骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征(MDS)(MDS) 的诊断和治疗进展的诊断和治疗进展 中国医学科学院中国医学科学院血液学研究所血液病医院血液学研究所血液病医院中国协和医科大学中国协和医科大学储榆林储榆林2021/8/61概概念念MDS是一组造血干是一组造血干/祖细胞恶性克隆性疾病祖细胞恶性克隆性疾病骨髓病态造血，血细胞质和量异常骨髓病态造血，血细胞质和量异常高风险进展为急性髓细胞白血病（高风险进展为急性髓细胞白血病（sAML）2021/8/62发发病病率率地地区区调查人数调查人数年龄年龄(岁岁)发病率发病率(/105）英国英国Boumemouth13885580.0欧美国家欧美国家50595.3606915.0707949.08089.0丹麦丹麦Odense261704860%或或15%有核红大小不均有核红大小不均,有伪足有伪足,核巨幼样变、多核、花瓣核巨幼样变、多核、花瓣样、碎裂，胞浆多嗜性样、碎裂，胞浆多嗜性,可见点彩、可见点彩、H-J小体、空泡，小体、空泡，成熟红细胞大小不均，大成熟红细胞大小不均，大/卵园形卵园形粒粒系系原始细胞增多，可见原始细胞簇原始细胞增多，可见原始细胞簇核浆发育不平衡、幼核老浆、巨幼样变、双核、分核浆发育不平衡、幼核老浆、巨幼样变、双核、分叶少，胞浆染色不匀，颗粒少，可见叶少，胞浆染色不匀，颗粒少，可见Auer体体巨核系巨核系淋巴样微巨核、单园核、多园核、大单园核、多淋巴样微巨核、单园核、多园核、大单园核、多分叶核、少颗粒巨核、巨大血小板分叶核、少颗粒巨核、巨大血小板2021/8/66FAB（1982）分型）分型分型分型BM原始原始PB原始原始BM环状铁环状铁PB单核单核Auer细胞细胞(%)细胞细胞(%)粒幼细胞粒幼细胞(%)细胞细胞(109/L)体体RA5115不定不定-RARS515不定不定-RAEB5201-5不定不定5不定不定1-2021/8/67376例例MDSFAB分型分型分型分型例数例数%RA16744.4RARS174.5RAEB14939.6RAEBT4311.5合计合计376100.0不包括不包括CMML2021/8/68MIC分类分类(1987)肯定了以细胞形态学为基础的肯定了以细胞形态学为基础的FAB分型分型增加细胞化学、免疫细胞化学技术，以鉴别原始粒、红、增加细胞化学、免疫细胞化学技术，以鉴别原始粒、红、巨核及淋巴细胞巨核及淋巴细胞提出提出pMDS的骨髓组织学特征的骨髓组织学特征重点阐述重点阐述MDS的细胞遗传学异常的细胞遗传学异常,强调在临床转归、强调在临床转归、形态学和核型异常方面形态学和核型异常方面tMDS比比pMDS更为严重更为严重2021/8/69WHO（2000）分类）分类难治性贫血难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞（伴有环状铁粒幼细胞（RARS）不伴有环状铁粒幼细胞（不伴有环状铁粒幼细胞（RA）难治性血细胞减少伴有多系增生异常（难治性血细胞减少伴有多系增生异常（RCMD）难治性贫血伴有原始细胞过多（难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB）5q-综合征综合征骨髓增生异常综合征，不能分类（骨髓增生异常综合征，不能分类（MDS-U）2021/8/610WHO分类与分类与FAB分型的差异分型的差异确定确定RA及及RARS血细胞发育异常多限于红系，按血细胞发育异常多限于红系，按骨髓原始细胞骨髓原始细胞%,RAEB又分又分2个亚型个亚型:型型5%10%,型型10%20%划出划出WBC13109/L的的CMML及及RAEBT分别归分别归属属MDS/MPD及白血病及白血病增加增加RCMD、5q-综合征及综合征及MDS-U三种类型三种类型2021/8/611RCMDPB二三系血细胞减少二三系血细胞减少原始细胞原始细胞1%，单核细胞，单核细胞1109/LBM二三系髓系细胞各有二三系髓系细胞各有10%细胞细胞发育异常，原始细胞发育异常，原始细胞5%无无Auer体体染色体异常和预后较染色体异常和预后较RA/RARS差差2021/8/6125q-综综合合征征临床临床老年女性老年女性,病情平稳病情平稳,脾大较多见脾大较多见,存活期存活期长长,转白率低转白率低PB大细胞性贫血大细胞性贫血,白细胞中度减少，血小板正常白细胞中度减少，血小板正常或偏高或偏高BM常见低分叶巨核细胞常见低分叶巨核细胞,微巨核明显增多微巨核明显增多染色体染色体单纯单纯5q-（5q31-33）2021/8/613MDS-UPB中性粒细胞或血小板减少，无或偶中性粒细胞或血小板减少，无或偶有原始细胞有原始细胞BM发育异常仅限于粒系或巨核系一系发育异常仅限于粒系或巨核系一系原始细胞原始细胞5%无无Auer体体2021/8/614增生低下性增生低下性MDS统计统计MDS1589例例,其中低增生其中低增生MDS245例例,占占15.4%（8.2%38%）PB大细胞性贫血大细胞性贫血,至少二系细胞发育异常至少二系细胞发育异常BM增生减低增生减低,至少二系细胞发育异常至少二系细胞发育异常,淋巴细胞淋巴细胞50%骨髓活检骨髓活检造血细胞容积减少造血细胞容积减少,60岁以下岁以下30%,60岁以岁以上上20%N-ALP阳性率阳性率60%，积分，积分1002021/8/615MDS/MPS综合征综合征俄罗斯报道俄罗斯报道MDS616例，其中例，其中MDS/MPS29例（例（4%）贫血伴贫血伴WBC增多，有幼稚粒或增多，有幼稚粒或/和和PT增多，常有脾大增多，常有脾大可伴有铁粒幼细胞增多及可伴有铁粒幼细胞增多及MP染色体、造血祖细胞培养类似染色体、造血祖细胞培养类似MDS除外除外CML及及CMML2021/8/616tMDS病因病因接受放疗、化疗、接受放疗、化疗、IST,接触致癌物质接触致癌物质,如如放射线、烷化剂、苯制剂等放射线、烷化剂、苯制剂等临床临床形态学异常累及多系形态学异常累及多系,程度严重程度严重,临床进展临床进展快快,存活时间短存活时间短染色体染色体核型异常发生率高核型异常发生率高,且多为复杂异常且多为复杂异常2021/8/617MDS实验室检查实验室检查形态学形态学PB：三系减少数、原始细胞、发育异常、三系减少数、原始细胞、发育异常、Auer体体BM：同上，：同上，N-ALP、有核红、有核红PAS、环状铁粒幼细胞、环状铁粒幼细胞、微巨核酶标微巨核酶标BM活检：三系发育异常、活检：三系发育异常、AL1P、纤维化、纤维化溶血试验溶血试验Coombs、Ham、COF、mCLST、CD55、CD59血清血清FA、B12祖细胞培养祖细胞培养BFU-E、CFU-E、cFU-GM/CFU-GM、CFU-Meg髓系相关抗原髓系相关抗原CD13、CD33、CD34、CD15染色体染色体核型、核型、SCD基因表达基因表达ras、fms、p53、WTI、bcl-2、c-myc、fas、axl表表达，达，erb-A、erb-B重排重排,降钙素甲基化降钙素甲基化2021/8/618成人及儿童成人及儿童MDS外周血细胞减少数比较外周血细胞减少数比较细胞减少细胞减少成人成人儿童儿童一系一系（%）14.610.6二系二系*（%）25.447.9三系三系*（%）60.041.5*成人与儿童比较成人与儿童比较P0.052021/8/619骨髓骨髓CD41+淋巴样微巨核淋巴样微巨核病种病种例数例数淋巴样微巨核淋巴样微巨核例数例数%个个/片片NS7000HA5000ITP24416.60.46MDS605693.334.52021/8/620医科院血研所医科院血研所(2000)MDS骨髓造血干骨髓造血干/祖细胞异常祖细胞异常分组分组例数例数CFU-GM(/2105)BFU-E(/2105)IL-3+EPOSCF+IL-3+EPOIL-3+EPOSCF+IL-3+EPONS910.44.336.57.142.324.199.735.6MDS179.88.111.67.543.420.661.527.72021/8/621河南省人民医院河南省人民医院(1999)骨髓增殖细胞核抗原骨髓增殖细胞核抗原(PCNA)+表达率表达率病种病种例数例数PCNA+表达率表达率(%)积分值积分值NS1012.32.39817CAA145.23.13814AML1034.56.746846MDS3622.62.725438RA2116.51.317615RAEB921.53.227818RAEBT627.53.9364322021/8/622医科院血研所医科院血研所(2000)BMMNCC-kit受体受体(CD117)表达表达分型分型例数例数表达率表达率(%)NS103.041.49RA65.122.13RAEB117.381.66RAEBT516.855.89sAML732.4318.162021/8/623医科院血研所医科院血研所(1999)BMMNC中髓系抗原表达阳性率中髓系抗原表达阳性率(%)分型分型例数例数CD3CD33CD34CD15NS611.72.116.83.37.0945.55.6RARARS1218.62.118.23.32.8136.44.1RAEB1224.52.921.32.68.5230.33.7RAEBT825.52.723.64.711.1330.93.22021/8/624MDS常见染色体异常常见染色体异常分型与染色体异常分型与染色体异常染色体染色体异常频率异常频率(%)分型分型异常频率异常频率(%)畸变数畸变数(个个)520.8RARARS603.2816.9tMDS985.3206.42021/8/625WT1基基因因表表达达组组WT1(+)组组WT1(+)分型分型例数例数例数例数%例数例数例数例数%NS10001000RA/RARS20420.0700RAEB/RAEBT17847.1171270.6sAML4375.06466.7AML151280.02021/8/626医科院血研所医科院血研所(1998)Evil基基因因表表达达Evil(+)分组分组例数例数例数例数%NS800MDS301550.0RA8112.5RAEB13861.5RAEBT9666.7sAML11654.5AML34514.72021/8/627MDSEvil基基因因表表达达RARAEB/RAEBT总计总计例数例数例数例数%例数例数%例数例数%Dreyfus211/911.17/1258.3838.1(1995）Ohyashiki312/2010.08/1172.21032.3(1995)医科院血研所医科院血研所301/812.514/2263.61548.5(1998)2021/8/628河南医大一院河南医大一院(1999)MDS血清降钙素血清降钙素(hCT)、降钙素基因相关肽、降钙素基因相关肽(CGRP)测定测定分组分组例数例数hCT(ng/L)CGRP(Pg/L)NS2076.2313.5842.0815.32RARARS27106.7723.8167.0130.88RAEBRAEBT18136.4933.7489.3429.75AML40137.2033.7492.6132.95MDS与与NS比较比较P0.01,RA组与组与RAEB组比较组比较P0.052021/8/629医科院血研所医科院血研所(1999)分析分析RA86例例,中位年龄中位年龄48(1877)岁岁中位随访时间中位随访时间74(60209)个月个月RA的的转转化化转化类型转化类型例数例数%AL2427.9RAEBT33.5RAEB78.1未转化未转化5260.5转化转化34例例(39.5%)2021/8/630MIC协作组协作组(1988)MDS亚型与转白率亚型与转白率分型分型1年转白率年转白率(%)总转白率总转白率(%)RARARS11812RAEBRAEBT27464460约约21%的的MDS最终转化为最终转化为AL2021/8/631广州医学院一附院广州医学院一附院(1999)分析成人分析成人MDS579例例,转白转白90例例(15.5%)儿童儿童440例例,转白转白84例例(19.1%)成人及儿童成人及儿童MDS转白类型比较转白类型比较白血病类型白血病类型成人成人(%)儿童儿童(%)粒粒48.350.0单单*32.18.1红白红白10.99.5粒单粒单7.68.0淋淋*1.123.0混合混合01.4*成人与儿童比较成人与儿童比较P0.052021/8/632Sole(2000)骨髓原始细胞与转白率骨髓原始细胞与转白率原始细胞原始细胞(%)1年转白率年转白率(%)2035P1%23939.1(-)39002021/8/635Juvonen(1999)cFU-GM/CFU-GM与转白率与转白率分分组组转白率转白率(%)正常正常33异常异常:cFU-GMCFU-GM56比值常比值常5异常组异常组2、3、5年转白率分别为年转白率分别为65%、83%、93%2021/8/636More(1993)408例例pMDS分析分析骨髓原始细胞、染色体核型与转白率骨髓原始细胞、染色体核型与转白率分组分组2年转白率年转白率(%)低危低危(0)8中危中危(1/2)40高危高危(1+2)68分组依据分组依据:1.BM原始细胞原始细胞10%,2.