新型新型(xnxng)(xnxng)卵巢癌标记物卵巢癌标记物HE4的研究进展的研究进展崔崔 恒恒北京大学人民医院北京大学人民医院妇科妇科(fk)(fk)肿瘤中心肿瘤中心第一页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院世界世界(shji)(shji)范围统计资料范围统计资料 癌癌 新发新发 死亡死亡(swng)(swng) 宫颈宫颈宫颈宫颈 470,000 230,000 卵巢卵巢 190,000 114,000 内膜内膜 188,000 45,000第二页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院美国美国(mi u)2008第三页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院第四页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院卵巢癌的现状卵巢癌的现状(xinzhung)(xinzhung)n n一个难题：无成熟的早期诊断方法；一个难题：无成熟的早期诊断方法；n n二个二个70%：确诊时约：确诊时约：确诊时约：确诊时约70%70%已属晚期；治疗后已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%70%最终将复发；最终将复发；n n三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、紫杉醇术、紫杉醇+卡铂化疗方案卡铂化疗方案卡铂化疗方案卡铂化疗方案n n四个焦点：保留生育四个焦点：保留生育(shngy)(shngy)/生理功能、早生理功能、早期的辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断期的辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断和治疗和治疗第五页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院卵巢癌的诊断卵巢癌的诊断(zhndun)(zhndun)策略策略-早期诊断早期诊断n n卵卵卵卵巢巢巢巢癌癌癌癌的的的的早早早早期期期期诊诊诊诊断断断断一一一一直直直直是是是是卵卵卵卵巢巢巢巢癌癌癌癌研研研研究究究究中中中中最最最最具挑战性的课题具挑战性的课题具挑战性的课题具挑战性的课题(kt)(kt)n n肿瘤诊断的三大支柱肿瘤诊断的三大支柱肿瘤诊断的三大支柱肿瘤诊断的三大支柱n n图像诊断：图像诊断：图像诊断：图像诊断：B B超超超超 CTCT、MRIMRI PET/CTPET/CTn n血液与体液检测：肿瘤标记物血液与体液检测：肿瘤标记物血液与体液检测：肿瘤标记物血液与体液检测：肿瘤标记物n n细胞学与组织学诊断细胞学与组织学诊断细胞学与组织学诊断细胞学与组织学诊断第六页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院现阶段卵巢癌的诊断现阶段卵巢癌的诊断(zhndun)n n目前常用的诊断方法包括：目前常用的诊断方法包括：1）妇科三合诊；）妇科三合诊；2）阴式彩色）阴式彩色B超；超；3）血清）血清CA125的检测的检测(ji(ji n n c)c)；4）计算机断层扫描（）计算机断层扫描（CT）、磁共振）、磁共振成像（成像（MRI）、正电子发射断层扫描（）、正电子发射断层扫描（）、正电子发射断层扫描（）、正电子发射断层扫描（PETPET或或或或PET/CT）等）等第七页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院关于诊断正在研究中的有：关于诊断正在研究中的有：n n放射免疫显像（放射免疫显像（RII）n n新的或多种血清标记物的检测新的或多种血清标记物的检测n n血清中卵巢癌特异抗体的检测血清中卵巢癌特异抗体的检测血清中卵巢癌特异抗体的检测血清中卵巢癌特异抗体的检测n n恶性肿瘤危险指数评分（恶性肿瘤危险指数评分（RMI)n n癌癌基基因因和和抗抗癌癌基基因因突突变变的的检检测测，特特别别(tbi)(tbi)是与遗传相关基因的检测（芯片）是与遗传相关基因的检测（芯片）n n发现和寻找新的特异抗原和基因发现和寻找新的特异抗原和基因发现和寻找新的特异抗原和基因发现和寻找新的特异抗原和基因第八页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院肿瘤标记肿瘤标记(bioj)物的定义物的定义n n与肿瘤相关的抗原或某种生物活性物质与肿瘤相关的抗原或某种生物活性物质(wzh)(wzh)n n 肿瘤细胞异常表达肿瘤细胞异常表达n n 反映癌变发生、发展过程反映癌变发生、发展过程n n 可被检出可被检出第九页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院有效的肿瘤有效的肿瘤(zhngli)标记物标记物n n特异性强特异性强n