的影响肝功减退肝功减退肝细胞对药物的贮存、分泌能力肝细胞对药物的贮存、分泌能力 药物经胆汁排泄药物经胆汁排泄 ，如地高辛、红霉素、利福平等。，如地高辛、红霉素、利福平等。胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。泄一部分。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响案例分析案例分析-1 一位缺铁性贫血伴萎缩性胃炎的患者，医生开一位缺铁性贫血伴萎缩性胃炎的患者，医生开具如下处方，请分析该处方是否合理？具如下处方，请分析该处方是否合理？ Rp 硫酸亚铁缓释片硫酸亚铁缓释片 0.45g30 sig. 0.45g bid po 维维 生生 素素 C 片片 0.1g 45 sig. 0.1g tid po 疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响分析与建议分析与建议 不合理。不合理。 硫酸亚铁需胃酸溶解吸收，该患者胃酸缺乏，硫酸亚铁需胃酸溶解吸收，该患者胃酸缺乏，单独口服铁剂难以吸收。单独口服铁剂难以吸收。 建议同时服用建议同时服用10%稀盐酸溶液，稀盐酸溶液，0.52ml，饭饭前前或或饭时饭时服。（常与胃蛋白酶合用）。服。（常与胃蛋白酶合用）。 注意：硫酸亚铁宜注意：硫酸亚铁宜饭时饭时或或饭后饭后po；服用稀盐酸；服用稀盐酸后应马上漱口，以免酸蚀牙齿。后应马上漱口，以免酸蚀牙齿。 疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响案例分析案例分析-2 一位慢性肝炎合并高血压的患者，一位慢性肝炎合并高血压的患者，需要应用普萘洛尔，应如何调整用药需要应用普萘洛尔，应如何调整用药剂量？说明理由。剂量？说明理由。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响分析分析慢性肝炎肝硬化病人：慢性肝炎肝硬化病人： 肝脏肝脏P450合成减少合成减少许多药物的生物转化许多药物的生物转化 ，普萘洛尔代谢灭活速度普萘洛尔代谢灭活速度 ，t1/2可延长可延长3倍以上；倍以上； 肝脏首过消除肝脏首过消除 、普萘洛尔口服生物利用度、普萘洛尔口服生物利用度 。因此因此, 普萘洛尔普萘洛尔必须谨慎使用！必须谨慎使用！应注意减量、延应注意减量、延长给药间隔，并从小剂量开始，加强监护。长给药间隔，并从小剂量开始，加强监护。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响案例分析案例分析-3 一位尿毒症合并糖尿病的患者，是一位尿毒症合并糖尿病的患者，是否可以应用呋塞米和格列本脲（优降否可以应用呋塞米和格列本脲（优降糖）？说明理由，并提出用药建议。糖）？说明理由，并提出用药建议。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响分析分析l呋塞米呋塞米为有机酸类强效利尿剂，须经主动分泌为有机酸类强效利尿剂，须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂剂必须加大剂量必须加大剂量。l优降糖优降糖为磺酰脲类降血糖药，作用维持时间为磺酰脲类降血糖药，作用维持时间15h。肾功不全时，其体内活性代谢产物经肾。肾功不全时，其体内活性代谢产物经肾脏排出减少而蓄积，降血糖作用相对增强，易脏排出减少而蓄积，降血糖作用相对增强，易发生低血糖反应，故发生低血糖反应，故肾功不全及老年患者不宜肾功不全及老年患者不宜应用本品应用本品，可以改换其他作用时间较短的磺酰，可以改换其他作用时间较短的磺酰脲类（如格列吡嗪）。脲类（如格列吡嗪）。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响第二节第二节 疾病对药效学的影响疾病对药效学的影响一、疾病引起一、疾病引起受体数目受体数目变化变化二、疾病引起二、疾病引起机体敏感性机体敏感性变化变化三、疾病引起三、疾病引起受体后效应机制受体后效应机制变化变化疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响一、疾病引起受体数目变化一、疾病引起受体数目变化（一）高血压病（一）高血压病 长期内源性儿茶酚胺长期内源性儿茶酚胺 受体下调受体下调 对对-受体阻受体阻断剂敏感性断剂敏感性 血浆肾素水平血浆肾素水平 AT1受体下调受体下调 对对AT1受体拮抗受体拮抗剂敏感性剂敏感性 注意：注意：在应用受体拮抗药时，必须考虑内源性配体在应用受体拮抗药时，必须考虑内源性配体的浓度对受体的影响，适当调整用药剂量。