肿瘤化疗学概论肿瘤化疗学概论第1页，共76页。化疗发展史近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。50年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、6TG、6MP、MTX、CTX等，化疗学有了发展。60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈。第2页，共76页。化疗发展史70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，5%肿瘤患者可治愈。90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。第3页，共76页。肿瘤内科治疗的水平可以根治的肿瘤（治愈率30%） 绒癌 睾丸肿瘤 何杰金淋巴瘤 淋巴瘤 横纹肌肉瘤 儿童急性白血病 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤可延长生存时间（治愈率30%） 急粒 成人急淋 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发骨髓瘤 慢粒慢淋第4页，共76页。肿瘤内科治疗的水平综和治疗可提高疗效 （1）术后放化疗 乳癌 睾丸癌 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤 乳癌（3期） 肺癌（3A） 卵巢癌 （3）不能手术的先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸癌 卵巢癌 （4）放化疗同时进行 尤文氏瘤 肺癌第5页，共76页。肿瘤细胞动力学和化疗肿瘤细胞的最基本生物学行为特点：失控性生长第6页，共76页。细胞周期的调控了解肿瘤的细胞动力学状态，可通过以下指标测得: 1、细胞周期时间 2、增值比例 3、倍增时间。 第7页，共76页。细胞周期第8页，共76页。肿瘤生长依赖的相关因素 、细胞周期的时间细胞分裂结束到下一次分裂结束所需的时间。 决定了肿瘤生长的最大速率，可能并不决定肿瘤对药物敏感性，期的相对时间可能对某些化疗药物敏感性有关。第9页，共76页。肿瘤生长依赖的相关因素 、细胞生长比率（GF）不断按指数分裂增殖的细胞所占肿瘤全部细胞群的比例增长迅速的肿瘤GF接近1（细胞死亡的比例较低，肿瘤倍增时间接近细胞周期时间）对药物最敏感，药物疗效较好。第10页，共76页。肿瘤生长依赖的相关因素 当肿瘤增大到一定时，生长比率减小，肿瘤倍增时间延长，生长曲线变平，大多临床可测量肿瘤可能都处于这一时期，可能解释为何许多肿瘤倍增时间较长（30-300）天，此时很多药物疗效降低。第11页，共76页。肿瘤生长依赖的相关因素 、肿瘤细胞的数目-肿瘤细胞在相当时间内呈指数生长，一个肿瘤细胞经30次倍增，细胞数达到109直径1cm重1g-临床可诊断。再经10次倍增，细胞负荷达到1012重1kg将危及生命。第12页，共76页。肿瘤生长依赖的相关因素细胞数量是衡量肿瘤期别的一个指标，常与正常器官功能受损有关。细胞总数增加，对药物抗拒性增加，肿瘤治愈可能性下降。第13页，共76页。细胞周期的调控 癌细胞的细胞周期比正常细胞的细胞周期快，目前看法与前不同，事实上许多肿瘤细胞增殖比正常细胞慢，但正常细胞在G1 ，及2 处有控制点，受53控制，1控制点受CyclinD及其联系的CDK4及CDK6的调控，第14页，共76页。细胞周期的调控 若细胞DNA不正常，细胞周期可在该处阻滞，若DNA损害较轻，可通过内切酶等修补后再继续前进。若DNA损害严重，不能被修补，则通过基因调控下的细胞凋亡而自毁。第15页，共76页。细胞周期的调控 细胞周期主要在细胞周期基因产物（cyclins)及丝/苏氨酸激酶p34(cdc2)的调控下启动，运行和脱离周期的。细胞周期中主要有两个主要的限制点：第一个是“起始点”，位于G1期末，在此刻，DNA合成起始，不久就进入S期。第16页，共76页。细胞周期的调控 第二个是M期进入点，位于M期刚开始，此时染色体开始凝集，最终姐妹染色单体发生分离。这两个限制点的通过关键就在于调节蛋白提供了某种信号。第17页，共76页。细胞周期的调控 细胞周期调控方向的研究，对肿瘤的药物治疗具有指导作用。