n敏感性高敏感性高n n交叉反应交叉反应(fnyng)(fnyng)小小n n早期诊断率高早期诊断率高n n随病情变化监测值变化明显随病情变化监测值变化明显随病情变化监测值变化明显随病情变化监测值变化明显第十页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院临床临床(ln chun)应用应用n n 肿瘤诊断及鉴别诊断肿瘤诊断及鉴别诊断n n 肿瘤残存肿瘤残存n n 复发的预测及复发部位监测复发的预测及复发部位监测n n 疗效观察及预后评估疗效观察及预后评估n n 对无症状早期对无症状早期(zoq)(zoq)癌及高危人群的筛查癌及高危人群的筛查 第十一页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院血清肿瘤血清肿瘤(zhngli)(zhngli)(zhngli)(zhngli)标志物的检测标志物的检测n nCA125CA125CA125CA125是是是是应应应应用用用用最最最最多多多多的的的的卵卵卵卵巢巢巢巢癌癌癌癌血血血血清清清清肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤标标标标志志志志物物物物，特特特特别别别别是是是是最最最最常常常常用用用用的监测卵巢癌复发的指标的监测卵巢癌复发的指标的监测卵巢癌复发的指标的监测卵巢癌复发的指标(zhbio)(zhbio)(zhbio)(zhbio)。n n期期期期卵卵卵卵巢巢巢巢癌癌癌癌患患患患者者者者仅仅仅仅有有有有约约约约30-50% 30-50% 30-50% 30-50% 35u/ml35u/ml35u/ml35u/ml，监监监监测测测测复复复复发发发发的的的的敏敏敏敏感性、特异性、阳性预测值分别为感性、特异性、阳性预测值分别为感性、特异性、阳性预测值分别为感性、特异性、阳性预测值分别为79797979、95959595、100100100100。 n n1 1 1 1健健健健康康康康妇妇妇妇女女女女、3 3 3 3良良良良性性性性卵卵卵卵巢巢巢巢肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤、6 6 6 6非非非非卵卵卵卵巢巢巢巢相相相相关关关关的的的的良良良良性性性性疾疾疾疾病病病病可可可可有有有有血血血血清清清清CA125CA125CA125CA125水水水水平平平平升升升升高高高高。在在在在子子子子宫宫宫宫内内内内膜膜膜膜异异异异位位位位症症症症、盆盆盆盆腔结核、炎症等甚至高达腔结核、炎症等甚至高达腔结核、炎症等甚至高达腔结核、炎症等甚至高达50-70%50-70%50-70%50-70%第十二页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院卵巢癌相关卵巢癌相关(xinggun)(xinggun)的其它标志物的其它标志物n n基因分析和组织化学分析已发现许多基因分析和组织化学分析已发现许多基因分析和组织化学分析已发现许多基因分析和组织化学分析已发现许多(xdu)(xdu)新的可能与卵巢癌相关的新的可能与卵巢癌相关的新的可能与卵巢癌相关的新的可能与卵巢癌相关的标志物标志物标志物标志物n nMUC1MUC1n nKallikreinsKallikreins：hK4, hK6, hK8, hK10hK4, hK6, hK8, hK10n nMesothelinMesothelinn nAntileukoproteinase 1 (ALP1)Antileukoproteinase 1 (ALP1)n nOsteopontinOsteopontinn nVEGFVEGFn nS100A1S100A1n nInhibinInhibinn nLPALPAn nB7-H4B7-H4n nHE4HE4，表达上调在卵巢癌中最常见，且在早、晚期患者中表达上调在卵巢癌中最常见，且在早、晚期患者中表达上调在卵巢癌中最常见，且在早、晚期患者中表达上调在卵巢癌中最常见，且在早、晚期患者中mRNAmRNA和蛋白的表达均上调。和蛋白的表达均上调。和蛋白的表达均上调。和蛋白的表达均上调。第十三页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4n nHE4 HE4 （Human Epididymis Secretory Protein 4,Human Epididymis Secretory Protein 4,人附睾分人附睾分人附睾分人附睾分泌蛋白泌蛋白泌蛋白泌蛋白4 4） n n19911991年由年由年由年由KirchhoffKirchhoff等从人的附睾中克隆出等从人的附睾中克隆出等从人的附睾中克隆出等从人的附睾中克隆出cDNAcDNA，基因定，基因定，基因定，基因定位在染色体位在染色体位在染色体位在染色体 20q12-q13.120q12-q13.1，全长为，全长为，全长为，全长为12kb12kb左右，由左右，由左右，由左右，由5 5个外显子个外显子个外显子个外显子和和和和4 4个内含子组成，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制个内含子组成，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制个内含子组成，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制个内含子组成，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，是一种酸性蛋白质。