的浓度对受体的影响，适当调整用药剂量。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响一、疾病引起受体数目变化一、疾病引起受体数目变化（二）支气管哮喘（二）支气管哮喘1、哮喘病人支气管平滑肌上、哮喘病人支气管平滑肌上-R数目及功能数目及功能 ，而，而-R功能功能 。因此因此-R激动剂与激动剂与-R受体拮抗剂合用受体拮抗剂合用疗效良好。疗效良好。2、支气管哮喘患者久用、支气管哮喘患者久用-R激动剂激动剂-R下调下调耐受耐受性。性。而对而对阻断剂十分敏感！阻断剂十分敏感！注意注意: 支气管哮喘病人不宜长期大剂量应用支气管哮喘病人不宜长期大剂量应用激动剂激动剂疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响一、疾病引起受体数目变化一、疾病引起受体数目变化（三）心力衰竭（三）心力衰竭心衰心衰心肌强心苷受体数量心肌强心苷受体数量 对强心苷敏感性对强心苷敏感性 心功能代偿期心功能代偿期交感兴奋交感兴奋NE浓度浓度 心肌心肌1-R下调下调（四）糖尿病（四）糖尿病胰岛素水平持续胰岛素水平持续 胰岛素受体数量胰岛素受体数量 老年肥胖症老年肥胖症胰岛素受体数量胰岛素受体数量 胰岛素抵抗胰岛素抵抗疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响糖尿病的胰岛素抵抗现象糖尿病的胰岛素抵抗现象 胰岛素抵抗胰岛素抵抗（insulin resistance）：胰岛素用量）：胰岛素用量200IU/d而没有明显的降血糖作用。而没有明显的降血糖作用。机制：机制：1、急性胰岛素抵抗急性胰岛素抵抗：见于糖尿病合并感染、创伤、手术、见于糖尿病合并感染、创伤、手术、酮症酸中毒等，由于酮症酸中毒等，由于血中拮抗胰岛素作用的物质增多、血中拮抗胰岛素作用的物质增多、pH值值 胰岛素与受体结合胰岛素与受体结合 、或妨碍、或妨碍G摄取与利用。摄取与利用。2、慢性胰岛素抵抗慢性胰岛素抵抗： 胰岛素抗体的产生；胰岛素抗体的产生； 老年、老年、肥胖、肢端肥大症、尿毒症患者胰岛素受体数目肥胖、肢端肥大症、尿毒症患者胰岛素受体数目 ；生长素、糖皮质激素、生长素、糖皮质激素、CA、胰高血糖素分泌过多，、胰高血糖素分泌过多，使组织对胰岛素不敏感。使组织对胰岛素不敏感。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响一、疾病引起受体数目变化一、疾病引起受体数目变化（五）其他疾病（五）其他疾病甲亢甲亢1-R数量明显数量明显 心脏对心脏对CA敏感性敏感性 ，故，故抗甲状腺药合用抗甲状腺药合用阻断药可迅速控制甲亢症状阻断药可迅速控制甲亢症状部分抑郁症部分抑郁症患者脑内及血小板患者脑内及血小板2-R 明显明显 ，TCAs能使能使2-R下调下调多数分裂症多数分裂症患者患者CNS中中DA受体数目受体数目 帕金森病帕金森病患者纹状体患者纹状体DA受体数量受体数量 疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响二、疾病引起机体敏感性变化二、疾病引起机体敏感性变化（一）肝脏疾病（一）肝脏疾病1、伪递质、伪递质(苯乙醇胺、羟苯醇胺苯乙醇胺、羟苯醇胺)结构与结构与NE相似相似中中枢功能抑制枢功能抑制对中枢抑制药敏感性对中枢抑制药敏感性 。2、肝细胞损伤、肝细胞损伤血浆假性血浆假性ChE 琥珀胆碱作用时琥珀胆碱作用时间间 ；体内；体内ACh 非去极化型肌松药作用非去极化型肌松药作用 。