关山北京同仁医院肿瘤中心乳腺癌前哨淋巴结活检的研究进展乳腺癌前哨淋巴结活检的研究进展腋淋巴结清扫腋淋巴结清扫放疗放疗淋巴系统受损或阻塞淋巴系统受损或阻塞上肢淋巴回流障碍上肢淋巴回流障碍 淋巴液滞留淋巴液滞留 在软组织内在软组织内发生率发生率:17:1777%77%p 淋巴水肿淋巴水肿p 相关疼痛相关疼痛p 感觉障碍感觉障碍p 关节活动度下降关节活动度下降乳腺癌总体的腋窝淋巴结转移发生率乳腺癌总体的腋窝淋巴结转移发生率 肿瘤大小肿瘤大小 腋窝淋巴结转移腋窝淋巴结转移 2cm or smaller 32% 2cm or smaller 32% 2cm up to 5cm 47% 2cm up to 5cm 47% 5cm (T3 or T4) 65% 5cm (T3 or T4) 65%（M.D.Anderson)M.D.Anderson)目前目前,乳腺癌总体的腋窝淋巴结转移发生率为乳腺癌总体的腋窝淋巴结转移发生率为50%早期乳腺癌人群（早期乳腺癌人群（T1-2 N0M0T1-2 N0M0），），70%70%不伴淋巴结转移率不伴淋巴结转移率l 准确确定腋淋巴结状况准确确定腋淋巴结状况l 针对性的指导腋窝淋巴结清针对性的指导腋窝淋巴结清扫扫l 避免清扫所致并发症避免清扫所致并发症l 改善乳腺癌患者的生活质量改善乳腺癌患者的生活质量前哨淋巴结活检的意义前哨淋巴结活检的意义早期乳腺癌的康复早期乳腺癌的康复心理心理身体身体社会社会SLNBSLNB 是一项腋窝准确分期的微创活检技术是一项腋窝准确分期的微创活检技术SLNDSLND指南初始指南初始1960 Gould 唾液腺肿瘤提出1977 Cabanas 阴茎癌成功应用1992 Morton SLN恶性黑色素瘤1993 Krag 放射性同位素示踪剂法1994 Giuliano 生物染料法SLN乳腺临床研究前哨淋巴结概念前哨淋巴结概念乳腺淋巴引流模型的建立乳腺淋巴引流模型的建立前哨淋巴结示踪原理前哨淋巴结示踪原理腋前哨淋巴结位置：第三腋前哨淋巴结位置：第三肋，腋前线，胸大肌外侧肋，腋前线，胸大肌外侧缘软组织的深层缘软组织的深层u淋巴流向是有序的可以预测的淋巴流向是有序的可以预测的u肿瘤淋巴扩散是渐进的肿瘤淋巴扩散是渐进的uSLN是最先遭遇肿瘤细胞的第一个淋巴是最先遭遇肿瘤细胞的第一个淋巴结结uSLN组织学状态可以预测区域淋巴结状组织学状态可以预测区域淋巴结状态态SLNDSLND乳腺癌转移的第一站淋巴结乳腺癌转移的第一站淋巴结NSABP B-32 NSABP B-32 试验（试验（对对56115611例腋淋巴结临例腋淋巴结临床检查阴性患者床检查阴性患者) )结果：结果：SLNB+ALNDSLNB+ALND组和组和SLNBSLNB组，平均随访组，平均随访9595个月：个月：DFSDFS、总局部、总局部复发率无显著差异。复发率无显著差异。 NSABP-32EIO-10年年 SLND ALNDSLND ALND病例数2011 1975257 259腋窝复发14（0.7%） 8（0.4%）2（0.8%） 0腋窝复发率比假阴性率低，生存率无显著差异腋窝复发率比假阴性率低，生存率无显著差异I.I.临床淋巴结阴性乳腺癌临床淋巴结阴性乳腺癌II.II.或准备行全乳切除的导管内癌的患者或准备行全乳切除的导管内癌的患者III.III.