提高辅料标准，保障药品安全提高辅料标准，保障药品安全中国药典2010年版药用辅料概述罗卓雅 2010.4.8.中国药典2010年版首次把对药用辅料的通用要求放到附录中。中国药典2010年版新增药用辅料品种几乎翻了一番。中国药典2010年版对药用辅料标准总体要求大幅度提高。为什么要讲这一课？为什么要讲这一课？一、中国药典2010年版药用辅料内容介绍二、药用辅料增修订总体思路和过程三、药典药用辅料内容解析四、药典药用辅料未完成尚需继续的工作五、展望主要内容主要内容1、内容汇总2、新增内容3、修订内容一、中国药典一、中国药典20102010年版药用辅料内容介绍年版药用辅料内容介绍中国药典2010年版药用辅料内容介绍内容汇总1、凡例要求二十二、制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并需经国务院药品监督管理部门批准。2、附录收载药用辅料章节对药用辅料进行定义、分类，对药用辅料生产、贮存、应用等作原则性要求。3、正文收载药用辅料品种共收载药用辅料品种132个。涵盖了31种类别。中国药典2010年版药用辅料内容介绍新增内容1、新增附录附录 药用辅料2、新增药用辅料品种新增62个药用辅料品种中国药典2010年版药用辅料内容介绍修订内容修订品种共修订品种52个尚有18个品种未作修订中国药典2010年版药用辅料内容介绍内容汇总内容汇总新增新增修订修订删除删除移到正文第一部分移到正文第一部分附录：药用辅料新增品种：132个625211中国药典2005年版收载药用辅料72个1、本版药典药用辅料增修订特点2、附录中增加药用辅料单章的思路3、大幅度增加药用辅料收载数量的思路4、增修订过程二、药用辅料增修订总体思路和过程二、药用辅料增修订总体思路和过程药用辅料增修订总体思路和过程增修订特点1 1、收载数量大幅增加收载数量大幅增加本版药典大幅度增加收载了药用辅料数量，2005年版药典收载辅料72个，本版药典共收载药用辅料总数为132个，其中新增62个，另有2个品种1个本版药典不再收载，另1个转收入药典正文第一部分品种中。药用辅料增修订总体思路和过程增修订特点2、标准体例更为规范标准体例更为规范（1）在品种正文中增加CAS号项目。95个品种有CAS号（新增48个，修订47个）（2）对“类别”项目进行规范。类别项下均在药用辅料后给出12种主要的用途。如：卡波姆，类别药用辅料，软膏基质和释放阻滞剂等。（3）尽可能收载“来源与制法”内容。如：白凡士林，本品系从石油中得到的经脱色处理的多种烃的半固体混合物药用辅料增修订总体思路和过程增修订特点3 3、标准水平明显提高标准水平明显提高（1）检测技术和分析方法不断提高。高效液相色谱法应用比例大幅度增加（2）注重同系列品种的协调与统一。如：氧化铁系列、聚山梨酯系列、司盘系列、聚乙二醇系列、磷酸盐系列等（3）质量控制项目大幅增加。如：硬脂酸增加气相色谱法测定含量；倍他环糊精增加红外光谱鉴别、光吸收杂质、环己烷、微生物限度；甜菊素增加比旋度、杂质吸光度、砷盐药用辅料增修订总体思路和过程增修订特点4、注重加强安全控制注重加强安全控制如：对明胶空心胶囊质量标准重新进行了修订和完善，重点对安全性项目进行控制，规定铬的含量不得过2ppm。同时增加了亚硫酸盐、环氧乙烷、对羟基苯甲酸酯类、氯乙醇等杂质检查项目。（2000年版的空心胶囊质量标准，由于缺乏针对性项目，难以控制非法厂商用劣质原料投料生产）2005版收载的药用辅料三氯甲烷为毒性有机溶剂，大量研究数据表明其肝毒性非常强，本版药典从安全性角度考虑，未予继续收载。聚山梨酯80增加对毒性原料和中间体环氧乙烷与二氧六环的控制。增加砷盐检查。药用辅料增修订总体思路和过程增修订特点5、总体要求药用辅料总体要求药用辅料本版药典为适应药品监督管理的需要，附录首次收载药用辅料单章，新增了对药用辅料的总体要求，对药用辅料进行定义、分类，对药用辅料生产、贮存、应用等作原则性要求。药用辅料增修订总体思路和过程附录中增加药用辅料单章的思路目前国内用于药品生产的药用辅料特点：1、缺乏统一的药用辅料标准。2、具有药用辅料质量标准的品种较少。3、辅料的分类比较笼统，不利于管理和使用；2005版共分为15类4、辅料的质量标准尚有许多需要完善之处。5、辅料的适用范围（给药途径）不明确。有必要在附录中增加单章，制定药用辅料的通用要求，对药用辅料正确定义、分类，对质量控制项目做出基本要求。药用辅料增修订总体思路和过程大幅度增加药用辅料收载数量的思路药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平。据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约500多种，在2005版中国药典中仅收载了72种。