剂有很高的同源性，是一种酸性蛋白质。剂有很高的同源性，是一种酸性蛋白质。剂有很高的同源性，是一种酸性蛋白质。n1999年年Schummer等发现等发现HE4 mRNA在卵巢癌组织中高在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中表达，而在癌旁组织中 不表达。不表达。HE4在恶性肿瘤中的在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌、子宫高表达多见于卵巢癌、子宫(zgng)内膜癌，少见于肺腺癌及内膜癌，少见于肺腺癌及间皮瘤。间皮瘤。第十四页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4在早期（在早期（I期）的卵巢癌中的敏感性及检期）的卵巢癌中的敏感性及检测卵巢癌总的敏感性均高于测卵巢癌总的敏感性均高于CA125，是卵巢癌，是卵巢癌敏感及特异的标志物，可用于对卵巢癌的早期诊敏感及特异的标志物，可用于对卵巢癌的早期诊断及辅助监控卵巢癌患者断及辅助监控卵巢癌患者(hunzh)的治疗情况。的治疗情况。 英国的一项研究对英国的一项研究对英国的一项研究对英国的一项研究对200，000妇女用妇女用30多种肿瘤标多种肿瘤标记物分别单独或与记物分别单独或与CA125联合进行卵巢癌筛查，联合进行卵巢癌筛查，联合进行卵巢癌筛查，联合进行卵巢癌筛查，HE4HE4可以使诊断卵巢癌的敏感度和特异度可以使诊断卵巢癌的敏感度和特异度提高提高 第十五页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院Biochemistry of HE4HE4 - Human Epidiymis secretory protein 4HE4 - Human Epidiymis secretory protein 4n nMember of the WAP-gene family of protease Member of the WAP-gene family of protease inhibitors inhibitors (new name WFDC-gene family)(new name WFDC-gene family)n nCharacterized by an approx 50 aa sequence with Characterized by an approx 50 aa sequence with 8 highly conserved cysteine residues that form 4 8 highly conserved cysteine residues that form 4 disulphide bridges.disulphide bridges.n nWFDC (Whey Acidic Protein Four Disulphide Core)WFDC (Whey Acidic Protein Four Disulphide Core)n nTumour associated WFDC-proteinsTumour associated WFDC-proteinsn nALP1, Elafin, HE4 (WFDC2), PS20 (WFDC1)ALP1, Elafin, HE4 (WFDC2), PS20 (WFDC1)Chromosome 20q12- q13.1 contains a locus with several members of the WFDC family.Amplified in several cancers: ovarian, breast, Colon, pancreatic, lung cancerWFDC gene locus第十六页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4 mRNA expression profileRestricted expression profile in normal tissueExpressed in normal epididymis, and epithelia of the respiratory and reproductive tract Tumor-restricted expression in ovarian cancer 90 % of serous ovarian cancerHE4 mRNA highly expressed in lung adenocarcinomas 