可触及的肿大淋巴结或影像学可疑淋巴结穿刺活检阴性可触及的肿大淋巴结或影像学可疑淋巴结穿刺活检阴性 前哨淋巴结活检的适应症前哨淋巴结活检的适应症不适合于炎性乳腺癌和不适合于炎性乳腺癌和4 4期肿瘤期肿瘤前哨淋巴结的检出前哨淋巴结的检出影像学影像学核医学核医学外科外科病理学病理学多学科合作团队多学科合作团队提高病理的即刻诊断率，减少假阴性提高病理的即刻诊断率，减少假阴性RT-PCR 技术的应用提高技术的应用提高 微小转移的检出微小转移的检出SLND SLND 前哨淋巴结的定位前哨淋巴结的定位示踪剂示踪剂 染料（染料（1%1%亚甲蓝等）亚甲蓝等） 同位素（同位素（TcTc9999m m）探测仪探测仪 其他：荧光示踪其他：荧光示踪注射部位注射部位l 乳晕区皮下乳晕区皮下l 瘤周乳腺瘤周乳腺l 瘤表皮下瘤表皮下/ /皮内皮内放射性药剂放射性药剂 巨噬细胞摄取巨噬细胞摄取 Tc99m Tc99m 标记的硫胶体标记的硫胶体 Tc99m Tc99m标记的美罗华标记的美罗华蓝色染料（异硫蓝及专利蓝）蓝色染料（异硫蓝及专利蓝） 与间质蛋白结合与间质蛋白结合切除的前哨淋巴结切除的前哨淋巴结1.1.同位素浓聚并蓝染的淋巴结同位素浓聚并蓝染的淋巴结2.2.同位素浓聚的淋巴结同位素浓聚的淋巴结3.3.蓝染或位于淋巴管末端的淋巴结蓝染或位于淋巴管末端的淋巴结4.4.可触及的淋巴结（无论是否同位素浓可触及的淋巴结（无论是否同位素浓 聚或蓝染的淋巴结）聚或蓝染的淋巴结）M.D.AndersonSLNSLN靶区放射计数较背景计数升高靶区放射计数较背景计数升高1010倍倍SLNSLN完全切除完全切除切除后部位与相对背景放射活性比切除后部位与相对背景放射活性比150%150%SLNDKim, CANCER 2006年荟年荟萃分析萃分析SLN扫描成功率扫描成功率假阴性率假阴性率仅用蓝色染料83.1%10.9%仅用放射性胶体89.2%8.8%同时应用91.9%7.0%u 医师掌握程度医师掌握程度 : :检出率检出率 95% 95% 假阴性假阴性 5%5cm 5cm，肿瘤转移性明显增加，淋巴管瘤栓形成，肿瘤转移性明显增加，淋巴管瘤栓形成 部位；靠近腋窝的肿瘤部位；靠近腋窝的肿瘤2)2)新辅助化疗后新辅助化疗后 NACNAC后淋巴管受损，纤维化后淋巴管受损，纤维化, ,假阴性增加假阴性增加3 3）内乳淋巴结活检）内乳淋巴结活检 即使腋窝前哨淋巴结阴性，不到即使腋窝前哨淋巴结阴性，不到10%10%的病的病 例存在内乳淋巴结阳性例存在内乳淋巴结阳性,UICC,UICC指南（指南（6 6版）乳房内侧，中央版）乳房内侧，中央 区的肿瘤区的肿瘤内乳内乳+ +腋窝腋窝SLNBSLNB 4 4）病理检查相关的假阴性）病理检查相关的假阴性5 5）示踪剂相关的假阴性）示踪剂相关的假阴性 单一方式，活检时间，单一方式，活检时间，BMIBMI指数指数, ,年龄年龄前哨淋巴结活检假阴性前哨淋巴结活检假阴性乳腺淋巴引流通道乳腺淋巴引流通道所有前哨淋巴结阳性的病人，我们都需要所有前哨淋巴结阳性的病人，我们都需要做腋窝完全清扫吗？做腋窝完全清扫吗？SLNBITCpN1miSLN(+) 2SLN(+) SLN转移灶类型判定标准转移灶类型判定标准宏转移：宏转移：淋巴结内存在一个以上淋巴结内存在一个以上 2mm2mm肿瘤病灶、其他阳肿瘤病灶、其他阳性的转移淋巴结至少微转移；仅有性的转移淋巴结至少微转移；仅有ITCITC的淋巴结不作为的淋巴结不作为pNpN分期阳性淋巴结，但应另外记录为分期阳性淋巴结，但应另外记录为ITCITC。微转移微转移：肿瘤病灶最大径：肿瘤病灶最大径0.2mm0.2mm但但2.0mm2.0mm，或单张组织，或单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇切片不连续或接近连续的细胞簇200200个细胞。个细胞。