美国大约有1500种辅料在使用，大约50%已经收载于USP/NF中欧洲有药用辅料约3000种在使用，在各种药典中收载也已经达到50%。加大我国药典中药用辅料的收载具有重要意义。药用辅料增修订总体思路和过程大幅度增加药用辅料收载数量的思路新增品种的遴选原则为：1、国内已生产的常用辅料品种；2、国内制药企业广泛应用的进口辅料品种；3、已有食品或化工行业标准、国内制药企业广泛应用且标准较为成熟的辅料品种，可参照USP、JP、EP、BP适当增加；4、开发新剂型所需要的的重要辅料品种且国外药典（USP、JP、EP、BP）已收载品种。药用辅料增修订总体思路和过程增修订过程增修订流程：项目落实标准起草实验复核专业审核 网上公示统稿审定药用辅料增修订总体思路和过程附录制订过程沿用的原则1、参考国外药典与IPEC的情况。2、掌握近年来相关部门召开有关辅料质量控制及管理工作会议精神。3、遵循法规对药用辅料的要求。4、综合分析近年来收集的药检部门、辅料生产部门及应用部门的意见，并大量查阅参考文献5、充分利用已有的药用辅料标准工作基础。药用辅料增修订总体思路和过程质量标准增修订工作沿用的原则在制定药用辅料标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑其影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质。试验内容主要包括两部分：1、与生产工艺及安全性有关的常规试验，如性状、鉴别、检查、含量测定等项目；2、影响制剂性能的功能性试验，如粘度等。1、 对“附录 药用辅料”的解析2、新增品种质量标准的内容概况3、部分品种增修订内容三、药典药用辅料内容解析三、药典药用辅料内容解析药典药用辅料内容解析对“附录 药用辅料”的解析关于定义：药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药典药用辅料内容解析对“附录 药用辅料”的解析关于分类：药用辅料可从来源、作用和用途、给药途径等进行分类。来源作用和用途给药途径同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂,且有不同的作用和用途。药典药用辅料内容解析对“附录 药用辅料”的解析关于原则性要求：对药用辅料生产、贮存、应用等作原则性要求。 生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求。药典药用辅料内容解析对“附录 药用辅料”的解析 安全性要求：经安全性评估对人体无毒害作用 ； 稳定性要求：化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响 ；“惰性要求”：与主药及辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响。药典药用辅料内容解析对“附录 药用辅料”的解析质量要求：药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条件、生产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性；药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同 。药典药用辅料内容解析对“附录 药用辅料”的解析 标准制定要求：制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质。 根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求 药典药用辅料内容解析对“附录 药用辅料”的解析包装要求：药用辅料的包装上应注明为“药用辅料”，且药用辅料的适用范围（给药途径）、包装规格及贮藏要求应在包装上予以明确药典药用辅料内容解析62个新增品种质量控制项目设置情况项目名称项目名称项目数项目数CAS号48来源制法36鉴别项136检查项457其中杂质控制检查项348含量测定项39采用GC或HPLC进行控制质量的品种数30采用对照品控制质量的品种数35药典药用辅料内容解析52个修订品种项目修订情况修订项目修订项目修订情况修订情况增订CAS号47修订来源制法或性状39新增或修订鉴别项36新增或修订检查项137新增或修订含量测定项20新增对照品控制质量的品种数151、收载辅料品种量未达到目标2、尚需收载类别更广的辅料品种3、附录中分类类别未能满足品种中所有类别4、尚有个别品种未作修订四、四、药典药用辅料未完成尚需继续的工作药典药用辅料未完成尚需继续的工作1、附录中药用辅料GMP指南的增订2、附录中药用辅料流通质量管理规范（GDP）指南的增订3、药用辅料的质量标准中药品功效相关性指标（FRCs）的设立五、五、展望展望 谢谢大家！谢谢大家！