通过影响调控细胞周期的某些因子，可直接干扰细胞周期的运行，抑制肿瘤细胞的过度增生，达到治疗肿瘤的目的。第18页，共76页。细胞周期的时相和特异性1、时相特异性药物对处于细胞周期某一时相的细胞作用最强的药物。 如抗代谢类药物；-FU、Ara-c、 MTX等。 植物类药:VCR,VDS,taxol等。第19页，共76页。细胞周期的时相和特异性特点：单次冲击用药仅能杀灭有限数目的药物。延长给药时间可以增加细胞的杀灭。同步化治疗可杀灭更多的细胞。 剂量反应曲线是一条渐近线：第20页，共76页。细胞周期的时相和特异性2、细胞周期特异性药物对处于活化的细胞周期的细胞，不论其处在何种时相均能起作用的药物。如烷化剂CXT、MEL，抗生素类药物ADM、 DRN 、 EPI等。 第21页，共76页。细胞周期的时相和特异性特点：用药剂量和疗效成正比。大剂量冲击治疗可以增加疗效。剂量反应曲线是一条直线：第22页，共76页。细胞周期的时相和特异性3、细胞周期非特异性药物对处于静止状态的G0期细胞和进入细胞周期的细胞均能起作用的药物。如HN2、MeCCNU、 BCNU等。 第23页，共76页。细胞周期的时相和特异性特点：同细胞周期特异性药物。由于对G0 期细胞也有作用,故对血液系毒性较大。第24页，共76页。抗癌药物的耐药现象耐药现象有自然发生的及获得性的。细胞动力学原因： 肿瘤处于生长曲线平台期，生长比例小，对抗代谢药物不敏感。 克服方法：减少肿瘤负荷。采用抗G0期的药物联合化疗。合理按排给药时间。第25页，共76页。抗癌药物的耐药现象生物化学原因： 药物的摄入减少，外排增加。 药物在细胞内激活减少失活增加。 DNA损伤的修复增加等。 克服方法：解毒药与大剂量化疗药 骨髓移植与大剂量化疗药 多药耐药第26页，共76页。抗癌药物的耐药现象药理学原因： 药物吸收不良，排泄分解增加，药物相互作用等致血药浓度偏低，引起肿瘤对化疗的耐受。 克服方法： 个体化用药，对剂量进行调整。 身体屏障作用如CNS，可用高脂溶性药。第27页，共76页。多药耐药性多药耐药性指肿瘤细胞在接受一种抗癌药后，对一些并未接触过的，结构和机制均不相同的药物产生交叉耐药的现象。第28页，共76页。多药耐药性l其共同特点是：l一般为亲脂性的药物，分子量在300900之间；l药物进入细胞是通过被动扩散；l药物在MDR细胞中的积聚比敏感细胞少，药物浓度不足以产生细胞毒作用；l MDR细胞膜上存在P糖蛋白，编码此蛋白的MDR基因有明显的扩增。第29页，共76页。多药耐药性 MDR产生的机制有四方面（1）细胞膜对药物的摄取减少和外排增多，引起细胞内药物绝对浓度下降；（2）药物亚细胞分布的改变，使药物无法接近其作用靶点，引起药物有效浓度下降； 第30页，共76页。多药耐药性（3）细胞解毒系统和DNA修复系统功能改变，药物被迅速灭活并且药物引起的癌细胞DNA损伤被及时修复；（4）药物靶点在质与量上的改变，主要指拓扑异构酶表达减少，并发生点突变，活性下降，削弱了以此酶为靶点的药物的作用。第31页，共76页。多药耐药性 临床上采取以下措施可以延缓MDR的发生：（1）用药前进行药敏试验，选择敏感药物组成 化疗方案；（2）化疗早期采用大剂量联合化疗；第32页，共76页。多药耐药性3）短期集中化疗；（4）化疗期间进行药物代谢动力学测定，以便及时调整治疗方案，实现个体化治疗；（5）骨髓移植等第33页，共76页。化疗药物的耐药机制另外，还有如下因素影响药物作用：A、癌细胞位于药物不能达到的庇护 所。B、生物化学制剂摄入减少灭活增加。C、肿瘤愈大，增殖比率愈低，处于G0期细胞多，化疗不敏感。第34页，共76页。化疗药物的耐药机制D、癌细胞耐药的遗传基础：癌细胞在增殖过程中有较固定的突变率（约10-5），每次突变均可导致抗药病株的出现，倍增次数愈多，抗药病株出现机会愈大。第35页，共76页。剂量强度概念化疗药物的剂量疗效曲线多数呈陡峭的直线状，部分开始是直线，以后才变成平台型。随意减少化疗剂量，会引起疗效的降低。动物实验也证实，按常规剂量的80%量给药，完全缓解率明显下降。第36页，共76页。剂量强度概念因此，hryniuk等人提出剂量强度的概念。即不论给药途径，用药方案剂疗程中单位时间内所给药物的剂量如何，均以每周mg/m2表示。第37页，共76页。剂量强度概念相对剂量强度指实际给药剂量强度与一人为的标准剂量强度之比。 例如，CTX 80mg/ m2.d(每天连续使用）560 mg/（m2.