ITCITC：单个细胞或最大径单个细胞或最大径0.2mm0.2mm的小细胞簇；单张组织的小细胞簇；单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇切片不连续或接近连续的细胞簇200200个细胞，淋巴结不个细胞，淋巴结不同纵同纵/ /横切片或不同组织块不能累计计数横切片或不同组织块不能累计计数前哨淋巴结微转移的临床重要性前哨淋巴结微转移的临床重要性 SLN SLN微转移为预后不良因素微转移为预后不良因素 病因病因特异性生存率特异性生存率 及及 DFS DFS 小于淋巴结阴性患者小于淋巴结阴性患者 94.1%94.1%和和96.9%96.9%，79.6%79.6%和和87.1%87.1%， P=0.02P=0.02，P=0.03 (5P=0.03 (5年年) ) 77% 77%和和90%90%，71%79%71%79%， P0.01 (10P0.01 (10年年) ) 对选择临床治疗具有重要意义对选择临床治疗具有重要意义MirrorMirror：SLNSLN微转移（无辅助治疗微转移（无辅助治疗)DFS)DFS下降下降 2006 2006年年ASCOASCO：0.2-2mm 0.2-2mm 应行应行ALNDALNDMcCready SLNMcCready SLN存在微转移时，非存在微转移时，非SLNSLN有有25-35%25-35%可能可能 同时存在微转移同时存在微转移Galilberti ,Boer: Galilberti ,Boer: 如果存在微转移，辅助治疗可以改善如果存在微转移，辅助治疗可以改善这些病例预后，治疗计划应包含微转移在内的综合考虑这些病例预后，治疗计划应包含微转移在内的综合考虑前哨淋巴结微转移的临床重要性前哨淋巴结微转移的临床重要性931931例例 5cm5cm，SLNSLN伴有微转移伴有微转移IBCSG23-01中位随访中位随访57个月个月SLNBSLNBALNDALNDDFSDFS87.3%87.3%88.4%88.4%OSOS97.6%97.6%98.0%98.0%5 5年腋窝复发率年腋窝复发率1.1%1.1%0.2%0.2%2013SLN微转移微转移(PN1mi)2012.9.7Annals of Surgical OncologyMontserrat Sola Montserrat Sola 多中心临床试验多中心临床试验 （2012） 该研究目的是，研究对于经前哨淋巴结该研究目的是，研究对于经前哨淋巴结(SN)活检发现存在微转移的早期乳腺癌患者，避活检发现存在微转移的早期乳腺癌患者，避免腋窝淋巴结彻底清扫免腋窝淋巴结彻底清扫 (ALND)是否足以得到与腋窝淋巴结彻底清扫术同样的预后信息和病情是否足以得到与腋窝淋巴结彻底清扫术同样的预后信息和病情控制。控制。 新确诊的早期乳腺癌患者新确诊的早期乳腺癌患者247例例(T 3.5 cm, 临床临床N0, M0)，这些患者均主要采用手术切除的，这些患者均主要采用手术切除的治疗手段。所有患者的前哨淋巴结均出现微转移。治疗手段。所有患者的前哨淋巴结均出现微转移。 腋窝淋巴结彻底清扫组腋窝淋巴结彻底清扫组(对照组对照组)或临床随访组或临床随访组(实验组实验组)。研究人员进行的平均随访时间为。研究人员进行的平均随访时间为5年，随后他们对复发率进行评价，该研究的主要目标为无病生存期。年，随后他们对复发率进行评价，该研究的主要目标为无病生存期。两组间无病生存期不存在差异两组间无病生存期不存在差异(p = 0.325)(p = 0.325)，并且两组患者均未出现癌症相关的死，并且两组患者均未出现癌症相关的死亡病例。因此，研究结果强烈建议，对于前哨淋巴结出现微转移的早期乳腺癌患者，亡病例。因此，研究结果强烈建议，对于前哨淋巴结出现微转移的早期乳腺癌患者，进行选择性前哨淋巴结切除术足以控制局部及远端病情，同时对于生存期不产生显进行选择性前哨淋巴结切除术足以控制局部及远端病情，同时对于生存期不产生显著影响。著影响。 