3、肝脏合成凝血因子、肝脏合成凝血因子 对抗凝血药敏感性对抗凝血药敏感性 疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响二、疾病引起机体敏感性变化二、疾病引起机体敏感性变化（二）肾脏疾病（肾功衰竭）（二）肾脏疾病（肾功衰竭）1、血容量、血容量 机体对机体对抗高血压药抗高血压药敏感性敏感性 。2、血脑屏障通透性、血脑屏障通透性 机体对机体对中枢抑制药中枢抑制药敏感性敏感性 ;3、凝血功能障碍、凝血功能障碍机体对机体对抗凝血药抗凝血药敏感性敏感性 ；4、ChE活性活性 机体对机体对胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂敏感性敏感性 ； 5、钾排泄、钾排泄 应用保钾利尿药、应用保钾利尿药、ACEI、AT1-R阻阻断药易引起高钾血症。断药易引起高钾血症。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响二、疾病引起机体敏感性变化二、疾病引起机体敏感性变化（三）心脏疾病（三）心脏疾病1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，用药必须谨慎！用药必须谨慎！3、窦房结功能低下时，对地高辛、窦房结功能低下时，对地高辛、阻断剂、维拉阻断剂、维拉帕米、地尔硫唑等敏感性帕米、地尔硫唑等敏感性 ，应禁用！，应禁用！疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响二、疾病引起机体敏感性变化二、疾病引起机体敏感性变化（三）心脏疾病（三）心脏疾病4、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也会、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也会增高，易引起心律失常。增高，易引起心律失常。如氨茶碱、左旋多巴、如氨茶碱、左旋多巴、 三环类抗抑郁药等。三环类抗抑郁药等。5、对药物敏感性的改变也可表现在治疗终止后，、对药物敏感性的改变也可表现在治疗终止后，如如冠心病冠心病久用久用阻断剂治疗停止后，对阻断剂治疗停止后，对激动剂的高激动剂的高敏性会持续数日敏性会持续数日，即使锻炼、激动都可能诱发心，即使锻炼、激动都可能诱发心绞痛甚至心梗。绞痛甚至心梗。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响三、疾病引起受体后效应机制的变化三、疾病引起受体后效应机制的变化受体后效应：受体后效应：是指药物作用于受体后，经一连串是指药物作用于受体后，经一连串的信号转导和放大最终引起效应器功能变化。的信号转导和放大最终引起效应器功能变化。强心苷作用机制：强心苷作用机制：与心肌细胞膜与心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶酶（强心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后（强心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制引起心肌收缩力效应机制引起心肌收缩力 等效应。等效应。病理因素可损害强心苷受体后效应机制病理因素可损害强心苷受体后效应机制：疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响三、疾病引起受体后效应机制的变化三、疾病引起受体后效应机制的变化不同病因所致的心衰，其受体后效应机制受损程不同病因所致的心衰，其受体后效应机制受损程度不同，因而应用强心苷的疗效也不同：度不同，因而应用强心苷的疗效也不同：u伴有心肌缺氧伴有心肌缺氧能量代谢障碍的心衰，受体后能量代谢障碍的心衰，受体后效应机制受损严重，应用强心肝疗效差、且易效应机制受损严重，应用强心肝疗效差、且易发生中毒。发生中毒。