60 % high expression in AdC150pM150pMCUTOFF=73.7pMCUTOFF=73.7pMCUTOFF=150pCUTOFF=150pMM上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌96968 81414747491.791.7（88/9688/96）77.1%(74/96)77.1%(74/96)盆腔良性疾病盆腔良性疾病30530526226240403 314.1%(43/305)14.1%(43/305)0.98%(3/305)0.98%(3/305)非盆腔良性疾病非盆腔良性疾病9595626232321 134.7%(33/95)34.7%(33/95)1.05%(1/95)1.05%(1/95)其它肿瘤患者其它肿瘤患者9898626233333 336.7%(36/98)36.7%(36/98)3.1%(3/98)3.1%(3/98)健康人群健康人群36336334534518180 04.95%(18/363)4.95%(18/363)0 0干扰样本干扰样本11011089891010111119.1%(21/110)19.1%(21/110)10%(11/110)10%(11/110)说明说明(shumng)：在干扰样本中，提示高胆红素可能对：在干扰样本中，提示高胆红素可能对HE4的检测有干扰，与国外研究结果的检测有干扰，与国外研究结果 一致。一致。第三十五页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4在卵巢癌恶性肿瘤中的在卵巢癌恶性肿瘤中的动态监测动态监测(jin c)的评价的评价n动态监测动态监测HE4浓度变化要求：浓度变化要求：n为了为了避免试剂检测中存在的偏差，避免试剂检测中存在的偏差，选择选择2.5倍的最大精密度倍的最大精密度(CV)作为作为HE4浓度变化的指标。浓度变化的指标。HE4的阳性变化（阳转）的阳性变化（阳转）/阴性变化（阴阴性变化（阴转）为当前结果比前一测试结果的测定值升高或者降低至少转）为当前结果比前一测试结果的测定值升高或者降低至少2.5倍最大倍最大CV。n动态监测样本：动态监测样本：n 多中心临床动态监测评价多中心临床动态监测评价(pngji)，共收集，共收集34例上皮性卵巢癌患例上皮性卵巢癌患者的者的64份血清。份血清。n 32例患者同时收集了术前、术后样本。例患者同时收集了术前、术后样本。n 2例患者动态监测均为术后样本。例患者动态监测均为术后样本。第三十六页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4浓度变化与病程浓度变化与病程(bngchng)发展情况统发展情况统计计HE4HE4浓度变化浓度变化浓度变化浓度变化恶化恶化恶化恶化无恶化无恶化无恶化无恶化合计合计合计合计阳转阳转阳转阳转0 03 33 3无阳转无阳转无阳转无阳转0 061616161合计合计合计合计0 064646464临床动态临床动态(dngti)监测符合率监测符合率: 61/64=95.3%，HE4 可以用于上皮性卵巢可以用于上皮性卵巢癌的疗效监测。癌的疗效监测。第三十七页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院32例患者术前例患者术前/ /术后术后HE4HE4浓度浓度(nngd)(nngd)变化图变化图 备注：备注：HE4HE4浓度变化浓度变化(binhu)(binhu)值值= =（手术后（手术后HE4HE4浓度浓度- -手术前手术前HE4HE4浓度）浓度）/ /手术前手术前HE4HE4浓度浓度100%100% 其中其中1-251-25号为阴转样本，号为阴转样本，26-3226-32号为非阴转样本。号为非阴转样本。 -120.00%-100.00%-80.00%-60.00%-40.00%-20.00%0.00%20.00%123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32卵巢癌患者姓名HE4浓度变化值（%）第三十八页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4 EIA精密度的评价精密度的评价(pngji) n三家临床医院测定的三家临床医院测定的3份高、中、低临床样本份高、中、低临床样本结果分别结果分别(fnbi)进行汇总分析进行汇总分析n每份样本有每份样本有30次检测结果，分别计算次检测结果，分别计算CV值，值，CV值均低于值均低于15%n符合临床试验方案要求。符合临床试验方案要求。第三十九页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4在交界在交界(jioji)性肿瘤的浓度分布性肿瘤的浓度分布n临床试验过程中共检测临床试验过程中共检测(jin c)了了10例交界性肿瘤，例交界性肿瘤，其中其中2例例HE4浓度分布为浓度分布为150-300pM，3例为例为73.7-150pM，5例低于例低于73.7pM。