周），实际应用时，CTX100 mg/ m2.d(1-14天，每28天重复),350 mg/ m2.周。相对剂量强度为350/560=0.62。第38页，共76页。剂量强度概念现已发现在进展期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌及淋巴瘤中，剂量强度和反应率呈正相关关系。在临床治疗中，对有治愈希望的病人，应尽可能使用可耐受的最大强度的化疗以保证疗效。第39页，共76页。剂量强度概念增加剂量强度可能是提高某些特定药物或联合化疗功效的有效方法，但并不适用于所有的情况。肿瘤负荷大会使剂量反应曲线右移。在可治愈曲线的低水平端（即肿瘤负荷最大时），增加剂量强度会导致难以承受的毒性反应，而不会产生令人鼓舞的治疗效果，因为此段剂量反应曲线是平坦的。第40页，共76页。化疗对癌细胞影响1010106104102108多次化疗10%的C再增殖99.9%的C被杀灭时间C数目第41页，共76页。联合化疗的目的增加疗效。减低毒性。减少耐药性。第42页，共76页。联合化疗原则单独应用时对该肿瘤有效。药物的毒性不同。药物的作用机制不同。药物疗效有相加或协同作用。选择各药物的最佳剂量和用法。第43页，共76页。化学治疗的临床应用诱导化疗 ：对晚期肿瘤病人的基本治疗， 除此之外无其他替代手段。 目的：减少并发症，改善生活质量 延长生存期。辅助化疗： 原发肿瘤经手术或放疗控制 后给予的全身化疗。目的：消灭可能存在的微小转移灶， 防止肿瘤复发，转移第44页，共76页。化学治疗的临床应用 新辅助化疗：对病变仍局限的较晚期肿 瘤在行局部治疗前的化疗。目的：使局限肿瘤缩小， 降低临床分期， 缩小手术范围，提高手 术切除率，消灭可能存在的微转移灶，了解化疗对肿瘤的敏感性。第45页，共76页。化学治疗的临床应用局部化疗：、体腔内化疗包括胸腔、心包、腹腔等治疗恶性体腔积液。选用可重复使用，局部刺激小，抗瘤活性好的药物。考虑腔内给药后AUC明显比血浆AUC高的药物。第46页，共76页。化学治疗的临床应用局部化疗 、动脉插管化疗肝动脉、颈动脉、锁骨下动脉等置管治疗所辖区域肿瘤。局部动脉给药条件： （1）肿瘤局部侵犯为主，少远处转移； （2）给药动脉主要供应肿瘤组织； （3）所用药物局部摄取快全身灭活快。第47页，共76页。化学治疗的临床应用局部化疗 、椎管内化疗经腰椎穿刺鞘内给药治疗或预防中枢神经系统肿瘤。 鞘内用药仍以MTX Ara-C 和皮质激素为主。第48页，共76页。化疗适应征如上所述的各种恶性肿瘤患者。目的：阻止癌细胞增殖，浸润，转移 最终杀灭癌细胞。第49页，共76页。化疗禁忌征造血功能低下，白细胞数3500-4000，中性粒细胞1800，血小板万严重恶液质，估计生存期月肝、肾、心、肺等重要脏器功能严重障碍。第50页，共76页。化疗禁忌征妊娠期和哺乳期妇女（终止妊娠或哺乳者除外）。有感染，体温大于38度。有严重电解质紊乱。第51页，共76页。化疗注意事项只能用于确诊为恶性肿瘤患者，不可滥用化疗药物，不做诊断性治疗。个体化治疗，须全面了解病人的情况，选用合适的药物、剂量、途径、方法和疗程。第52页，共76页。化疗注意事项对患者要进行随诊观察，了解缓解期和远期效果，及药物的远期不良反应。注意药物不良反应，治疗中密切观察，及时处理。第53页，共76页。化疗疗效化疗疗效评价： 生存情况 肿瘤大小或肿瘤标记物的客观变化 主观症状改变和生活质量第54页，共76页。化疗药物的不良反应及防治影响不良反应发生的因素：、特定的药物、药物的剂量、给药的方案、给药的途径、患者的易感因素。第55页，共76页。化疗药物的不良反应及防治药物常见的不良反应： 、药物外渗引起组织炎症、坏死。具有腐蚀作用的化疗药物如阿 霉素类、丝裂霉素、氮芥、长春 碱类等。 第56页，共76页。化疗药物的不良反应及防治处理办法： 停止化疗，抽吸残留药物，给予相应的解毒药，局部止痛、消炎（给予激素），24小时冰敷或热敷，抬高患肢， 24小时后可给予理疗等。第57页，共76页。化疗药物的不良反应及防治、过敏反应易引起过敏反应的有：天冬酰胺酶、博莱霉素、紫杉醇、美法仑（静脉给药时），为典型的型反应，常在给药后一小时内发生。表现为荨麻疹，支气管痉挛，焦虑，可发展为心衰和休克。第58页，共76页。化疗药物的不良反应及防治预防： 用药前做皮试，给予皮质类激素，抗胆碱药，备有急救设备(氧气、气管插管人工气囊、苯海拉明 50mg、肾上腺素1:10000溶液、氢化可的松250mg）第59页，共76页。