复杂染色体核型复杂染色体核型2021/8/637医科院血研所医科院血研所(1989)35例例RA分析分析SCD与与转转白白率率转为转为RAEB、RAEBT/AMLSCD例数例数例数例数%时间时间(月月)(-)171376.517.5(1141)(+)1815.64.5SCD(-)M2细胞细胞20%,(+)25%2021/8/638Davis(1998)Bc1-2基因与转白基因与转白分组分组bcl-2蛋白阳性率蛋白阳性率(%)RA/RARS9.92.6RAEB/RAEBT26.43.6sAML57.417.92021/8/639Greenberg(1977)分析分析816例例pMDS 国国际际预预后后积积分分系系统统(IPSS)预后因素预后因素积积分分值值 00.511.52BM原始细胞原始细胞(%)5510-11202130染色体核型染色体核型*好好中中差差PB细胞减少数细胞减少数0/12/3*好（低危）好（低危）正常核型、正常核型、-y、5q-、20q-中（中危）中（中危）+8及其他及其他差（高危）差（高危）-7/7q-、复杂核型或核型演变、复杂核型或核型演变Hb100g/L、ANC1.5109/L、PT4,占占54.6%染色体核型异常染色体核型异常,占占66.7%SCD(-)占占61.9%2021/8/643国际国际MDS工作组（工作组（IWG)疗效标准疗效标准疗效疗效Hb(g/L)PT(109/L)ANC(109/L)BMCR1101001.5无无/有病态造血有病态造血显效显效增加增加20增加增加300.5微效微效增加增加1020增加增加1030增加增加100%，但，但0.5无效无效各项指标低于微效，有效者各项稳定各项指标低于微效，有效者各项稳定2个月个月2021/8/644MDS的阶梯治疗的阶梯治疗病情病情治疗方法治疗方法低危低危AdrATRA低危中危低危中危-1CsA反应停反应停HGF中危中危-1中危中危-2反应停反应停IFN5-Aza小剂量化疗小剂量化疗中危中危-2高危高危反应停反应停强化疗强化疗HSCT2021/8/645低低危危MDS的的治治疗疗治疗方法治疗方法药药物物中医药中医药雄激素雄激素康力龙、达那唑、安雄、羟甲雄酮康力龙、达那唑、安雄、羟甲雄酮细胞因子细胞因子EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3、TPO免疫抑制免疫抑制ATG、CsA、Pred、MP诱导分化诱导分化ATRA、VitD3、As2O3、IFN-、Amifostine小剂量化疗小剂量化疗Ara-C、Har、AcR、IDA、VP16、HU、马法兰、马法兰联合治疗联合治疗以上两种药以上的联合以上两种药以上的联合2021/8/646EPO治疗低危治疗低危MDS剂量剂量50300u/kgd,皮下皮下,qod,疗程疗程312个月个月EPO的有效率为的有效率为20%25%意大利随机双盲试验证明意大利随机双盲试验证明EPO对低危对低危MDS的有效的有效率为率为36.8%（14/38例）例）EPO适用于血清适用于血清EPO200u/L,无明显输血要求无明显输血要求的患者的患者ATRA与与EPO有协同作用有协同作用2021/8/647EPO治疗治疗MDS疗效预测疗效预测变量变量值值积分积分值值积分积分输血量输血量2u/月月1血清血清EPO500u/L1积分积分0、1、2，有效率分别为，有效率分别为74%、23%、7%2021/8/648G-CSF/GM-CSF适用于中性粒细胞减少适用于中性粒细胞减少,伴有感染的低危伴有感染的低危MDS剂量剂量60200g/m2d,疗程疗程28周周中性粒细胞增加者中性粒细胞增加者50%70%G-CSF+EPO的有效率为的有效率为40%2021/8/649国际健康委员会（国际健康委员会（NIH1998）ATG治疗低增生治疗低增生MDS依赖输血的依赖输血的RA、RAEB25例例剂量剂量40mg/kgd4疗效疗效例数例数%CR312有效有效832不需输血不需输血114438月生存率为月生存率为84%2021/8/650Jonasova（1998）CsA治疗治疗MDS-RA骨髓增生减低骨髓增生减低9例，增生正常和增高例，增生正常和增高7例例剂量剂量56mg/kgd，疗程，疗程3个月个月结果结果CR4例例(25%),有效有效13例例(81%)WBC增加增加5例例(31%),PT增加增加7例例(44%)不需输血不需输血10/11例（例（91%）2021/8/651Amifostine（Ethyol）治疗）治疗MDSAmifostine是一种含巯基的磷酸化的有机物是一种含巯基的磷酸化的有机物,对对MDS的前体细胞有营养作用的前体细胞有营养作用,并促进造血并促进造血曾报告曾报告18例例,15例例(83.3%)有效有效剂量剂量200mg/m2ivtiw结果结果WBC增加增加78%,PT增加增加43%,输血明显输血明显减少减少33%2021/8/652低危低危MDS联合方案举例联合方案举例方案组成方案组成剂量剂量疗程疗程(月月)有效率有效率(%)费城费城ATRA100mg/m2d68/23(34.8)VitE800mg/dEPO150300u/kgtiw法兰克福法兰克福ATRA25mg/m2d126/17(35.3)IFN-150万万uBiwG-CSF100