第四十页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院研究研究(ynji)结果结果n当以当以73.7 pM作为作为CUT-OFF值时，临床在进行诊断中如值时，临床在进行诊断中如果能结合其它的临床诊断方法，可以大大提高对上果能结合其它的临床诊断方法，可以大大提高对上皮性卵巢癌病人的诊断率，避免漏检，以免贻误患皮性卵巢癌病人的诊断率，避免漏检，以免贻误患者的治疗。者的治疗。 n当以当以150 pM作为作为CUT-OFF值时，值时，HE4在健康人群及良性在健康人群及良性疾患等对照组中的具高特异性，能有效的鉴别诊断卵巢良、疾患等对照组中的具高特异性，能有效的鉴别诊断卵巢良、恶性肿瘤，为临床上皮性卵巢癌的辅助诊断提供有力帮助。恶性肿瘤，为临床上皮性卵巢癌的辅助诊断提供有力帮助。nHE4浓度变化与病情发展浓度变化与病情发展(fzhn)间的一致性为间的一致性为95.3% (61/64)，说明，说明HE4 EIA可以用于上皮性卵巢癌的疗效监可以用于上皮性卵巢癌的疗效监测。测。n精密度试验结果提示证明试剂盒性能可靠、方法稳精密度试验结果提示证明试剂盒性能可靠、方法稳定。定。 第四十一页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4与与CA125血清血清(xuqng)(xuqng)检测比较检测比较（北京大学人民医院）（北京大学人民医院）（北京大学人民医院）（北京大学人民医院） 总例数总例数总例数总例数 HE4(pmol/L) CA125 (ku/L) P HE4(pmol/L) CA125 (ku/L) P 值值值值 中位数中位数中位数中位数( (范围范围范围范围) ) 阳性率阳性率阳性率阳性率 中位数中位数中位数中位数( (范围范围范围范围) ) 阳性率阳性率阳性率阳性率 卵巢恶性肿瘤卵巢恶性肿瘤卵巢恶性肿瘤卵巢恶性肿瘤 30 243.8( 27.31306.2) 63.3% 601.4(6.2797.6) 86.7% 0.03 30 243.8( 27.31306.2) 63.3% 601.4(6.2797.6) 86.7% 0.03 卵巢良性卵巢良性卵巢良性卵巢良性(lin(lin xn xn ) )疾病疾病疾病疾病 卵巢良性肿瘤卵巢良性肿瘤卵巢良性肿瘤卵巢良性肿瘤 45 24.7(8 65.7) 0 12.0(2.8735.5) 8.9% 0.058 45 24.7(8 65.7) 0 12.0(2.8735.5) 8.9% 0.058 子宫内膜异位子宫内膜异位子宫内膜异位子宫内膜异位 57 38.3(6.567.3) 0 52.9(8.9 644.9) 56.1% 0.00057 38.3(6.567.3) 0 52.9(8.9 644.9) 56.1% 0.000 盆腔炎性疾病盆腔炎性疾病盆腔炎性疾病盆腔炎性疾病 8 26.5(11 36.7) 0 41.3(6.3741.6) 62.5% 0.0008 26.5(11 36.7) 0 41.3(6.3741.6) 62.5% 0.000 健康人健康人健康人健康人 137 32.4(19.4107.2) 0 11.1(1.428.8) 0 /137 32.4(19.4107.2) 0 11.1(1.428.8) 0 /第四十二页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院n nAllard Allard 在在在在20082008年年年年ASCOASCO会议上报道，对会议上报道，对会议上报道，对会议上报道，对8080例上皮性例上皮性例上皮性例上皮性卵巢癌患者经过治疗后监测复发的卵巢癌患者经过治疗后监测复发的卵巢癌患者经过治疗后监测复发的卵巢癌患者经过治疗后监测复发的434434个血清样本，个血清样本，个血清样本，个血清样本，分别检测其分别检测其分别检测其分别检测其CA125CA125和和和和HE4HE4，临床用，临床用，临床用，临床用CTCT影像学来判断影像学来判断影像学来判断影像学来判断肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤(zh(zh ngli)ngli)大小和复发。结果大小和复发。结果大小和复发。结果大小和复发。结果 CA125 CA125 或或或或HE4 HE4 联合应联合应联合应联合应用与临床一致性较高，为用与临床一致性较高，为用与临床一致性较高，为用与临床一致性较高，为 83.8% (67/80)83.8% (67/80)。n n连续动态监测临床符合率：连续动态监测临床符合率：连续动态监测临床符合率：连续动态监测临床符合率： CA125CA125 78.8% (63/80)78.8% (63/80)； HE4 76.2% (61/80). HE4 76.2% (61/80). n n CA125 CA125 不符时不符时不符时不符时, HE4, HE4符合率符合率符合率符合率 23.5% (4/17).23.5% (4/17).；HE4 HE4 不不不不符时符时符时符时 CA125 CA125 符合率符合率符合率符合率 31.6% (6/19). 