T1T1或或T2T21-21-2个阳性个阳性SLNSLN已进行保乳手术已进行保乳手术已计划全乳放疗已计划全乳放疗还没有接受新辅助化疗还没有接受新辅助化疗需满足以下标准需满足以下标准Z0011 Z0011 试验试验评价评价SLNSLN阳性，做与不做阳性，做与不做ALNDALND患者生存差异患者生存差异总的复发和生存无差异。常规腋窝清扫并无充足的理由对前哨淋巴结阳总的复发和生存无差异。常规腋窝清扫并无充足的理由对前哨淋巴结阳性的性的T1,2 T1,2 患者加以选择或可安全的避免腋窝清扫患者加以选择或可安全的避免腋窝清扫多变量分析显示，病人年龄（多变量分析显示，病人年龄（P=0.026P=0.026）和肿瘤高分级（高）和肿瘤高分级（高Bloom-RichardsonBloom-Richardson评分，评分，P=0.0258P=0.0258）是复发独立预测因子）是复发独立预测因子中位随访中位随访6.3Y SLND + ALND N 420SLNDN 436局部复发15（3.6%）8（1.8）区域复发2（0.5%）4（0.9%）总复发 OS17（4.1%） 92.5%12（2.8%）91.8%2013ST Gallen 共识共识 临床淋巴结阴性的临床淋巴结阴性的T1-2T1-2期乳腺癌患者接受保乳手术及期乳腺癌患者接受保乳手术及全乳放疗时，前哨淋巴结全乳放疗时，前哨淋巴结1-21-2个个,1,1个或多个微转移时可以个或多个微转移时可以安全地避免腋窝淋巴结清扫术安全地避免腋窝淋巴结清扫术哪些哪些SLND阳性的患者仍然值得后续的阳性的患者仍然值得后续的ALND? 前哨淋巴结阳性后续需行腋窝清扫的患者：临床前哨淋巴结阳性后续需行腋窝清扫的患者：临床N+N+，T3T3，SLNBSLNB阳阳3 3，淋巴结包膜外侵犯无术后放疗指征和全身，淋巴结包膜外侵犯无术后放疗指征和全身治疗指征等治疗指征等Chen JJ, Wu J Crit Rev Oncol Hematol 2011SLNB前哨淋巴结活检的时机前哨淋巴结活检的时机 新新辅助化疗前？后？辅助化疗前？后？ 有利于治疗计划有利于治疗计划 可能失去避免可能失去避免ALND ALND 的机会的机会 两次手术可能两次手术可能 新辅助化疗无效，新转移？新辅助化疗无效，新转移？ 更多避免不必要的更多避免不必要的ALNDALND 一次手术可完成一次手术可完成 化疗后对检出率，假阴性率的化疗后对检出率，假阴性率的影响？影响？前哨淋巴结活检的时机前哨淋巴结活检的时机新辅助化疗前新辅助化疗前SLNDSLND新辅助化疗后新辅助化疗后SLNDSLNDLancet Oncol： (2013.5.30)设有四个研究有四个研究队列、前瞻性、多中心列、前瞻性、多中心队列研究，研究在德国和奥地利的列研究，研究在德国和奥地利的103个机构中个机构中进行行组A: cN0-SLNB-pN1-NAC组B: SLNB cN1-NACycN(0)-组CSLNB和ALND cN(+)-组D-ALND检出率出率为99.1%检出率出率为80.1%假假阴性率阴性率为14.2%检出率出率为60.8%假阴性率假阴性率为51.6%第二次前哨淋巴第二次前哨淋巴结活活检1737例 SENTINA研究研究 SLND689689例例cT0-4N1-2M0cT0-4N1-2M0，新辅助化疗后，新辅助化疗后SLNB-ALNDSLNB-ALNDSLNBSLNB成功率成功率92.7%92.7%，准确率，准确率91.2%91.2%，假阴性率，假阴性率14.7%14.7%ACOSOG Z1071SENTINA试验试验17371737例例cN0-1cN0-1，新辅助化疗前，新辅助化疗前SLNBSLNB成功率成功率99.1%99.1%，SLNBSLNB阳性者新辅助化疗阳性者新辅助化疗后再次接受后再次接受SLNB,SLNB,成功率成功率60.8%60.8%，假阴性率，假阴性率51.6%51.6%新辅助化疗后由新辅助化疗后由cN1cN1降期至降期至cN0cN0者。