化疗药物的不良反应及防治、恶心呕吐 易引起呕吐的药物有顺铂（40mg/m2）， 环呤酰胺（1g/m2）、阿糖胞苷（1g/m2 ）、阿霉素（60mg/m2）、甲氨蝶呤（1.2g/m2）等。 预防：在化疗前给予抑制5-HT3受体的药物，可联合皮质类激素、镇静剂等及非药物治疗。第60页，共76页。化疗药物的不良反应及防治4、口腔粘膜溃疡 易引起口炎的药物有：抗代谢类药(MTX、-FU、Ara-c），抗生素类（ADM、ACTD、MMC），植物碱类（VCR、VDS、VP-16）及大剂量烷化药。预防：保持口腔卫生和营养。第61页，共76页。化疗药物的不良反应及防治处理：清洁（生理盐水、碳酸氢钠）、润滑（水或油性润滑剂）、镇痛（粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等）续发感染者抗炎治疗。第62页，共76页。化疗药物的不良反应及防治、腹泻会引起严重腹泻的药物有-FU、MTX、Ara-c、ACTD、CPT11等处理：对症治疗、纠正水电介质紊乱、预防感染。第63页，共76页。化疗药物的不良反应及防治6、粒细胞减少症大多数化疗药物都会引起骨髓功能抑制，造成粒细胞减少。处理：给予-CSF类药物刺激骨髓造血细胞，预防感染，加强支持治疗。第64页，共76页。化疗药物的不良反应及防治肝功能毒性 易引起肝损的药物有大剂量MTX, L-ASP,ARC,CTX,BCNU,ADM.VP-16等。 表现为一过性GPT增高，黄疸等，另有肝纤维化（MTX),肝静脉闭塞（大剂量化疗）。 处理：护肝药物使用，对症处理。第65页，共76页。化疗药物的不良反应及防治心脏毒性 主要药物为ADM类,大剂量CTX等。 急性表现为心动过速，心律紊乱，传导阻滞，T波改变等。 迟发表现为充血性心衰。 预防：总剂量550mg/m2,老人，儿童，心脏病人，心前区放疗史，联CTX慎用。第66页，共76页。化疗药物的不良反应及防治肾和膀胱毒性 常见药物DDP,MTX,CTX,IFO,MMC 表现为血肌酐升高，蛋白尿，血尿，少尿，肾衰等。 预防：用DDP40mg/m2和大剂量MTX时要水化，硷化尿液，利尿，保持尿量100/h以上。IFO给予保护剂。第67页，共76页。化疗药物的不良反应及防治神经毒性 常见药物有： VCR,VDS,VLB,DDP, 5FU, MTX, L-ASP等。 表现为键反射下降，肢端麻木，肌无力，便秘，肠麻痹，面瘫，听力下降，小脑共济失调（5FU）,化学性脑炎（MTX）， 处理：及时停药，对症处理。第68页，共76页。肿瘤化疗的发展方向化疗主要障碍：、药物的毒副作用、抗药性尤多药耐药性第69页，共76页。肿瘤化疗的发展方向一、开发针对新靶点和新作用机制的抗肿瘤药物： 肿瘤细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、生物反应调节剂都是新的研究领域。 第70页，共76页。肿瘤化疗的发展方向癌基因及抑癌基因、生长因子及受体、蛋白激酶及信号传导通路、尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶和微管蛋白等都是可利用的抗癌药新靶点。第71页，共76页。肿瘤化疗的发展方向二、发展高效低毒的已知抗癌药的衍生物是发展抗癌药物和改善疗效的重要途径。 如亲脂性碘阿霉素、去甲柔红霉素等。第72页，共76页。肿瘤化疗的发展方向三、肿瘤多药抗药性的逆转剂的开发和临床应用:理想的MDR逆转剂应具有：1、对正常的组织细胞无毒性2、体内能获得的药物浓度在体外有逆转MDR的活性3、单药应用本身有抗肿瘤的作用4、稳定且半衰期长 5、代谢物仍有活性第73页，共76页。肿瘤化疗的发展方向四、造血干细胞移植和提高化疗剂量强度： 全程超大剂量化疗的移植相关死亡率增高，时机不易掌握，怎样简化：如直接进行全血干细胞回输支持；体外扩增造血干细胞等将会有临床应用前景；将MDR基因转入造血干细胞中。第74页，共76页。肿瘤化疗的发展方向五、抗癌药物的敏感试验和化疗药物个体化。体外药敏集落法、同位素法、荧光法、MTT法，体内药敏-裸鼠肾包膜下移植瘤模型体内抗瘤试验六、改进给药途径和方法以提高局部药物浓度:动脉插管、腔内注射、拴塞、热疗、加压第75页，共76页。谢谢！谢谢！第76页，共76页。