31.6% (6/19). n n联合联合联合联合 CA125 or HE4 CA125 or HE4 临床符合率临床符合率临床符合率临床符合率 83.8% (67/80). 83.8% (67/80). 第四十三页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院1 out of 5 women will be diagnosed with an adnexal mass during their lifetime15 - 10% of women will have surgery for an ovarian neoplasm 13 - 21% of these masses will be malignant由妇科肿瘤专科医生施行手术将改善由妇科肿瘤专科医生施行手术将改善(gishn)卵巢癌的预后卵巢癌的预后问题是：问题是：How do we identify malignant pelvic masses from benign masses?术前确诊术前确诊(quzhn)可改善卵巢癌预后可改善卵巢癌预后第四十四页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院Improved survival with surgery by ovarian cancer specialistsPaulsen et al, Int J Gynecol Ca, 2006: 16; 11-17C- 45C- 45TH: Teaching hospitalNTH: Nonteaching hospitalnType of Surgeon Impacts Survival ratesnType of Hospital Impacts Survival rates第四十五页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院第四十六页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院 ROMAPremenopausal women Predictive Index (PI) = -12.0 + 2.38*LNHE4 + 0.0626*LNCA125 Postmenopausal womenPredictive Index (PI) = -8.09 + 1.04*LNHE4 + 0.732*LN CA125 ROMA value = expPI / 1 + expPI x 100 Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) valueEstimate of the risk of ovarian cancer given that the patient had a pelvic mass; their HE4 and CA125 values; and their menopausal status 第四十七页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院Biomarker and ROMA Scatterplot第四十八页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院ROMA Validation trial - ConclusionsAt a specificity of 75%, the overall sensitivity for EOC+LMP was 89% Overall sensitivity for EOC was 94%Pre-menopausal women 89%Post-menopausal women 95%NPV 94% for EOC+LMP in Pre- and postmenopausal women combinedNPV 97% for EOC17/279 (6%) patients classified as low risk had EOC or LMP9/17 had LMP tumor1 (0.4%) had late stage (III/IV) cancerROMA effectively stratifies patients with pelvic mass into groups with low and high risk of having epithelial ovarian cancer第四十九页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院C- 50ROMA vs RMIRisk of Malignancy Index (RMI)RMI = U x M x serum CA 125 levelU= 0 for imaging score of 0= 1 for imaging score of 1= 3 for imaging score of 2-5M= 1 if premenopausal= 3 if postmenopausalJacobs I et al. Br J Obstet Gynecol.1990; 97:992-929.