480g/d北京协和北京协和ATRA10mg/d66/16(37.5)康力龙康力龙28mg/d碳酸锂碳酸锂0.250.75g/d2021/8/653高危组高危组MDS的治疗的治疗治疗方法治疗方法CR率率(%)诱导分化剂诱导分化剂5-Aza18拓朴异构酶抑制剂拓朴异构酶抑制剂Topotecan28强烈化疗强烈化疗(IC)DA、MA、IA、IEA、HDAra-C4050HSCTallo-BMT、auto-BMT、MUDallo-BMT2021/8/654CALGB（1998）5-Aza通过抑制通过抑制DNA甲基化而诱导白血病细胞分化甲基化而诱导白血病细胞分化,治疗治疗病例以高危病例以高危MDS为主为主,剂量剂量75mg/m2d,皮下皮下,每月每月7天天45-氮杂胞嘧啶核苷氮杂胞嘧啶核苷(5-Aza)治疗治疗MDS例数例数有效率有效率(%)2年生存率年生存率(%)转白转白/死亡死亡中位时间中位时间(月月)5-Aza88634122BSC8272512P值值0.0001=0.09=0.0034BSC包括输血、抗生素、细胞因子、小剂量化疗包括输血、抗生素、细胞因子、小剂量化疗2021/8/655MDAnderson癌症中心（癌症中心（1998）Topotecan治疗高危治疗高危MDSTopotecan是一种拓朴异构酶是一种拓朴异构酶I抑制剂抑制剂,有抗肿瘤活性有抗肿瘤活性方案方案T12mg/m2d5ivT21.25mg/m2d+Ara-C1.0g/m2d5iv方案方案例数例数CR例数例数%T1471328T2352263副作用副作用:粘膜炎粘膜炎64%,感染感染47%,相关死亡相关死亡19%2021/8/656反应停反应停作用：抑制新生血管及免疫调节作用：抑制新生血管及免疫调节用法：用法：300800mg分两次或睡前一次服分两次或睡前一次服有效率：有效率：30%40%副作用：便泌、嗜睡、肌肉震颤、酸痛副作用：便泌、嗜睡、肌肉震颤、酸痛2021/8/657IC的的适适应应证证年龄年龄6065岁岁,一般情况良好一般情况良好高危及中危高危及中危-2患者患者IC后采集后采集PB祖细胞证实为多克隆造血祖细胞证实为多克隆造血2021/8/658新西兰新西兰DA并用并用G-CSF治疗高危治疗高危MDS65例例方案方案DNR30mg/m2d3Ara-C200mg/m2d7G-CSF5g/kgd方案方案ANC减少减少(天天)有效率有效率(%)2年生存率年生存率(%)DA+G-CSF237329DA3052162021/8/659Bernasconi(1998)G-CSF对对IC的辅助作用的辅助作用高危高危MDS/sAML的疗效的疗效方案方案例数例数ANC减少减少(天天)有效率有效率(%)IC+G-CSF53874IC521652ICIDA12mg/m2d第第1天天VP1660mg/m2dq12h5天天Ara-C120mg/m2dq12h5天天2021/8/660Wattel(1998)耐药逆转耐药逆转IC后低后低CR率可能与多药耐药基因率可能与多药耐药基因P170糖蛋白糖蛋白(PGP)过度表达有关过度表达有关.检测检测MDS/sAML91例例,PGP(+)42例例(46.2%)分组分组例数例数CR生存期生存期(月月)例数例数%Q+251352.013Q-17317.68P值值=0.02=0.01ICNVT12mg/m2d25Ara-C1g/m2dq12h52021/8/661Allo-BMT常用预处理方案常用预处理方案Cy(60mg/kgd2)+TBI(1014Gy)Cy+BUS(1mg/kgq6h16)Cy+BUS+马法兰马法兰(140mg/m2)Cy+BUS+HDAra-C(2g/m2q12h4)2021/8/662Allo-BMT治疗治疗MDS的的DFS及复发率及复发率分型分型例数例数DFS(%)复发率复发率(%)RARARS2544973013RAEB143314045RAEBT128192525612021/8/663EBMTBMT治疗治疗MDS/sAML的疗效比较的疗效比较例数例数2年生存率年生存率(%)DFS(%)复发率复发率(%)TRM(%)allo-BMT*25140181337auto-BMT*79393464MUDallo-BMT11828283558*SeattleEBMT2021/8/664allo-BMT治疗治疗MDS/sAML的影响因素的影响因素有利因素有利因素低危低危MDS,年龄年龄50岁岁,BM原原始细胞始细胞10%，不良不良/复杂核型异常复杂核型异常,tMDS,伴伴MF,替代供体替代供体(MM/MUD)2021/8/6652021/8/666