者。SLNBSLNB成功率成功率80.1%80.1%，假阳性率，假阳性率14.2%14.2%乳腺癌患者新辅助化疗前宜进行前哨淋巴结活检乳腺癌患者新辅助化疗前宜进行前哨淋巴结活检cN0cN0在新辅助化疗前后均可行在新辅助化疗前后均可行SLNBSLNB临床淋巴结阳性者在新辅助化疗后成功率低，特别是假阴性率高，存在明显不足临床淋巴结阳性者在新辅助化疗后成功率低，特别是假阴性率高，存在明显不足 在新辅助化疗进行之前，前哨淋巴结活检是一种可靠的诊断方法。在接在新辅助化疗进行之前，前哨淋巴结活检是一种可靠的诊断方法。在接受过系统治疗或早期前哨淋巴结活检后，与在接受新辅助化疗前就完成前哨淋受过系统治疗或早期前哨淋巴结活检后，与在接受新辅助化疗前就完成前哨淋巴结活检的受试者而言，此时的检出率降低，同时伴有假阳性率增高。巴结活检的受试者而言，此时的检出率降低，同时伴有假阳性率增高。SENTINA研究研究 20132008年年NCI共识共识201120122013SLNBNCCN SLN转移灶类型判定标准、预后意义及临床处理转移灶类型判定标准、预后意义及临床处理SLNSLN阴性：不需进行腋窝处理阴性：不需进行腋窝处理宏转移：宏转移：ALNDALND是标准治疗是标准治疗微转移：单个微转移：单个SLNSLN微转移患者接受保乳治疗时，可以微转移患者接受保乳治疗时，可以不施行不施行ALNDALND；其他情况下的腋窝处理同宏转移患者。；其他情况下的腋窝处理同宏转移患者。ITCITC：目前认为：目前认为ITCITC对患者预后有不良影响，与微转移对患者预后有不良影响，与微转移患者一样可以自辅助全身治疗获益，但腋窝复发率并患者一样可以自辅助全身治疗获益，但腋窝复发率并无显著升高，不推荐常规施行无显著升高，不推荐常规施行ALNDALND。总结总结1SLNSLN阴性：不需进行腋窝处理阴性：不需进行腋窝处理ITCITC：目前认为：目前认为ITCITC对患者预后有不良影响，与微转移患者对患者预后有不良影响，与微转移患者一样可以自辅助全身治疗获益，但腋窝复发率并无显著升一样可以自辅助全身治疗获益，但腋窝复发率并无显著升高，不推荐常规施行高，不推荐常规施行ALNDALND临床淋巴结阴性的临床淋巴结阴性的T1-2T1-2期乳腺癌患者期乳腺癌患者接受保乳手术及全乳接受保乳手术及全乳放疗时放疗时，前哨淋巴结，前哨淋巴结1-21-2个个,1,1个或多个微转移时可以安全地个或多个微转移时可以安全地避免腋窝淋巴结清扫术避免腋窝淋巴结清扫术总结总结2在接受过系统治疗或早期前哨淋巴结活检后，与在接受过系统治疗或早期前哨淋巴结活检后，与在接受新辅助化疗前就完成前哨淋巴结活检的受在接受新辅助化疗前就完成前哨淋巴结活检的受试者而言，此时的检出率降低，同时伴有假阳性试者而言，此时的检出率降低，同时伴有假阳性率增高。率增高。cN0cN0在新辅助化疗前后均可行在新辅助化疗前后均可行SLNBSLNB The role of SLNB and ALND for breast cancer patients continues to evolve. Surgical treatment of breast cancer should be individualized.然而,随着辅助治疗的应用,内乳区淋巴结的活检已被渐渐弃用。许多研究12-14也表明,内乳淋巴结的复发率不足1.5%,这应归功于辅助治疗特别是内乳区放疗的应用。由于内乳淋巴结活检创伤大,临床意义争议多,在临床操作中,并不常规推荐行内乳区SLNB。