第五十页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院ROMA has increased sensitivity compared with RMIPre & PostMenopausalBenign (n = 315) vs EOC (n = 124)Sensitivity* (95% CI)Specificity (95% CI)RMI85% (77% to 90%)75% (70% to 80%)ROMA94% (89% to 98%)75% (70% to 80%)Benign and EOC: All Stages*Two Sample Test of Equality of Proportions p=0.0129CI: Confidence Interval第五十一页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院ROMA Has Increased Sensitivity vs RMI For Early Stage CancerPre & PostMenopausalBenign (n=315) vs Stage I-II EOC (n=35)Sensitivity* (95% CI)Specificity (95% CI)RMI66% (48% to 81%)75% (70% to 80%)ROMA86% (70% to 95%)75% (70% to 80%)Benign and EOC: Stage I & II*Two Sample Test of Equality of Proportions p=0.0510CI: Confidence Interval第五十二页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院表表 患者患者(hunzh)被被ROMA划分为高危组和低危组的分布划分为高危组和低危组的分布 月经状态月经状态 疾病疾病 高危高危(例例 ) 低危低危(例例) 合计合计(例例) 敏感性敏感性(%) 特异性特异性(%) PPV (%) NPV (%) 绝经后绝经后 恶性恶性 35 2 37 EOC 28 0 28 良性良性 4 8 12 合计合计a 32 8 40 100.0 66.7 87.5 100.0 合计合计b 39 10 49 94.6 66.7 89.7 80.0 绝经前绝经前 恶性恶性 12 4 16 EOC 8 0 8 良性良性 23 103 126 合计合计a 31 103 134 100.0 81.7 25.8 100.0 合计合计b 35 107 142 75.0 81.7 22.9 96.3 全部全部(qunb) 恶性恶性 47 6 53 EOC 36 0 36 良性良性 27 111 138 合计合计a 63 111 174 100.0 80.4 57.1 100.0 合计合计b 74 117 191 88.7 80.4 63.5 94.9 a：指：指EOC与良性肿瘤的合计，与良性肿瘤的合计，b：指恶性肿瘤与良性肿瘤的合计：指恶性肿瘤与良性肿瘤的合计 第五十三页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4 Clinical InvestigationsnItalynMestre-Venice Pelvic massnMilano Pelvic massnBrescia Endometrial cancernRoma Ongoing real life studynNorwaynOslo Many biobank studiesnSwedennStockholm Biobank pelvic massnBrasilnSao Paolo Ovarian cancernBelgiumnLeuven Pelvic mass第五十四页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4 Clinical InvestigationsnHE4用于卵巢癌的动态监测和对复发的诊断用于卵巢癌的动态监测和对复发的诊断(zhndun)n血清血清HE4与与CA125联合检测用于鉴别卵巢癌和联合检测用于鉴别卵巢癌和卵巢子宫内膜异位症卵巢子宫内膜异位症n血清血清HE4 检测用于子宫内膜癌的诊断和随访检测用于子宫内膜癌的诊断和随访n血清血清HE4用于肺癌的诊断用于肺癌的诊断 第五十五页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院HE4联合联合CA125鉴别鉴别(jinbi)诊断子宫内膜异位症和卵巢癌诊断子宫内膜异位症和卵巢癌nHE4的编码基因的编码基因WFDC2主要在卵巢子宫内主要在卵巢子宫内膜样癌、子宫内膜癌中有表达膜样癌、子宫内膜癌中有表达, 并且在正常并且在正常(zhngchng)的子宫内膜腺体中也有表达，但是在的子宫内膜腺体中也有表达，但是在子宫内膜异位病灶中是否有表达尚不明确，子宫内膜异位病灶中是否有表达尚不明确，第五十六页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院n我们实验室最检测了我们实验室最检测了57例卵巢子宫内膜异位例卵巢子宫内膜异位症患者血浆中症患者血浆中HE4和和CA125的浓度。