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响第三节第三节 疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则一、肝脏疾病时用药注意一、肝脏疾病时用药注意1、禁用或慎用：、禁用或慎用：诱发诱发/加重肝性脑病的药物、损害肝脏的加重肝性脑病的药物、损害肝脏的药物（表药物（表6-2）、经肝代谢活化后方能起效的药物；）、经肝代谢活化后方能起效的药物；2、慎用：、慎用：经肝代谢且不良反应多的药物（减少剂量或延经肝代谢且不良反应多的药物（减少剂量或延长给药间隔，从小剂量开始，谨慎地逐渐加量）长给药间隔，从小剂量开始，谨慎地逐渐加量）;3、尽量选用、尽量选用不经肝清除又对肝无毒的药物；必须使用治不经肝清除又对肝无毒的药物；必须使用治疗窗窄、毒性大的、或有肝毒性的药物时，需进行疗窗窄、毒性大的、或有肝毒性的药物时，需进行TDM及严密的生化监护；及严密的生化监护；4、评价用药效益和风险、评价用药效益和风险，若风险大于效益则勿用。，若风险大于效益则勿用。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响第三节第三节 疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则二、肾功不全时用药注意二、肾功不全时用药注意1、选用：、选用：在低浓度即可生效、疗效易衡量判断、在低浓度即可生效、疗效易衡量判断、或毒性较低、或毒副反应易辨认、经肾外途径或毒性较低、或毒副反应易辨认、经肾外途径消除的药物。消除的药物。2、避免应用：、避免应用：毒性较大的药物，必须应用时应选毒性较大的药物，必须应用时应选择择t1/2 短的药物、或采用间歇疗法。短的药物、或采用间歇疗法。3、禁用或慎用：、禁用或慎用：有直接肾毒性的药物、易引起肾有直接肾毒性的药物、易引起肾免疫性损伤的药物、四环素类和皮质类固醇等。免疫性损伤的药物、四环素类和皮质类固醇等。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响第三节第三节 疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则二、肾功不全时用药注意二、肾功不全时用药注意选用：选用：在低浓度即可生效、疗效易衡量判断、或毒在低浓度即可生效、疗效易衡量判断、或毒性较低、或毒副反应易辨认、经肾外途径消除的性较低、或毒副反应易辨认、经肾外途径消除的药物。药物。避免应用：避免应用：毒性较大的药物，必须应用时应选择毒性较大的药物，必须应用时应选择t1/2 短的药物、或采用间歇疗法。短的药物、或采用间歇疗法。禁用或慎用：禁用或慎用：有直接肾毒性的药物、易引起肾免疫有直接肾毒性的药物、易引起肾免疫性损伤的药物、四环素类和皮质类固醇等。性损伤的药物、四环素类和皮质类固醇等。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响肾功能减退时给药方案的调整肾功能减退时给药方案的调整肾功能肾功能 时，主要调整给药间隔或维持量，一般不调整负时，主要调整给药间隔或维持量，一般不调整负荷量。调整方案公式：荷量。调整方案公式： Xr = X0 Kr / K， r = K / KrX0、K 分别为正常人的剂量、给药间隔和消除速率常数分别为正常人的剂量、给药间隔和消除速率常数（K 可由文献查到）可由文献查到）Xr、r 、Kr，分别为肾功减退病人的剂量、给药间隔和消除，分别为肾功减退病人的剂量、给药间隔和消除速率常数，速率常数， Kr可由病人测得或通过测定病人肌酐清除率并可由病人测得或通过测定病人肌酐清除率并按公式推算：按公式推算： Kr = K + CLcr为比例常数，为比例常数， CLcr为内源性肌酐清除率，为内源性肌酐清除率， K为肾外清除速为肾外清除速率常数，率常数， 和和K均可由表均可由表6-3查到。查到。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响肾功能减退时给药方案的调整肾功能减退时给药方案的调整1、Xr = X0 Kr / K， 2、r = K / Kr3、Kr = K + CLcr4、CLcr = Ucr / Scr V (CLcr: 肌酐清除率肌酐清除率; Ucr: 尿肌酐尿肌酐; Scr: 血肌酐血肌酐; V:每分钟尿量每分钟尿量ml/min)疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响三、循环障碍疾病用药注意三、循环障碍疾病用药注意1、周围循环衰竭时、周围循环衰竭时(心衰、休克等心衰、休克等)，紧急用药必须静脉注射，紧急用药必须静脉注射，但静注速度要慢。