术前行淋巴闪烁显影发现内乳淋巴结时,可以考虑行内乳区SLNB2008年NCCN指南31指出在有经验的SLNB团队的支持下,临床检查腋窝淋巴结阴性以及临床检查阳性但细针或空芯针活检为阴性的患者都可以行SLNB,SLN阴性的患者可以不做腋窝淋巴结的清扫。通过SLNB指导选择性的ALND已成为欧美国家和我国部分医院临床、期乳腺癌的标准治疗方式。哪些哪些SLND阳性的患者仍然值得后续的阳性的患者仍然值得后续的ALND?NSABP04Galimberti研究（研究（377例例PN1mi) R: 5%；Z0011 (宏转移宏转移2个）个） 6.3年，年，R：SLND: 0.9% ALND: 0.5%Chen JJ, Wu J Crit Rev Oncol Hematol 2011前哨淋巴结阳性后续需行腋窝清扫的前哨淋巴结阳性后续需行腋窝清扫的患者：临床患者：临床N+，T3，SLNB阳阳3，淋，淋巴结包膜外侵犯无术后放疗指征和全巴结包膜外侵犯无术后放疗指征和全身治疗指征等身治疗指征等导管内癌患者前哨淋巴结活检是否必要导管内癌患者前哨淋巴结活检是否必要?15% 的病例术后病理诊断合并浸润性癌的病例术后病理诊断合并浸润性癌DCIS伴微浸润病例中伴微浸润病例中 有有7%前哨淋巴结存在为浸润（前哨淋巴结存在为浸润（Sakr,2006)高危的高危的DCIS，大于，大于5cmZ0011大部分是老年女性或只有1个阳性淋巴结40%仅有微转移剩余的淋巴结肿瘤负荷有多少全身治疗和不针对腋窝的放疗？导管内癌患者前哨淋巴结活检是否必要导管内癌患者前哨淋巴结活检是否必要?15% 的病例术后病理诊断合并浸润性癌的病例术后病理诊断合并浸润性癌DCIS伴微浸润病例中伴微浸润病例中 有有7%前哨淋巴结存在为浸润（前哨淋巴结存在为浸润（Sakr,2006)高危的高危的DCIS，大于，大于5cml 新辅助化疗后新辅助化疗后SLNBSLNB阴性可仅行线性放疗阴性可仅行线性放疗l 新辅助化疗后新辅助化疗后SLNBSLNB阳性可行阳性可行ALNDALNDl 老年原位癌无须老年原位癌无须SLNDSLND2013ST Gallen 共识共识 Czerni:SLNCzerni:SLN为微转移、宏转移的病人，为微转移、宏转移的病人，non-non-SLNSLN转移发生率分别为转移发生率分别为12%12%、37%37%。 不到一半的不到一半的SLNSLN为为ITCITC的病人进行了腋的病人进行了腋窝淋巴结清扫，但无窝淋巴结清扫，但无non-SLNsnon-SLNs转移转移20112011年年 SLND SLND 早期乳腺癌人群（早期乳腺癌人群（T1-2N0M0T1-2N0M0），淋巴结转移率），淋巴结转移率 30%, 30%, 61.4-72.6%61.4-72.6%仅有仅有 SLN SLN 转移转移SLNSLN为阴性时，仅行为阴性时，仅行SLNBSLNB是恰当、安全、有效的是恰当、安全、有效的20112011年年St.GallenSt.Gallen共识讨论共识讨论: : 91% 91%认为全乳切除，认为全乳切除，SLNSLN检测出检测出ITCITC，不必行腋窝淋巴结清扫，不必行腋窝淋巴结清扫，93.3%93.3%认认为保乳手术，为保乳手术，SLNSLN检测出检测出ITCITC，不必行腋窝淋巴结清扫。，不必行腋窝淋巴结清扫。76.7%76.7%认为，当单个认为，当单个SLNSLN检测出检测出0.20.22.0mm2.0mm转移时，不必行腋窝淋巴结清扫。转移时，不必行腋窝淋巴结清扫。 The role of SLNB and ALND for breast cancer patients continues to evolve. Surgical treatment of breast cancer should be individualized.