数据结的浓度。数据结果与果与49例卵巢癌，例卵巢癌，60例卵巢良性肿物例卵巢良性肿物(zhn w)，50例健康对照作对比，初步探讨血清人附睾例健康对照作对比，初步探讨血清人附睾分泌蛋白分泌蛋白4(HE4)和和CA125水平检测在鉴别诊水平检测在鉴别诊断子宫内膜异位症和卵巢癌的价值。断子宫内膜异位症和卵巢癌的价值。第五十七页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院（1）CA125在各组中的中位数在各组中的中位数 （2）HE4在各组中的中位数在各组中的中位数 第五十八页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院n 在子宫在子宫(zgng)内膜异位症中内膜异位症中 在卵巢癌中在卵巢癌中n HE4和和CA125无相关性无相关性 HE4和和CA125有相关性有相关性r=0.14P=0.125r=0.475P0.05第五十九页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院n卵巢卵巢(luncho)子宫内膜异位囊肿以正常为参照子宫内膜异位囊肿以正常为参照 卵巢卵巢(luncho)子宫内膜异位囊肿以良性子宫内膜异位囊肿以良性肿物为参照肿物为参照nHE4:ROC-AUC0.5无诊断意义无诊断意义 HE4:ROC-AUC0.5无诊断意义无诊断意义HE4:ROC-AUC =0.453 HE4:ROC-AUC =0.453 第六十页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院n卵巢卵巢(luncho)癌以卵巢癌以卵巢(luncho)子宫内膜异位囊肿为参照子宫内膜异位囊肿为参照 HE4:ROC-AUC=0.933 HE4:ROC-AUC=0.933 CA125:ROC-AUC=0.821 HE4+CA125 :ROC-AUC=0.936 第六十一页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院nHE4和和CA125联合诊断联合诊断nCA125可以可以(ky)排除良性卵巢肿物和盆腔子宫内膜异位症，但是不能鉴别卵巢子宫内膜异位囊肿和卵巢癌排除良性卵巢肿物和盆腔子宫内膜异位症，但是不能鉴别卵巢子宫内膜异位囊肿和卵巢癌nHE4对卵巢癌有高度的敏感性，因此可以将卵巢子宫内膜异位囊肿和卵巢癌区分开对卵巢癌有高度的敏感性，因此可以将卵巢子宫内膜异位囊肿和卵巢癌区分开第六十二页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院相同(xin tn)特异度下的敏感度第六十三页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院n因此，因此，HE4联合联合CA125可作为子宫内膜异位可作为子宫内膜异位囊肿和卵巢癌的鉴别诊断依据囊肿和卵巢癌的鉴别诊断依据n对超声显示有盆腔包块的患者：对超声显示有盆腔包块的患者：nHE4和和CA125水平同时水平同时(tngsh)升高提示卵巢癌可能；升高提示卵巢癌可能；nCA125升高升高HE4无明显升高提示卵巢子宫内膜异位可无明显升高提示卵巢子宫内膜异位可能；能；第六十四页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院 HE4作为卵巢癌、子宫内膜异位症和其他恶作为卵巢癌、子宫内膜异位症和其他恶性肿瘤的标志物，正在临床发挥性肿瘤的标志物，正在临床发挥(fhu)越来越越来越重要的作用。随着对重要的作用。随着对HE4基础研究的深入，基础研究的深入，还有可能在临床产生更加重大的意义。还有可能在临床产生更加重大的意义。第六十五页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院THANKS第六十六页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院内容(nirng)总结新型卵巢癌标记(bioj)物HE4的研究进展。二个70%：确诊时约70%已属晚期。复发的预测及复发部位监测。正常卵巢不表达，而在卵巢癌高表达-特异性好。严格按照产品的说明书要求进行操作，要求质控品C1和C2结果在标示范围内。各分中心评价中国健康人群的CUT-OFF值基本一致，可以选择73.7pM作为中国。CA125升高HE4无明显升高提示卵巢子宫内膜异位可能。THANKS第六十七页，共六十七页。HE4-崔恒-北京大学人民医院