但静注速度要慢。2、严重心衰或休克时组织灌流量不足、严重心衰或休克时组织灌流量不足Vd 重要器官及重要器官及血药浓度血药浓度 ；肝肾血流量；肝肾血流量 药物消除药物消除t1/2 ；3、心脏疾病会改变器官对药物敏感性，如心梗时心肌对氨茶、心脏疾病会改变器官对药物敏感性，如心梗时心肌对氨茶碱、碱、L-多巴、多巴、激动剂及三环类抗抑郁药敏感性激动剂及三环类抗抑郁药敏感性 ；窦房结；窦房结功能低下的患者对降低心肌自律性的药物敏感性功能低下的患者对降低心肌自律性的药物敏感性 。4、心衰患者对负性肌力药物极其敏感，易导致心功能损害。、心衰患者对负性肌力药物极其敏感，易导致心功能损害。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响学习要求学习要求掌握：掌握：肝、肾和循环障碍性疾病时用要注意及肝、肾和循环障碍性疾病时用要注意及给药方案的调整。给药方案的调整。熟悉：熟悉：疾病对药物体内过程和药物效应影响的疾病对药物体内过程和药物效应影响的主要方式及机制；主要方式及机制；了解：了解：疾病影响药动学、药效学的典型实例。疾病影响药动学、药效学的典型实例。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响心衰病例用药分析心衰病例用药分析l 患者，女，53岁。9年前开始有发热、双膝关节疼痛、劳动后心悸气短。近3年来，患者活动后心慌气短加重，剧烈活动后尤甚，仅能胜任一般轻工作，还经常伴有全身疼痛。当地医院诊断为“风湿性心脏病”。近半年来，病人病情加重，经常心慌、气促、咳嗽、下肢浮肿，有时痰中带血。曾在当地医院用青霉素、链霉素、双氢克尿塞、速尿、地高辛治疗，症状有所缓解。近日来，症状明显加重，稍动即喘、呼吸困难、不能平卧、尿少。当地医院诊断为风湿性心脏病，二尖瓣狭窄和心衰。用毒毛花苷K和西地兰抢救，并给予双氢克尿塞。3天前因转院，为防止途中劳累症状加重，病人自行口服地高辛0.5mg，每日3次，强的松5mg，每日3次。昨天，病人感觉心悸、胸闷不适，恶心呕吐2次。今晨，病人继续口服地高辛和强的松1次，恶心呕吐更甚，来院就诊。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响心衰病例用药分析心衰病例用药分析查体：查体： BP100/70mmHg，T36.8，脉搏，脉搏132次次/分，呼吸分，呼吸34次次/分。二尖瓣面容（两颊紫红，口唇轻度紫绀），颈分。二尖瓣面容（两颊紫红，口唇轻度紫绀），颈静脉怒张，肝于肋下静脉怒张，肝于肋下4cm，肝颈逆流征（，肝颈逆流征（+）。心尖部可）。心尖部可闻及闻及级收缩期杂音和中度舒张期杂音。心电图显示心律级收缩期杂音和中度舒张期杂音。心电图显示心律不齐，二联律，心率不齐，二联律，心率140次次/分。化验：血钾分。化验：血钾3.12mmol/L，血钠血钠130 mmol/L。诊断：诊断：风湿性心脏病（二尖瓣狭窄），心功能不全风湿性心脏病（二尖瓣狭窄），心功能不全级，级，洋地黄中毒。洋地黄中毒。治疗：治疗：当日即用当日即用利多卡因利多卡因200mg，静脉点滴，未见效果。，静脉点滴，未见效果。加用加用氢考氢考12.5mg，口服，口服10%枸橼酸钾枸橼酸钾20ml，5%GS 500ml内加内加10%KCl 15ml静脉点滴。次日，心率仍快，血钠静脉点滴。次日，心率仍快，血钠135 mmol/L，血钾，血钾3.17mmol/L，继续补钾。，继续补钾。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响心衰病例用药分析心衰病例用药分析【讨论讨论】1、该病例存在哪些用药问题？、该病例存在哪些用药问题？2、对该病人所患疾病如何继续治疗？、对该病人所患疾病如何继续治疗？可选用哪些药物？可选用哪些药物？要求：写出书面分析报告；要求：写出书面分析报告； 列出继续治疗可选择的药物。列出继续治疗可选择的药物。疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响